CC BY
0DOI: 10.47407/kr2023.5.2.00393
Оригинальная статья
Патогенетические аспекты рецидивирующей эндометриальной гиперплазии без атипии у женщин репродуктивного возраста
М.Р. Оразов1И, Л.М. Михалева2, М.Б. Хамошина1, И.А. Муллина1, Ю.С. Артеменко1
1 ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы», Москва, Россия;
2 ФГБНУ «НИИ морфологии человека им. акад. А.П. Авцына», Москва, Россия м[email protected]
Аннотация
Цель. Установить наиболее информативные иммуногистохимические маркеры рецидивирующей эндометриальной гиперплазии без атипии у женщин репродуктивного возраста.
Материал и методы. Выполнен проспективный анализ результатов обследования 89 пациенток репродуктивного возраста на базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. В ходе исследования были сформированы две когорты пациенток в зависимости от течения эндометриальной гиперплазии: основная (п=45) - представлена пациентками с морфологически верифицированной рецидивирующей гиперплазией эндометрия без атипии (1 и более эпизодов рецидива в течение года), сравнения (п=44) - пациентки с впервые выявленной гиперплазией эндометрия без атипии. Средний возраст пациенток изучаемой когорты составил 44±3,0 года, группы сравнения - 42±2,0 года.
Результаты. В ходе исследования установлены иммуногистохимические маркеры рецидивирования: высокая экспрессия Ю-67 ^<0,05), низкая экспрессия Вс1-2 ^<0,05), увеличивающие пролиферативные и снижающие антипролиферативные процессы в эндометрии. У 40% пациенток, страдающих рецидивирующей гиперплазией эндометрия (у 18,2% в группе сравнения), установлены иммуногистохимические признаки хронического эндометрита (СБ138+). Стоит также отметить наличие локальной гиперэстрогении на фоне высокой экспрессии эстрогена в эпителии желез и строме. Дизайн: сравнительное проспективное исследование.
Заключение. Таким образом, экспрессия маркера Ю-67 и низкая экспрессия Вс1-2 способствуют рецидивирующему течению гиперплазии эндометрия без атипии. Также сочетание гиперплазии эндометрия с морфологически подтвержденным хроническим эндометритом служит дальнейшим предиктором рецидивирования пролиферативного процесса эндометрия. Имунногистохимия позволяет прогнозировать не только риски рецидивирования гиперплазии эндометрия, но и течение заболевания. Однако на данный момент нет универсального маркера, который позволил бы прогнозировать возможность как диагностики гиперплазии, так и ее рецидивирования. Ключевые слова: гистероскопия, пролиферативные болезни эндометрия, рак эндометрия, гиперплазия эндометрия, иммуногисто-химические маркеры.
Для цитирования: Оразов М.Р., Михалева Л.М., Хамошина М.Б., Муллина И.А., Артеменко Ю.С. Патогенетические аспекты рецидивирующей эндометриальной гиперплазии без атипии у женщин репродуктивного возраста. Клинический разбор в общей медицине. 2024; 5 (2): 89-92. Б01: 10.47407/кг2023.5.2.00393
Original article
Pathogenetic aspects of recurrent endometrial hyperplasia without atypia in women of childbearing age
Mekan R. Orazov1 , Liudmila M. Mikhaleva2, Marina B. Khamoshina1, Irina A. Mullina1, Yulia S. Artemenko1
1 Patrice Lumumba People's Friendship University of Russi, Moscow, Russia;
2 Research Institute of Human Morphology named after Academician A.P. Avtsyna, Moscow, Russia [email protected]
Abstract
Aim: to determine the most informative immunohistochemical markers of recurrent endometrial hyperplasia without atypia in women of child-bearing age.
Methods. Prospective analysis of 89 patients of childbearing age was performed at the Department of Obstetrics and Gynecology with Perinatology, Medical Institute of the Peoples' Friendship University of Russia. During the study the patients were divided into two cohorts based on the EH course: the index group (n=45) was represented by patients with the morphologically verified recurrent endometrial hyperplasia without atypia (one or more episodes within a year), the control group (n=44) was represented by patients with the newly diagnosed endometrial hyperplasia without atypia. The average age of patients in the studied cohort was 44±3.0 years (comparison group - 42±2.0 years). Results. Immunohistochemical markers of recurrence were identified during the study: high Ki-67 expression (p<0.05), low Bcl-2 expression (p<0.05) that enhanced proliferative and reduce antiproliferative processes in the endometrium. Immunohistochemical signs of chronic endometritis (CD138+) were found in 40% of patients suffering from recurrent endometrial hyperplasia (in 18.2% of controls). It should be also noted that there was local hyperestrogenism associated with high expression of estrogen in the glandular epithelium and stroma. Conclusion. Thus, the Ki-67 marker expression and low Bcl-2 expression contribute to recurrence of endometrial hyperplasia without atypia. Furthermore, the combination of endometrial hyperplasia and morphologically verified chronic endometritis provides a further predictor of the
endometrial proliferative process recurrence. Immunohistochemistry makes it possible to predict not only the risk of recurrent endometrial hyperplasia, but also the disease course. However, there is currently no universal marker allowing one to predict the chance of hyperplasia diagnosis and recurrence.
Design: a comparative prospective study.
Keywords: hysteroscopy, endometrial proliferative disease, endometrial cancer, endometrial hyperplasia, immunohistochemical markers. For citation: Orazov M.R., Mihaleva L.M., Khamoshina M.B., Mullina I.A., Artemenko Yu.S. Pathogenetic aspects of recurrent endometrial hyperplasia without atypia in women of childbearing age. Clinical review for general practice. 2024; 5 (2): 89-92 (In Russ.). DOI: 10.47407/ kr2023.5.2.00393
Актуальность проблемы
Гиперплазия эндометрия (ГЭ) является предшественником рака эндометрия, самого распространенного гинекологического злокачественного новообразования в странах с высоким уровнем дохода [1]. ГЭ представляет собой пролиферацию железистой ткани, классифицируемую либо как неатипическую гиперплазию эндометрия, либо, если цитологические признаки являются аномальными, как атипическую гиперплазию эндометрия. Клиническое значение ГЭ заключается в том, что пациенты сталкиваются как с высоким риском скрытого рака эндометрия, так и с высоким риском прогрессирования рака эндометрия при отсутствии лечения [2].
Прогнозирование ГЭ является актуальной проблемой: ограниченное количество иммунногистохимиче-ских маркеров, отсутствие единого мнения, отсутствие профилактики рака эндометрия (скрининга). Большинство исследований были сосредоточены на изучении стероидных рецепторов, а именно изоморфов рецепторов эстрогена (ЭР) и прогестерона (ПР). Исследование, проведенное D.A. Gibson и соавт., показало увеличение экспрессии ЭРа при гиперпластических изменениях без атипии по сравнению с нормальным секреторным эндометрием [3]. Однако исследование E.T. Slettenn и соавт. не выявило связи между уровнем экспрессии эстрогена и рецидивом гиперпластических эндометриальных изменений [4].
Прогестерон - гормон, который снижает активность пролиферативного действия эстрогена [5]. Уровень экспрессии различных изоформ рецепторов прогестерона (ПР-А и ПР-В) в эндометриальных железах и строме, определенный при биопсии эндометрия до начала лечения гиперпластических изменений, имеет статистически значимую связь с возможностью рецидива гиперпластических процессов эндометрия. Женщины, у которых соотношение ПР-А : ПР-В <1 до начала лечения, имеют более высокий риск рецидива (71%), чем женщины с соотношением ПР-А : ПР-В >1 (19%) [6, 7]. Исследование E.T. Slettenn и соавт. также подтвердило связь между рецидивом гиперпластических изменений эндометрия без атипии, низким уровнем стромального ПР-А и высокой экспрессией железистого ПР-В [6].
В процессе циклической трансформации эндометрия, включая частичное отторжение и репарацию тканей во время менструации, запрограммированная гибель клеток (апоптоз) играет важную роль [1]. Регуляция апоп-тоза зависит от оптимального соотношения между ан-тиапоптотическим белком Bcl-2 и инициирующим апоптоз геном х-белка, связанным с Bcl-2 (BAX) [8]. Экспрессия Bcl-2 значительно выше при неатипичных
гиперплазиях по сравнению с атипическими морфоти-пами [7]. Однако для уточнения прогностической значимости Вс1-2 и ВАХ в рецидивах гиперпластических изменений эндометрия требуется дальнейшее исследование.
Также в контроле апоптоза и клеточной пролиферации принимает участие фосфатаза и гомолог тен-зина (РТЕМ), действуя как антагонист внутриклеточных сигнальных путей, индуцированных факторами роста. Мутации в гене РТЕМ признаны как важный фактор в развитии рака эндометрия [9]. Однако в отношении прогнозирования рецидива гиперпластических изменений эндометрия и экспрессии РТЕМ исследования Е.Т. 81еНепп и соавт. не выявили связи [6]. Маркеры р53 и И67, хотя и малоизученные, согласно литературным данным, демонстрируют положительные результаты в прогнозировании гиперпластических изменений эндометрия, требуя дальнейшего исследования [10].
Цель исследования: установить наиболее информативные иммуногистохимические маркеры рецидивирующей эндометриальной гиперплазии без атипии у женщин репродуктивного возраста.
Материал и методы
Выполнен проспективный анализ результатов обследования 89 пациенток репродуктивного возраста на базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом пери-натологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. В ходе исследования были сформированы две когорты пациенток в зависимости от течения ГЭ: основная (п=45) - представлена пациентками с морфологически верифицированной рецидивирующей ГЭ без атипии (1 и более эпизодов рецидива в течение года), сравнения (п=44) - пациентки с впервые выявленной ГЭ без атипии. Средний возраст пациенток изучаемой когорты составил 44±3,0 года (группы сравнения - 42±2,0 года). Проводилась морфологическая (гистологическая и им-муногистохимическая) оценка эндометрия, полученная с помощью прицельной биопсии под контролем гистероскопии. Гистологические образцы готовили по стандартным методикам. Для проведения иммуногисто-хмического (ИГХ) исследования подготовлены антитела (ЕЯ, РЯ, РТЕМ, К-67, Вс1-2, р5з) для работы с парафиновыми срезами.
Результаты
Средний возраст пациенток изучаемой когорты составил 44±3,0 года (группы сравнения - 42±2,0 года). Следует отметить, что частота рецидивов ГЭ без ати-
Результаты ИГХ-исследования
The results of the immunohistochemical study
Показатель Рецидивирующая ГЭ без атипии ГЭ без атипи р
M±SD/Me 95% ДИ^1^3 M±SD/Me 95% ДИ^1^3
ER железы 270,00 220,00-277,50 270,00 220,00-277,50 0,487
ER строма 260,00 230,00-262,50 260,00 230,00-262,50 0,105
PR железы 280,00 270,00-280,00 280,00 270,00-280,00 0,317
PR строма 210 194-232 212 208-219 0,234
Bcl-2 15 10-20 20 12-65 0,046*
Ki-67 26 14-30 15 10-20 0,013*
PTEN 280,00 275,00-282,50 280,00 275,00-282,50 0,178
P53 5,00 2,50-5,00 5,00 2,50-5,00 0,105
*Различия показателей статистически значимы (p<0,05)
пии с возрастом увеличивается. Статистически значимо чаще рецидив наблюдается у пациенток более позднего репродуктивного возраста (от 39 до 47 лет).
Результаты ИГХ-исследования представлены в таблице.
В ходе первичного обследования у 100% пациенток были верифицированы морфологические признаки неатипической ГЭ. С целью оценки ключевых маркеров пролиферации и апоптоза стандартное морфологическое исследование дополнено ИГХ-профилем экспрессии маркеров К-67, р53, Вс12, РТЕМ. Результатами ИГХ установлена высокая экспрессия маркера К1-67, что свидетельствовало о наличии повышенного пролиферативного потенциала в изучаемых локусах эндометриального паттерна. О наличии ИГХ-призна-ков дефектного апоптоза свидетельствовала низкая экспрессия маркера Вс1 2.
О наличии признаков локальной гиперэстрогении на фоне рецепторной дисфункции свидетельствовала положительная экспрессия к рецепторам эстрогена в эпителии желез и строме эндометрия, выявленная в ходе ИГХ-исследования.
У 40% пациенток, страдающих рецидивирующей ГЭ (у 18,2% в группе сравнения), установлены ИГХ-при-знаки хронического эндометрита (CD138+).
Заключение
Таким образом, экспрессия маркера Ki-67 и низкая экспрессия Bcl-2 способствуют рецидивирующему течению ГЭ без атипии. Также сочетание ГЭ с морфологически подтвержденным хроническим эндометритом служит дальнейшим предиктором рецидивирования про-лиферативного процесса эндометрия. ИГХ позволяет прогнозировать не только риски рецидивирования ГЭ, но и течение заболевания. Однако на данный момент нет универсального маркера, который позволил бы прогнозировать возможность как диагностики гиперплазии, так и ее рецидивирования.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Funding. The study had no sponsorship.
Благодарности. Публикация выполнена в рамках проекта № 030145-0-000. Acknowledgments. The publication was performed under project number 030145-0-000.
Литература / References
1. Henderson I, Black N, Khattak H; UKARCOG Working Group Authors; Gupta JK, Rimmer MP. Diagnosis and management of endometrial hyperplasia: A UK national audit of adherence to national guidance 20122020. PLoS Med. 2024;2l(2):el004346. DOI: 10.1371/journal.pmed. 1004346.
2. Ring KL, Mills AM, Modesitt SC. Endometrial Hyperplasia. Obstet Gynecol. 2022;140(6):106i-75. DOI: 10.1097/AOG.0000000000004989. PMID: 36357974.
3. Gibson DA, Saunders PT. Estrogen dependent signaling in reproductive tissues - a role for estrogen receptors and estrogen related receptors. Mol Cell Endocrinol. 2012;348(2):36i-72. DOI: I0.l0l6/j.mce.20ll. 09.026
4. Slettenn ET, Arnes M, Lysa LM et al. Prediction of relapse after therapy withdrawal in women with endometrial hyperplasia: a long-term follow-up study. Anticancer Res. 2017;37:2529-36.
5. MacLean JA II, Hayashi K: Progesterone Actions and Resistance in Gynecological Disorders. Cells. 2022;11:647. DOI: 10.3390/cells11040647
6. Sletten, ET, Arnes, M, Lysa, LM et al. Significance of progesterone receptors (PR-A and PR-B) expression as predictors for relapse after suc-
cessful therapy of endometrial hyperplasia: a retrospective cohort study. BJOG. 2019;126:936-43.
7. Travaglino, A, Raffone, A, Saccone, G et al. Immunohistochemical predictive markers of response to conservative treatment of endometrial hyperplasia and early endometrial cancer: A systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand. 2019;98:1086-99.
8. Sanderson PA, Critchley HO, Williams AR et al. New concepts for an old problem: the diagnosis of endometrial hyperplasia. Hum Reprod Update. 2017;23(2).
9. Dvorak O, Ndukwe M, Slavickova M et al DNA methylation of selected tumor suppressor genes in endometrial hyperplasia. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2024;168(1):68-73. DOI: 10.5507/bp.2022.053. PMID: 36628559.
10. Оразов М.Р., Хамошина М.Б., Муллина И.А., Артеменко Ю.С. Гиперплазия эндометрия - от патогенеза к эффективной терапии. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021;9(з):21-8. Orazov M.R., Khamoshina M.B., Mullina I.A., Artemenko Y.S. Endome-trial hyperplasia - from pathogenesis to effective therapy. Obstetrics and gynecology: news, opinions, training. 2021;9(з):21-8 (in Russian).
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ
Оразов Мекан Рахимбердыевич - д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института, ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-5342-8129
Хамошина Марина Борисовна - заслуженный деятель науки РФ, д-р мед. наук, проф., проф. каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института, ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0003-1940-4534
Муллина Ирина Александровна - аспирант каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института, ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-5773-6399
Артеменко Юлия Сергеевна - аспирант каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института, ФГАОУ ВО РУДН. ORCID: 0000-0003-2116-1420
Поступила в редакцию: 12.03.2024 Поступила после рецензирования: 19.03.2024 Принята к публикации: 21.03.2024
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Mekan R. Orazov - Dr. Sci. (Med.), Prof., Patrice Lumumba
People's Friendship University of Russia.
E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-5342-8129
Liudmila M. Mikhaleva - Honored Scientist of the Russian Federation, Corr. Memb. RAS, Dr. Sci. (Med.), Full Prof., director Research Institute of Human Morphology named after Academician A.P. Avtsyna. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0003-2052-914X; SPIN-KOg: 2086-7513
Marina B. Khamoshina - Honored Scientist of the Russian Federation, Dr. Sci. (Med.), Full Prof., Patrice Lumumba People's Friendship University of Russia. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0003-1940-4534
Irina A. Mullina - Graduate Student, Patrice Lumumba People's Friendship University of Russia. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-5773-6399
Yulia S. Artemenko - Graduate Student, Patrice Lumumba People's Friendship University of Russia. ORCID: 0000-0003-2116-1420
Received: 12.03.2024 Revised: 19.03.2024 Accepted: 21.03.2024
Михалева Людмила Михайловна - заслуженный деятель науки РФ, чл.-корр. РАН, д-р мед. наук, проф., директор ФГБНУ «НИИМЧ им. акад. А.П. Авцына». E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0003-2052-914X; SPIN-код: 2086-7513
