CC BY
18Патогенетическая диагностика и немедикаментозная терапия фармакорезистентных депрессивных состояний
В. К. Шамрей, Е. Ю. Абриталин, В. В. Нечипоренко
Drug-Resistant Depressive Disorders: Pathogenetic Diagnosis and Non-Drug Treatments
V. K. Shamrei, E. Yu. Abritalin, V. V. Nechiporenko
Депрессивными расстройствами по разным эпидемиологическим данным страдает от 4 до 10% населения в мире, при этом 19-34% пациентов остаются резистентными к лечению современными антидепрессантами [3, 4, 8, 11]. Теоретические представления о патогенезе депрессивных расстройств в последнее время претерпевают значительные изменения в связи с интенсивным развитием ультрамикроскопических, нейрофизиологических, нейрогис-тохимических и молекулярно-генетических методов исследования структурно-функциональных особенностей головного мозга.
Наиболее перспективным считается внедрение в клиническую практику современных неинвазивных нейрови-зуализационных технологий, прежде всего позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) в различных режимах, позволяющих визуализировать и количественно оценить целый ряд параметров прижизненной структуры, локального кровотока и метаболизма мозга человека в норме и патологии [7, 16]. Применение данных методов способствует переходу от феноменологического описания клинических проявлений депрессивных расстройств к поиску закономерностей их развития и трансформации [14, 20], а также позволяет более объективно оценивать динамику психического состояния больных в процессе лечения [17]. Методы нейровизуализации открывают возможности для патогенетической диагностики устойчивых к терапии депрессий, дополняя тем самым клинические критерии фармакорезистентности [12, 15]. Вместе с тем такие работы, как правило, выполнены на небольшом количестве пациентов, а в отечественной литературе — практически отсутствуют.
Проблеме преодоления терапевтической резистентности депрессивных расстройств посвящено значительное число работ [1, 2, 6, 9, 13], большинство из которых ориентированы на использование различных схем лекарственной терапии. Значительно меньше исследований касается применения немедикаментозных методов, особенно сравнительной оценки их эффективности и обоснований дифференцированных показаний к использованию [5, 10, 18, 19].
Целью данной работы явились изучение клинических и нейровизуализационных особенностей фармакорезистентных депрессивных расстройств и, на основании полученных данных, разработка путей совершенствования их патогенетической диагностики и принципов немедикаментозной терапии.
Материал и методы
Изучены результаты обследования 302 пациентов с различными депрессивными расстройствами, которые были
разделены на опытную группу (больные с фармакорезис-тентными депрессивными расстройствами — 168 человек) и контрольную группу 1 (больные курабельными депрессиями — 134 человека). Кроме того, были обследованы 72 психически и соматически здоровых субъекта, составивших контрольную группу 2. Результаты обследования контрольных групп (по возрастному и гендерному составу сопоставимых с опытной группой) использовали в качестве сравнения при анализе результатов нейровизуализационных исследований.
Критериями включения в исследование являлись:
1) наличие ведущего в клинической картине верифицированного депрессивного синдрома, по поводу которого пациент получал основное лечение;
2) отсутствие или недостаток терапевтического эффекта: снижение рейтинга по шкалам оценки депрессии Гамильтона (HAMiLton Depression scaLe, HAM-D) и Монтгомери — Асберга (Montgomery — Asberg Depression Rating ScaLe, MADRS) менее 50% в течение двух последовательных курсов (по 3-4 недели) монотерапии антидепрессантами из различных фармакологических групп в адекватных терапевтических дозах (только для пациентов опытной группы);
3) способность пациента понимать и выполнять требования процедур исследования (подготовка перед ПЭТ, выполнение когнитивного теста при функциональной МРТ (фМРТ) и т. д.).
Критерием исключения из исследования являлось наличие любого из перечисленных признаков:
1) возраст (на момент обследования) моложе 18 и старше 65 лет, что позволяло ограничить влияние возрастных факторов на клиническую и нейровизуализационную картину фармакорезистентных депрессивных расстройств и динамику заболевания в целом;
2) злоупотребление психоактивными веществами (за исключением кофеиновой и никотиновой зависимости), наличие алкогольной или наркотической зависимости (за исключением длительной ремиссии — не менее 12 месяцев);
3) наличие тяжелых декомпенсированных соматических и неврологических заболеваний.
Депрессивные состояния у пациентов опытной группы (согласно МКБ-10) изучали в рамках органического поражения головного мозга (F06) — 51 человек (30,4%), шизоаффективных нарушений (шизофрении — F20 и шизо-аффективного расстройства — F25) — 50 человек (29,7%) и аффективных расстройств (биполярного аффективного расстройства — F31, депрессивного эпизода — F32 и рекуррентного депрессивного расстройства — F33) — 67 че-
ловек (39,9%). Возраст обследованных пациентов опытной группы составил от 18 до 65 лет (в среднем 41,9 ± 14,7 года), длительность заболевания варьировала от 1 года до 38 лет (в среднем 7,8 ± 3,2 года).
Основным методом исследования являлся клинико-психопатологический, наряду с которым использовались психометрический, нейровизуализационный и математико-статистический методы.
Количественную оценку выраженности депрессивной симптоматики проводили по шкалам. Выраженность симптомов тревоги оценивали по Шкале тревоги Гамильтона — HAMiLton Anxiety scale (НАМ-А), а общую тяжесть психического состояния определяли при помощи Шкалы обобщенной оценки функционирования — GLobaL Assessment of Functioning ScaLe (GAFS).
При исследовании морфофункциональных характеристик головного мозга пациентам выполнялись ПЭТ и МРТ в различных режимах: фМРТ, воксельная морфометрия (voxeL-based morphometry — VBM), диффузионно-тензорная визуализация (diffusion tensor imaging — DTI) и магнитно-резонансная спектроскопия (МРС). При проведении нейровизуализационных исследований первоначально изучали особенности паттернов мозгового ответа у больных основной выборки в целом, структурно-метаболические различия между депрессиями разного генеза и контрольной группой 2. При этом пациенты с депрессивными состояниями, развившимися в рамках стрессовых расстройств (F43), условно обозначались как больные с реактивной депрессией, пациенты с депрессивными состояниями в рамках аффективных (F31-F33) и шизоаффективных (F20, F25) расстройств — больные с эндогенной депрессией и, наконец, пациенты с депрессивными состояниями в рамках органического поражения головного мозга (F06) — больные с органической депрессией. В дальнейшем выполняли более детальный анализ нейровизуализационных показателей у пациентов опытной группы и их сравнение с результатами больных контрольной группы 1.
ПЭТ проводили на томографах Ecat Exact 47, Ecat Exact HR+ и Biograph (Siemens, Германия) с использованием 18F-фтордезоксиглюкозы (^F-ФДГ). Анализ данных проводили с использованием полуколичественного показателя метаболической активности Standart Uptake VaLue — SUV (норма в пределах 4,7-5,7 условных единиц) и при помощи визуального метода (гипо-, изо- и гиперметаболизм).
МРТ выполняли на сканере Magnetom Symphony (Siemens, Германия) с индукцией магнитного поля 1,5 Тесла. ФМРТ-сканирование производили с использованием методики BLood Oxygenation LeveL Dependent, зависимой от уровня оксигенации крови, в двух стимульных экспериментах, направленных на формирование состояния фрустрации у испытуемых: специально разработанном тесте Lines & CeLLs и модифицированном Струп-тесте. Кроме того, анализировали снижение объемов серого вещества головного мозга посредством приложения VBM5 v. 1.16 и выполняли измерение фракционной анизотропии в проводящих путях при DTI.
Статистическую обработку данных ПЭТ, фМРТ и VBM производили с использованием программного обеспечения Statistical Parametric Mapping 5 (WeLLcome Department of Imaging Neuroscience, UCL) в программной среде MATLAB
v. 7.0 (Mathworks Inc., Sherborn, MA). DTI выполняли при помощи протокола FMRIB's Diffusion Toolbox с режимом Tract-based spatial statistics программного обеспечения FMRIB's Software Library v. 4.1 (Oxford Centre for Functional MRI of the Brain, Великобритания).
При МРС-исследовании получали спектрограммы метаболитов головного мозга посредством программы STEAM с использованием одновоксельной спектроскопии (TE = 135 мс) и позиционированием объема на область головок хвостатых ядер. Анализ спектрограмм включал вычисление величины интегральной площади пиков, отношения амплитуд N-ацетил аспартата (NAA) к холину (Cho) и креатину (Cr), а также соотношения Cho/Cr.
Общий статистический анализ результатов исследований выполняли с использованием пакетов статистических программ Statistica 6.0 for Windows и Microsoft Excel 2003. Статистическую значимость различий для параметрических данных оценивали с помощью t-критерия Стьюдента и Т2-критерия Хотеллинга, при отличии распределения выборок от нормального использовали непараметрический U-критерий Манна — Уитни при независимых выборках и Т-критерий Вилкоксона — при зависимых; различия считали статистически значимыми при вероятности, равной и более 0,95 (р < 0,05). Корреляционный анализ проводили по методу Пирсона для параметрических данных и Спирмена — для непараметрических. Для данных, обработанных с помощью SPM, использовали одновариантный дисперсионный анализ.
Результаты и обсуждение
В ходе исследования установлено, что клинические проявления в опытной группе характеризовались атипичностью психопатологических нарушений и значительным синдро-мальным полиморфизмом, что проявлялось в виде стертости и незавершенности депрессивных расстройств в целом и отдельных компонентов депрессивной триады в частности, а также в виде структурной сложности депрессивных проявлений вследствие присоединения к ним гетерогенных симптомов (ипохондрического, обсессивного, апатического и др.).
При проведении ПЭТ больным с депрессивными расстройствами различного генеза были обнаружены определенные морфофункциональные особенности головного мозга, коррелировавшие с клинической симптоматикой. Так, у пациентов с эндогенной депрессией (F31-F33, F20, F25) определяли гипометаболизм в головках хвостатых ядер при выраженности депрессивной симптоматики до 25 баллов (по HAM-D) на 20-40% от нормальных показателей, а при тяжести депрессии свыше 26 баллов (по HAM-D) — более чем на 40% (р < 0,05) по сравнению с контрольной группой 2. При этом у больных с реактивной депрессией (F43) отчетливых нарушений метаболизма в области головок хвостатых ядер вне зависимости от тяжести состояния обнаружено не было.
ПЭТ-обследование больных опытной группы показало статистически значимые метаболические изменения в структурах лимбико-стриарной системы (по сравнению с контрольной группой 2) и динамические изменения в этих структурах — в процессе терапии на фоне общего улучшения клинической картины (табл. 1).
При МРС у больных опытной группы было выявлено статистически значимое снижение отношения NAA к Сг в головках хвостатых ядер, коррелирующее с изменениями при ПЭТ с ^-ФДГ и выраженностью депрессии по НАМ^ (табл. 2).
При фМРТ-сканировании в ответ на усложнение задания при выполнении когнитивных тестов в контрольной группе 2 происходило функциональное выключение переднепоясных отделов, сопровождавшееся интенсификацией активности дорсолатеральной префронтальной коры. У пациентов с реактивной ^43) и органической ^06) депрессиями функциональное выключение переднепоясных отделов практически не наблюдали, в то время как у пациентов с эндогенной депрессией ^31^33, F20, F25), помимо менее выраженного, но все же имевшего место угнетения переднепоясных отделов и активации дорсолатеральной префронтальной коры, обнаруживали отчетливое угнетение задне- и среднецингулярных отделов (статистическая значимость артефактных активаций — р^е < 0,05). Кроме того, у всех пациентов с депрессивными расстройствами различного генеза были выявлены угнетения активности миндалин.
Результаты фМРТ-обследования больных опытной группы и контрольной группы 1 отражены в таблице 3.
Как следует из представленных данных, у пациентов опытной группы при фМРТ происходило функциональное выключение переднепоясных областей, которое, в отличие от такового в контрольной группе 2, не сочеталось с активацией ретикулярной формации и дорсолатеральных префронталь-ных отделов. У больных контрольной группы 1, в отличие от пациентов опытной группы, не наблюдали выключение суб-
генуальных переднепоясных и заднецингулярных отделов, но отмечали угнетение вентрального стриатума, миндалины и парагиппокампальной области (рис. 1).
При анализе МРТ в режиме VBM у всех пациентов с депрессивными расстройствами были обнаружены изменения в различных префронтальных корковых отделах и ряде подкорковых структур (статистическая значимость наличия активации в исследуемом вокселе рипсогг < 0,001, р^ < 0,05). При этом у больных с реактивной ^43) и органической ^06) депрессиями отмечали сходство топических изменений: в обеих группах были обнаружены снижения плотности серого вещества в орбитофронтальных, медиальных и дорсолатеральных префронтальных отделах с тенденцией к левосторонней локализации, а также изменения в инсулярных, верхнетеменных областях и миндалинах мозжечка. У пациентов с эндогенной депрессией ^31^33, F20, F25) были обнаружены менее обширные снижения объемов серого вещества в орбитофронтальных, перигенуальных и заднелобных отделах.
У пациентов опытной группы обнаруживались статистически значимые изменения объемов серого вещества по сравнению с контрольной группой 1 (рипсогг < 0,001; р^ < 0,05). Так, увеличение объемов серого вещества отмечали билатерально в дорсомедиальных отделах таламусов (координаты структуры в стандартизированном мозговом атласе МЫ1 слева: -6; -19; 12, справа: 6; -17; 13) и в верхневисочных отделах (координаты слева: -54; 14; -24, справа: 53; 13; -12). Снижение объемов серого вещества, в свою очередь, определяли билатерально в субгенуальных переднепоясных отделах (координаты слева: -6; 23; -13, справа: 8; 23; -12) (рис. 2).
Таблица 1 Изменения метаболизма ^-фтордезоксиглюкозы в структурах лимбико-стриарной системы у больных опытной группы
Структуры головного мозга Метаболические изменения
до лечения (по сравнению с контрольной группой 2) после лечения (по сравнению с данными до терапии)
Орбитофронтальная кора гиперметаболизм гипометаболизм
Передние отделы поясных извилин гиперметаболизм* гипометаболизм*
Головки хвостатых ядер гипометаболизм* гиперметаболизм*
Таламусы гипометаболизм* гиперметаболизм*
Миндалевидные тела гипометаболизм гипометаболизм
Примечание. (*) — р < 0,05; статистически значимые изменения в области таламуса были установлены только в правом полушарии головного мозга.
Таблица 2
Корреляция между метаболическими изменениями в головках хвостатых ядер и выраженностью тревожно-депрессивных проявлений у больных опытной группы
Структуры головного мозга Отношение метаболитов Коэффициенты корреляции
метаболизм при ПЭТ с 1!^-ФДГ HAM-D HAM-A
Головка правого хвостатого ядра NAA/Cr 0,52* -0,38* -0,10
СИо/Сг 0,26 0,15 0,09
Головка левого хвостатого ядра NAA/Cr 0,62* -0,44* -0,05
СИо/Сг 0,15 0,10 -0,14
Примечание. (*) — уровень значимости р < 0,05.
При выполнении DTI у всех пациентов с депрессивными трольной группой 2 (р < 0,05). Эти изменения свидетель-
расстройствами были выявлены статистически значимые ствовали о дефиците трактов белого вещества в форниксе
снижения фракционной анизотропии по сравнению с кон- и заднецингулярных отделах. Максимальное сходство было
Таблица 3 Изменения сигнала функциональной магнитно-резонансной томографии у больных опытной группы и контрольной группы 1
Группы обследованных Изменения сигнала в структурах (pf < 0,05)
интенсификация угнетение
Опытная группа билатерально: парагиппокампальная область ^: -21; -6; -20; R: 24; -6; -33), миндалины мозжечка ^: -24; -60; -55; R: 19; -54; -52) билатерально: субгенуальная переднепоясная кора (Ь. -1; 33; -15; R: 6; 29; -11), заднецингулярные отделы (Ь. -11; -45; 27; R: 3; 44; 23)
Контрольная группа 1 билатерально: дорсолатеральная префронтальная кора ^: -45; 31; 25; R: 51; 28; 28), верхнетеменная кора ^: -46; -49; 50; R: 51; 49; 50), затылочная кора ^: -34; -89; 15; R: 38; -89; 8) билатерально: вентральный стриатум (Ь. -23; 10; -2; R: 16; 10; -7), миндалина и парагиппокампальная область (Ь. -22; -5; -21; R: 25; -6; -32)
Примечания.
1. ([х]; [у]; [?]) — координаты структуры в стандартизированном мозговом атласе МШ.
2. £ — слева, Я — справа.
Контрольная группа 1
Рис. 1. Изменения в структурах головного мозга при исследовании м рафией у больных опытной группы и контрольной группы 1. Фото ав Примечание. Красным цветом обозначены активации, желтым — ф етс то унк ідом функциональной магнитно-резонансной томог-ров. !циональные выключения
дорсомедиальные отделы таламусов
V
/7 • \ /
переднепоясные отделы
верхневисочные отделы
Рис. 2. Изменения в структурах головного мозга у больных опытной группы по результатам воксельной морфометрии. Фото авторов.
Примечания.
1. Синим цветом обозначены структуры, плотность серого вещества которых была выше в опытной группе.
2. Красным цветом обозначены структуры, в которых обнаруживались снижения плотности серого вещества
нижний лобно-затылочный и продольный пучки
тракты передних отделов поясных извилин
Рис. 3. Изменения в трактах головного мозга у больных опытной группы по результатам диффузионно-тензорной визуализации. Фото авторов.
Примечания.
1. Синим цветом обозначены тракты белого вещества, фракционная анизотропия которых была выше в опытной группе.
2. Красным цветом обозначены тракты белого вещества, в которых обнаруживались снижения фракционной анизотропии
обнаружено между пациентами с реактивной ^43) и органической ^06) депрессиями: в обоих случаях изменения определялись в трактах форникса и колена мозолистого тела, а также в трактах передне- и заднецингулярных областей, продольном и нижнем лобно-затылочном пучках.
У пациентов опытной группы были выявлены статистически значимые (р < 0,05) изменения фракционной анизотропии по сравнению с больными контрольной группы 1: увеличение билатерально в трактах передних отделов поясных извилин (координаты структуры в стандартизированном мозговом атласе MNI слева: -9; 32; 15, справа: 8; 30; 15) и снижение — также билатерально в проводящих путях, соединяющих префронтальные отделы с корковыми областями затылочных, теменных и височных долей —
в нижнем лобно-затылочном и продольном пучках (координаты слева: -29; -34; 17, справа: 25; -27; 17) (рис. 3).
При отсутствии ожидаемого эффекта от применения фармакологических средств для преодоления резистентности в комплексном лечении больных опытной группы использовались экстракорпоральная гемокоррекция и электросудорожная терапия (ЭСТ). Вначале, как правило, рассматривали возможность применения экстракорпоральной гемокоррекции как относительно безопасной технологии [1]. В тех случаях, когда в клинической картине имели высокую выраженность меланхолический аффект или тревога, особенно если эти симптомы сопровождались ипохондрическими переживаниями и суицидальными тенденциями, рекомендовали использовать ЭСТ (табл. 4).
Таблица 4
Динамика отдельных психопатологических проявлений при использовании эфферентной терапии и электросудорожной терапии
Психопатологические Степень улучшения (%)
проявления значительное улучшение умеренное улучшение незначительное улучшение
эфферентная терапия ЭСТ эфферентная терапия ЭСТ эфферентная терапия ЭСТ
Апатия 3,8 2,6 23,1* 5,1 42,3* 15,4
Астения 3,8 2,6 25,0* 5,1 32,7* 10,3
Заторможенность 7,7 5,1 32,7* 10,3 15,4 15,4
Ипохондрия 3,8* 17,9 7,7* 25,6 21,2 20,5
Суицидальные тенденции 7,7* 25,6 9,6* 30,8 34,6 30,8
Суточная циркадность 17,3* 2,6 26,9* 7,7 9,6 17,9
Тоска 13,5* 35,9 13,5 15,4 15,4* 41,0
Тревога 7,7* 25,6 17,3* 43,6 19,2 20,5
Примечания.
1. % рассчитывали относительно выборки, в которой применяли данный метод лечения.
2. (*) — статистическая значимость различий между показателями эфферентной терапии и ЭСТ по критерию х2: р < 0,05.
Кроме того, вопрос о возможности применения ЭСТ рассматривали тогда, когда имелись противопоказания к проведению эфферентной терапии (7,4%) или ее применение было недостаточно эффективно (12,7%). В ряде случаев использовали сочетание экстракорпоральной гемокоррекции и ЭСТ (4,6%), что позволяло достичь большей эффективности, чем при их использовании в отдельности.
При проведении эфферентной терапии в большинстве случаев выполняли операции плазмафереза (в 34,7%), а также сочетания плазмафереза с лазерным облучением крови (в 26,9%), гемосорбцией (19,2%) и плазмосорбцией (19,2%). Количество операций экстракорпоральной гемокоррекции варьировало от 2 до 8 (в среднем 4,0 ± 0,3) в зависимости от выраженности и динамики психопатологических проявлений и соматического состояния больного. Увеличение количества процедур эфферентной терапии более пяти, как правило, не приводило к существенному улучшению результатов лечения (р > 0,05), однако повышало риск возможных осложнений (на 8,7%). При сочетании плазмафереза с лазерным облучением крови изменения психометрических показателей после лечения (уменьшение по НАМ^, MADRS и НАМ-А, повышение по GAFS) были более выраженными по сравнению с результатами, полученными при применении только операций плазмафереза (р < 0,05). Комбинирование операций плазмафереза и гемосорбции (или плазмосорбции) способствовало улучшению результатов лечения у больных с шизоаффективными нарушениями (Р20 и F25) в большей степени, чем у других пациентов ^06, F31—F33) (р < 0,05).
Динамика психического состояния на фоне эфферентной терапии имела определенные особенности. Прежде всего подвергались редукции такие симптомы, как апатия — 36 (69,2%), астения — 32 (61,5%), двигательная заторможенность — 29 (55,8%), суточная циркадность — 28 (53,8%). Более чем в половине случаев — у 29 больных (55,8%) — наблюдались непосредственные эффекты операций, возникавшие в день ее проведения или на следующий день. В 82,7% случаев отмечали появление бодрости —
22 (75,9%), легкости — 20 (70,0%), улучшение настроения — 18 (62,1%) и аппетита — 11 (37,9%), уменьшение головных болей — 12 (41,4%). Объективно отмечали снижение количества предъявляемых жалоб, в ряде случаев (23,1%) — субъективное улучшение когнитивных функций. У части пациентов непосредственные эффекты операций проявлялись в виде ухудшения общего самочувствия — 5 (17,3%), нарушения сна — 5 (17,3%), снижения настроения — 4 (13,8%), усиления эмоциональной — 3 (10,4%) и вегетативной — 2 (6,9%) лабильности. Чаще всего состояние пациентов оставалось неустойчивым на протяжении 3-5 суток после операции. В 89,7% случаев стабилизация состояния наступала через 5-7 дней по окончании курса эфферентной терапии. Легкие осложнения эфферентной терапии — 14 (26,9%) — проявлялись в виде озноба, болей в области операционного доступа, гематом; средние — 3 (5,8%) — в виде обострений хронических соматических заболеваний (тонзиллита, пиелонефрита, бронхита). Тяжелые осложнения в обследованной выборке не наблюдались.
При проведении ЭСТ отчетливые изменения психического состояния у большинства пациентов (69,3%) отмечались после четвертого сеанса, общее улучшение самочувствия к концу курса ЭСТ наблюдали у 36 (92,3%) больных. При этом было отмечено, что у пациентов с аффективными расстройствами ^31^33) антидепрессивный эффект ЭСТ начинал проявляться раньше, чем у других больных (Р06, F20 и F25), но в то же время развивался медленнее и требовал проведения большего количества сеансов. Наиболее эффективно подвергались редукции такие проявления, как ипохондрия — 25 (64,0%), меланхолический аффект — 36 (92,3%), тревога — 35 (89,7%), психомоторная заторможенность — 12 (30,8%), выраженные суицидные тенденции — 34 (87,2%). Следует отметить, что у 14 (35,9%) пациентов до проведения ЭСТ было констатировано отсутствие эффекта от эфферентной терапии, тогда как после назначения им ЭСТ у 28 (71,4%) больных отмечали положительную динамику.
Осложнения ЭСТ были выявлены у 2 пациентов (5,1%) в виде повторных эпизодов оглушенности после сеанса с элементами дезориентировки и у 4 больных (10,3%) — в появлении астенических расстройств (длительность курса ЭСТ в таких случаях сокращалась, после чего перечисленные осложнения быстро редуцировались). Еще у 2 больных (5,1%) отмечали развитие гипоманиакальных состояний, купированных в течение нескольких дней.
Результаты ПЭТ с ^F-ФДГ показали, что после проведенного лечения при улучшении клинической картины (уменьшении выраженности депрессивной симптоматики и тревоги более чем на 35-50% по HAM-D и HAM-A) наблюдали постепенное восстановление метаболизма глюкозы в структурах лимбической системы и полосатого тела (статистически значимые изменения (р < 0,05) установлены в области передних отделов поясных извилин, головках хвостатых ядер и зрительном бугре правого полушария). При этом метаболические изменения практически не зависели от вида терапии (р > 0,05), а определялись исключительно степенью улучшения клинического состояния. Клиническая динамика депрессивных расстройств как бы опережала соответствующие морфофункциональные изменения головного мозга: увеличение метаболизма в головках хвостатых ядер на 10-15% происходило в среднем через 4-7 месяцев. Исследование динамики интенсивности сигнала при фМРТ (Blood Oxygenation Level Dependent) показало статистически значимую (р < 0,05) интенсификацию сниженного до лечения ответа миндалины.
Как следует из полученных результатов, патогенетическая диагностика фармакорезистентных депрессивных расстройств с помощью современных методов нейровизуализации позволяет уточнить механизмы терапевтической резистентности. Так, по данным ПЭТ с 18Р-ФДГ у больных депрессиями, резистентными к фармакотерапии, определяются статистически значимые (р < 0,05) изменения в структурах лимбико-стриарной системы (прежде всего в головках хвостатых ядер и передних отделах поясных извилин билатерально, а также в области таламуса в правом полушарии). При фМРТ с применением модифицированного Струп-теста отмечается функциональное выключение переднепоясных областей, которое, в отличие от такового у здоровых испытуемых и больных курабельными депрессиями, не сочетается с активацией ретикулярной формации и дорсолатеральных префронтальных отделов.
Анализ МРТ методом воксельной морфометрии показывает, что у больных с фармакорезистентными депрессивными расстройствами (по сравнению с больными курабельными депрессиями) отмечается увеличение объемов серого вещества билатерально в дорсомедиальных отделах таламусов и в верхневисочных отделах, в то время как снижение объемов серого вещества наблюдается билатерально в субгенуальных переднепоясных отделах (р < 0,001). При выполнении диффузионно-тензорной визуализации у пациентов с терапевтически резистентными депрессивными расстройствами определяются изменения фракционной анизотропии по сравнению с больными курабельными депрессиями: увеличение — билатерально в трактах передних отделов поясных извилин, снижение — билатерально в нижнем лобно-затылочном и продольном пучках (р < 0,05). Выявленные сходства изме-
нений в структурах головного мозга у пациентов с реактивной и органической депрессиями позволяют высказать предположение о наличии микроорганической предрасположенности к развитию реактивных депрессивных состояний.
Современные методы нейровизуализации позволяют уточнить этиологию и тяжесть депрессивных расстройств: снижение метаболизма 18Р-ФДГ в головках хвостатых ядер головного мозга при ПЭТ на 20-40% от нормальных показателей наблюдается при легкой и средней, а более чем на 40% — при тяжелой степени выраженности эндогенной депрессии (отсутствие аномалий метаболизма может свидетельствовать о реактивном характере депрессивного расстройства). При этом статистически значимо (р < 0,05) сниженное соотношение NAA/Cr в головках хвостатых ядер при МРС коррелирует с изменениями при ПЭТ и выраженностью депрессии (по шкале Гамильтона).
Эффективность эфферентной и электросудорожной терапии в рамках комплексного лечения фармакорезистентных депрессивных расстройств определяется тяжестью депрессивной симптоматики до лечения, возрастом пациентов и длительностью заболевания (степени влияния по данным регрессионного анализа 6,7-24,7%, 1,2-35,9% и 12,4-17% соответственно), а также количеством и сочетанием разных операций экстракорпоральной гемокоррекции и сеансов электросудорожной терапии.
Нейровизуализационные изменения у больных с фар-макорезистентными депрессивными расстройствами после лечения неспецифичны и определяются в основном степенью клинического улучшения. В частности, увеличение метаболизма в головках хвостатых ядер на 10-15% при ПЭТ с ^-ФДГ после лечения сопровождается снижением выраженности депрессии (по шкале Гамильтона) более чем на 50%, причем клиническая динамика депрессивных расстройств опережает соответствующие морфофункциональные изменения в среднем на 4-7 месяцев. При проведении фМРТ в динамике обнаруживается усиление сниженного до лечения ответа миндалины.
Заключение
Таким образом, совершенствование патогенетической диагностики фармакорезистентных депрессивных расстройств предполагает применение современных методов нейровизуализации: позитронной эмиссионной томографии, функциональной магнитно-резонансной томографии, воксельной морфометрии, диффузионно-тензорной визуализации и магнитно-резонансной спектроскопии, — с помощью которых обнаруживаются изменения в структурах кортико-стрио-таламо-кортикальных «нервных кругов» и, тем самым, уточняются механизмы терапевтической резистентности.
Оптимизация лечебного процесса предполагает изолированное, сочетанное и комбинированное применение эфферентной и электросудорожной терапий для достижения максимальной терапевтической эффективности и снижения риска побочных проявлений. При этом выявляемые нейро-визуализационные изменения после проводимого лечения носят неспецифический «отставленный» характер, в основном определяясь степенью общего клинического улучшения психического состояния больных.
Резюме
Цель работы — изучение клинических и нейровизуализационных особенностей фармакорезистентных депрессивных расстройств и на основании полученных данных разработка путей совершенствования их патогенетической диагностики и принципов немедикаментозной терапии.
Материал и методы. 302 пациента с различными депрессивными состояниями: больные с фармакорезистентными депрессивными расстройствами (168 человек) и больные курабельными депрессиями (134 человека), а также 72 психически и соматически здоровых испытуемых. Клинико-психопатологический, психометрический, нейровизуализационные и математико-статистический методы.
Результаты. Обнаружены изменения в структурах лимбико-стриарной системы (прежде всего в головках хвостатых ядер и передних отделах поясных извилин билатерально, а также в области таламуса в правом полушарии). Определены возможность уточнения этиологии и тяжести депрессивных расстройств по степени снижения метаболизма ^-фтордезоксиглюкозы в головках хвостатых ядер при позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), корреляция отношения N-ацетил аспартата к креатину в головках хвостатых ядер при магнитно-резонансной спектроскопии с изменениями при ПЭТ и выраженностью депрессии (по шкале Гамильтона). Установлено, что нейровизуализационные изменения после лечения, включающего применение эфферентной и электросудорожной терапии, носят неспецифический «отставленный» характер, определяясь степенью общего клинического улучшения психического состояния.
Заключение. Определена лучевая семиотика депрессий различного генеза и получены новые сведения о патогенезе фармакорезистентных депрессивных расстройств.
Ключевые слова: фармакорезистентные депрессивные расстройства, нейровизуализация, эфферентная терапия, электросудорожная терапия.
Summary
Study Objectives: To investigate specific clinical features and neuroimaging findings in drug-resistant depressive disorders, and to use these data to identify ways to improve pathogenetic diagnosis and non-drug treatments for these conditions.
Materials and Methods: The study included 302 patients with various depressive disorders (drug-resistant depressive disorders [n=168] and curable depression [n=134]) and 72 physically and mentally healthy subjects. The study methods included clinical examinations, psychopathological and psychometric approaches, neuroimaging techniques, and mathematical and statistical methods.
Results: The study revealed alterations in the limbic-striatal system, primarily in the heads of both caudate nuclei, in the anterior areas of both cingulate gyri, and in the right thalamus. We have shown that the degree of 18F-fluorodeoxyglucose metabolic reduction detected in the heads of the caudate nuclei revealed by positron emission tomography (PET) can help to clarify the etiology and severity of depressive disorders. Another finding was the correlation between the N-acetylaspartate/creatine ratio in the heads of the caudate nuclei measured by magnetic resonance spectroscopy, on the one hand, and PET-findings and the severity of depression (assessed by the Hamilton scale), on the other. The study results demonstrated that post-treatment neuroimaging findings observed after extracorporeal detoxification and electroconvulsive therapy were nonspecific and not immediate. These changes depended on the degree of the overall clinical improvement in patients' mental condition. Conclusion: Our study allowed us to represent imaging semiology of depressions of various origin and to obtain new data on the pathogenesis of drug-resistant depressive disorders.
Keywords: drug-resistant depressive disorders, neuroimaging, extracorporeal detoxification, electroconvulsive therapy.
Литература
1. Быков Ю. В. Резистентные к терапии депрессии. Ставрополь, 2009. 77 с.
2. Иванов М. В. Полифармакотерапевтический подход к лечению резистентных депрессивных состояний: усовершенствованная медицинская технология / М. В. Иванов, Г. Э. Мазо // Психиатрия и психофармакотерапия. СПб.: НИПНИ им. В. М. Бехтерева, 2007. 30 с.
3. Иванов М. В. К проблеме антидепрессантов «первого выбора» при терапии депрессивного расстройства / М. В. Иванов, Г. Э. Мазо, А. Н. Чомский // Психиатрия и психофармакотерапия. 2009. Т. 11. № 5. С. 6-9.
4. Мосолов С. Н. Фармакотерапия депрессий и процессы нейропластичности / С. Н. Мосолов, А. А. Ивушкин, А. А. Шафаренко// Психофармакотерапия депрессии. 2007. № 9. С. 1-16.
5. Незнанов Н. Г. Электросудорожная терапия / Н. Г. Незнанов, Н. М. Залуцкая // Психиатрия: национальной руководство / Под ред. Т. Б. Дмитриевой [и др.]. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2009. С. 872-882.
6. Смулевич А. Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М.: МИА, 2007. 432 с.
7. Станжевский А. А. Позитронная эмиссионная томография с 18Е-фтордезоксиглюкозой в диагностике эпилепсии, нейро-дегенеративных заболеваний и тревожно-обсессивных расстройств: Дис. ... докт. мед. наук. СПб., 2009. 305 с.
8. Тювина Н. А. Современные представления о патогенезе депрессии и подходы к антидепрессивной терапии // Психиатрия и психофармакотерапия. 2009. Т. 11. № 4. С. 35-38.
9. Ястребов Д. В. Антидепрессивная терапия антидепрессантами. Ламиктал и проблема лекарственной резистентности // Рус. мед. журн. 2010. Т. 18. № 16 (380). С. 1031-1036.
10. A randomized, controlled trial with 6-month follow-up of repetitive transcranial magnetic stimulation and electroconvulsive therapy for severe depression / S. Eranti [et al.] // Am. J. Psychiatry. 2007. Vol. 164. № 1. Р. 73-81.
11. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report/ A. J. Rush [et al.]// Am. J. Psychiatry. 2006. Vol. 163. № 11. P. 1905-1917.
12. Amygdala and ventromedial prefrontal cortex are inversely coupled during regulation of negative affect and predict the diurnal pattern of cortisol secretion among older adults / H. L. Urry [et al.] // J. Neurosci. 2006. Vol. 26. № 16. P. 4415-4425.
13. Antidepressant-like effects of mild hypoxia preconditioning in the learned helplessness model in rats / E. Rybnikova [et al.] // Neuroscience Letters. 2007. Vol. 417. № 3. P. 234-239.
14. Behavioral control, the medial prefrontal cortex, and resilience /
S. F. Maier [et al.] // Dialogues Clin. Neurosci. 2006. Vol. 8. № 4. P. 397-406.
15. Floresco S. B. Dopaminergic regulation of inhibitory and excitatory transmission in the basolateral amygdala-prefrontal cortical pathway / S. B. Floresco, M. T. Tse // J. Neurosci. 2007. Vol. 27. № 8. P. 2045-2057.
16. Hurley R. A. Windows to the Brain: Insights From Neuroimaging./ R. A. Hurley, K. H. Taber. American Psychiatric Publishing, 2008. 236 p.
17. Koenigs M. Irrational economic decision-making after ventromedial prefrontal damage: evidence from the ultimatum game / M. Koenigs, D. Tranel // J. Neurosci. 2007. Vol. 27. № 4. P. 951956.
18. Neuromodulation approaches for the treatment of major depression/ A. R. Brunoni [et al.] // Arq. Neuropsiquiatr. 2010. Vol. 68. № 3. P. 433-451.
19. Practice guideline for the treatment of Patients with Major Depressive Disorder/ A. J. Gelenberg [et al.] // Supplement to the Am. J. Psychiatry. 2010. Vol. 167. № 10. 152 p.
20. Previous experience with behavioral control over stress blocks the behavioral and dorsal raphe nucleus activating effects of later uncontrollable stress: role of the ventral medial prefrontal cortex / J. Amat [et al.] // J. Neurosci. 2006. Vol. 26. № 51. P. 13264-13272. ■
