CC BY
32Функциональная магнитно-резонансная томография
для объективизации состояния больных с аффективной патологией
Шамрей В. К., Труфанов Г. Е., Абриталин Е. Ю., Корзенев А. В., Фокин В. А., Тарумов Д. А., Лебедев А. В., Соколов А. В.
В описываемом исследовании проверяется гипотеза о том, что больные с тревожно-депрессивными расстройствами и здоровые лица имеют различные паттерны мозговых реакций в ответ на интенсификацию когнитивной нагрузки и фрустрацию. В ходе исследования были проведены два эксперимента с применением оригинального теста когнитивной нагрузки и модифицированного Струп-теста. При изучении динамики интенсивности BOLD-сигнала в группе больных был обнаружен достоверно более низкий, чем у здоровых испытуемых, ответ правой миндалины, который интенсифицировался в процессе терапии. Кроме того, было определено, что на фрустрацию больные реагировали менее интенсивным ответом головки левого хвостатого ядра. В ряде структур, в частности в роландовой борозде слева и в кунеарной справа, было выявлено снижение интенсивности регионарного мозгового ответа в процессе терапии.
Ключевые слова: функциональная магнитно-резонансная томография, депрессивные расстройства, тревожные расстройства, резистентность, контроль лечения.
Functional magnetic-resonance imaging to objectify the status of patients with affective disorders
Shamrei V. K., Trufanov G. E., Arbitalin E. Yu., Korzenev A. V., Fokin V. A., Tarumov D. A., Lebedev A. V., Sokolov A. V.
This fMRI study focuses on verifying the hypothesis which suggests that patients with anxiety and depressive disorders and healthy subjects have different patterns of brain response to intensified cognitive load and frustration. Within two experiments of this study, original cognitive load test and modified Stroop-test were used. Interpretation of changes in BOLD-signal intensity made it evident that patients showed significantly decreased right amygdala activation (compared with healthy subjects) which increased due to medication. Besides, it was found that the head of the left caudate nucleus of patients responded less intensively to frustration. In some structures, namely, in the Roland's groove on the left and the cuneate groove on the right, intensity of the local brain response was found to decrease in the course of treatment.
Key words: functional magnetic resonance imaging, depressive disorders, anxiety disorders, resistance, treatment control.
В последние годы теоретические представления о патогенезе тревожно-депрессивных расстройств претерпевают значительные изменения. Это связано с бурным развитием ультрамикроскопических, нейрофизиологических, нейрогистохимических и молекулярно-генетических методов исследования структуры и функций головного мозга, а также с внедрением в клиническую практику таких неинвазивных нейровизуализационных технологий, как магнитно-резонансная спектроскопия, функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ), однофотонная эмиссионная и позитронно-эмиссионная томографии, которые позволяют наглядно увидеть и количественно определить многие параметры прижизненной структуры, локального кровотока и метаболизма мозга человека в норме и патологии. Результаты томографического обследования тревожно-депрессивных больных, в частности, показывают, что депрессия возникает вследствие изменений в мозговых структурах, ответственных за формирование эмоций, таких как лобная кора, гиппокамп и миндалина [2-5]. В этих же структурах при проведении фМРТ отмечается уменьшение или усиление активности при предъявлении стимулов для активации познавательных функций [7, 8, 10]. Получаемые данные существенно меняют традиционный взгляд на тревожно-депрессивные расстройства как на «функциональные» состояния, т. е. расстройства без
выраженных «органических» изменений на макроструктур-ном уровне.
Однако этот вопрос изучен еще недостаточно полно, особенно в отечественной практике, что определило необходимость проведения представляемого исследования, имевшего своей целью сравнительное изучение паттернов1 мозговых реакций в ответ на интенсификацию когнитивной нагрузки и фрустрацию2 у больных с тревожно-депрессивными расстройствами и здоровых субъектов.
Материал и методы
В исследовании участвовали две равновозрастные группы испытуемых (средний возраст составлял 21 ± 1 год): 4 здоровых субъекта и 3 пациента с тревожно-депрессивными расстройствами. Психическое состояние пациентов оценивалось непосредственно перед фМРТ-сканированием, которое, в свою очередь, проводилось в первом эксперименте до и после лечения, а во втором — однократно до лечения. Испытуемым группы контроля фМРТ-обследо-вание проводилось однократно. Сканирование осуществлялось на МРТ-сканере Magnetom «Symphony» 1,5 Тесла (Siemens, Германия) с использованием методики BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent — зависимой от уровня оксигенации крови).
1 Паттерн (англ. pattern от лат. patronus — модель, образец для подражания, шаблон, стиль, узор, выкройка) — это комплекс взаимосвязанных психологических или физиологических изменений, которые имеют тенденцию к устойчивому воспроизведению.
2 Фрустрация (лат. frustratio — обман, расстройство, разрушение планов, разочарование, досада) — это психическое состояние, характеризующееся негативными переживаниями вследствие несоответствия реальности потребностям или ожиданиям субъекта.
Стимульный материал
Для первого эксперимента специально был разработан стимульный материал, провоцирующий состояние нервно-психического напряжения. Обследуемым предъявлялись парные сетки 4 х 4 с равным количеством черных и белых клеток чередующимися блоками покоя (Baseline) и активации (Active), которые отличались сложностью предъявляемых стимулов. При этом испытуемым предлагалось определить, соответствуют ли демонстрируемые сетки друг другу, и в случае положительного ответа нажать левую кнопку мыши, а в случае отрицательного — правую (тест Lines & Cells).
Целью второго эксперимента являлось формирование состояния фрустрации у испытуемых. В качестве стимульного материала в нем использовался модифицированный Струп-тест с обратной связью. Испытуемым предлагалось определять цвет написанного текста при предъявлении стимульного материала блоками Baseline и Active, чередующимися с интервалом в 30 секунд. В блоке Baseline оцениваемый текст представлял собой символы «х» разного цвета. В нижних углах экрана приводились два варианта ответа, и испытуемые должны были выбрать правильный вариант нажатием соответствующей клавиши мыши. После ответа независимо от его правильности на 1 секунду появлялся кадр с комментарием «Продолжайте». Стимулы блока Active отличались тем, что в качестве оцениваемого текста предъявлялись названия цветов и для ответа устанавливались жесткие временные рамки (800 мс) для уменьшения вероятности правильного выполнения задания и формирования состояния фрустрации. Если испытуемый ошибался при ответе, появлялась надпись «Неверно!»; если отвечал правильно, но не укладывался во время, — «Слишком медленно!»; в тех редких случаях, когда ему удавалось ответить правильно и не превысить указанного временно'го интервала, давалась обратная связь «Верно!».
Статистическая обработка
Обработка данных производилась с использованием пакета программного обеспечения SPM5 (Wellcome Department of Imaging Neuroscience, UCL). 200 «сырых» epi-последо-вательностей, полученных со сканера в формате DICOM, были переведены в формат NiFTI, после чего производилась
предобработка, включавшая в себя этапы: 1) перестройки (realigning); 2) приведения к стандартизированному мозговому пространству MNI (normalization); 3) сглаживания (smoothing) изображений согласно требованиям программного обеспечения. На первой стадии анализа оценивался контраст Active — Baseline для каждого испытуемого, в результате чего были получены индивидуальные паттерны регионарного мозгового ответа.
Окончательная оценка также включала в себя несколько этапов. Вначале проводился Whole-Brain-анализ (оценка относительно активности всего мозга) методом двух-группного t-теста (two sample t-test) для групп «больные» и «здоровые» (кроме того, в первом эксперименте такая оценка осуществлялась для группы «больные» до и после лечения). По результатам Whole-Brain-анализа было выбрано несколько областей интереса (Region of Interest, ROI), и для каждой из них оценивалась интенсивность сигнала.
Визуализация и топическая оценка данных производились при помощи программного обеспечения Xjview (SPM5 toolbox).
Результаты
В ходе исследования были выявлены особенности паттернов мозгового ответа на усложнение стимульного материала в группе пациенов с тревожно-депрессивными расстройствами по сравнению с группой контроля. Наиболее достоверные изменения интенсивности BOLD-сигнала в группе больных относительно группы контроля в ответ на усложнение стимульного материала теста Lines & Cells (Whole-Brain-анализ) показаны в таблице 1.
При изучении паттернов регионарного мозгового ответа у пациентов в процессе лечения также обнаруживалась неодинаковая интенсификация сигнала в разных участках головного мозга. Динамика интенсивности BOLD-сигнала в группе больных в процессе лечения (тест Lines & Cells, Whole-Brain-анализ) показана в таблице 2.
Наиболее достоверные изменения интенсивности BOLD-сигнала при выполнении фрустрирующего Струп-теста (Whole-Brain-анализ) в группе больных в сравнении с группой контроля показаны в таблице 3.
Таблица 1 Изменения интенсивности BOLD-сигнала в группе больных с тревожно-депрессивными расстройствами по сравнению с группой контроля при выполнении теста Lines & Cells
Латерализация Изменение интенсивности сигнала
интенсификация сигнала угнетение сигнала
Билатерально • затылочная доля (больше справа) — ПБ 19; • средне-задние отделы поясной извилины; • прямая извилина • тело хвостатого ядра (больше слева); • парагиппокампальная извилина — ПБ 34 и миндалина (больше справа)
Только справа • средняя лобная извилина — ПБ 10; • супрамаргинальная извилина; • передние отделы поясной извилины; • бледный шар • фузиформная извилина
Только слева • задняя доля мозжечка; • язычная извилина — ПБ 18; • ункус; • верхняя височная извилина • супрамаргинальная извилина; • дорсолатеральная префронтальная кора — ПБ 45, 46
Примечание. ПБ — поле Бродмана.
№ 4 — 2009 год
83
Таблица 2
Динамика интенсивности BOLD-сигнала в процессе лечения в группе больных с тревожно-депрессивными
расстройствами при выполнении теста Lines & Cells
Латерализация Изменение интенсивности сигнала
Интенсификация сигнала Угнетение сигнала
Билатерально • орбитофронтальная кора; • средне-передние отделы поясной извилины — ПБ 32; • миндалина (больше справа) • затылочная доля — ПБ 18; • тело хвостатого ядра
Справа • дорсолатеральная префронтальная кора — ПБ 45 • хвостатое ядро (головка); • задний отдел поясной извилины; • хвост гиппокампа
Слева • верхнетеменная область; • супрамаргинальная извилина; • субгенуальная переднепоясная кора • таламус; • зона Роландовой борозды; • островковая зона; • средне-задний отдел гиппокампа
Таблица 3 Изменения интенсивности BOLD-сигнала в группе больных с тревожно-депрессивными расстройствами по сравнению с группой контроля при выполнении Струп-теста
Латерализация Изменение интенсивности сигнала
Интенсификация сигнала Угнетение сигнала
Билатерально • медиальные отделы лобной коры (преимущественно дополнительной моторной коры) — ПБ 6, 8 • передние отделы верхних височных извилин (больше справа); • верхнетеменные отделы (супрамаргинальная извилина, также с большим угнетением сигнала в правых отделах); • гиппокампы (большая выраженность слева); • парагиппокампальные извилины
Справа • фузиформная извилина • выраженных монолатеральных снижений не выявлено
Слева • нижние отделы средней височной извилины (включая ПБ 37); • латеральные лобные отделы; • черная субстанция; • задние ядра таламуса • инсулярная область; • задние отделы поясных извилин; • головка и тело хвостатого ядра; • орбитофронтальная кора — ПБ 10, 11; • нижняя теменная долька
Для более прицельного изучения на основе результатов исследования всего мозга были выбраны несколько «областей интереса», разница сигнала в которых согласно данным Whole-Brain-анализа была наиболее достоверной: миндалина, парагиппокампальные области и хвостатые ядра. Результаты исследования «областей интереса» приведены в таблице 4 (в столбцах «Больные — здоровые» положительные значения контраста означают интенсификацию, отрицательные — ослабление сигнала в группе больных относительно здоровых испытуемых; в столбце «Больные до лечения — больные на фоне фармакологической нагрузки» положительные значения контраста означают интенсификацию, отрицательные — ослабление сигнала в процессе терапии).
Наиболее достоверные изменения интенсивности BOLD-сигнала в группе больных по сравнению с группой контроля (разность между больными и здоровыми) можно видеть на рисунке (А — в ответ на усложнение стимульного материала теста Lines & Cells; В — при выполнении фрустрирующего Струп-теста, Whole-Brain-анализ).
Заключение
Клинико-психопатологический метод по-прежнему остается ведущим в практике, но применение методов функциональной нейровизуализации, в частности фМРТ, расширяет
возможности понимания патогенеза психопатологической симптоматики, способствует уточнению диагностики, а также оптимизации терапии и объективации терапевтических изменений [1-4, 6, 9].
Полученные данные свидетельствуют о различиях в паттернах мозгового ответа между больными тревожно-депрессивного спектра и здоровыми испытуемыми при интенсификации когнитивной нагрузки и формировании состояния фрустрации. Так, при исследовании динамики интенсивности BOLD-сигнала (местного уровня насыщения кислородом — оксиге-нации крови) в группе больных по сравнению со здоровыми испытуемыми обнаруживался достоверно сниженный ответ миндалины, который интенсифицировался в процессе проводимой терапии. Необходимо отметить, что наблюдаемая динамика ответа структуры может быть объяснена терапевтическим эффектом, поскольку так называемый эффект научения был исключен при проведении нескольких фМРТ-сканирований в течение одного дня. Кроме того, в ходе исследования было определено, что на фрустрацию больные реагировали менее интенсивным ответом головки левого хвостатого ядра. Таким образом, проведенное исследование предоставляет дополнительную информацию об участии различных мозговых структур (в частности, миндалины и хвостатого ядра) в патогенезе тревожно-депрессивных расстройств.
Таблица 4
Результаты исследования «областей интереса» (Small Volume Correction, SVC)
«Области интереса» Различия интенсивности BOLD-сигнала (min = 0,00; max = 1,00)
Первый эксперимент (Lines & Cells) Второй эксперимент (Струп-тест)
Больные — здоровые (n1 = 3; n2 = 4) Больные до лечения — больные на фоне фармакологической нагрузки (n1 = 3; n2 = 3) Больные — здоровые (n1 = 3; n2 = 4)
Миндалина Пр. -2,98 (20; 2; -14) Puncorr < 0,05 Pcorr < 0,05 3,49 (24; 0; -18) Puncorr < 0,05 Pcorr < 0,05 -2,02 (32; 2; -30) Puncorr < 0,05 Pcorr > 0,05
Лев. -2,27 (-12; -2; -16) Puncorr < 0,05 Pcorr > 0,05 2,93 (-18; -2; -16) Puncorr < 0,05 Pcorr > 0,05 -2,26 (-20; 0; -12) Puncorr < 0,05 Pcorr > 0,05
Парагиппокам-пальная извилина Пр. -5,24 (16; -8; -24) Puncorr < 0,05 Pcorr > 0,05 8,28 (16; -4; -24) Puncorr < 0,05 Pcorr > 0,05 -5,82 (30; -38; -10) Puncorr < 0,05 Pcorr > 0,05
Лев. -3,65 (-12; -6; -26) Puncorr < 0,05 Pcorr > 0,05 2,56 (-12; -6; -20) Puncorr < 0,05 Pcorr > 0,05 -6,44 (-18; -20; -20) Puncorr < 0,05 Pcorr > 0,05
Хвостатое ядро Пр. -2,68 (20; 24; -4) Puncorr < 0,05 Pcorr > 0,05 2,33 (20; 24; -6) Puncorr < 0,05 Pcorr > 0,05 -2,30 (20; 20; 6) Puncorr < 0,05 Pcorr > 0,05
Лев. -7,20 (-10; 4; 18) (тело) Puncorr < 0,05 Pcorr > 0,05 -5,48 (-12; 16; 2) Puncorr < 0,05 Pcorr < 0,05
Примечания.
1- (М; [у]; [¿]) — координаты структуры в стандартизированном мозговом атласе МН1. 2. Р — уровни значимости, отражающие достоверность полученных результатов: Рипсогг — достоверность наличия активации в исследуемом вокселе;
Рсогг — достоверность наличия разницы активаций в исследуемом кластере (совокупности активированных вокселов).
А
Литература
1. Корзенев А. В., Тютин Л. А., Костеников Н. А. и др. Позитронная эмиссионная томография у больных с наследственной формой обсессивно-компульсивного расстройства //Журн. невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2003. — Т. 103. — № 8. — С. 73-74.
2. Austin M., Whitehead R., Edgar C. et al. Localized decrease in serotonin transporter-immunoreactive axons in the prefrontal cortex of depressed subjects committing suicide// Neuroscience, 2002; 114: 807-815.
3. Botteron K. N., Raichle M. E., Drevets W. C. et al. Volumetric reduction in left subgenual prefrontal cortex in early onset depression // Biol. Psychiatr., 2002; 51: 342-344.
4. Brenner J. D., Narayan M., Anderson E. R. et al. Hippocampal volume reduction in major depression// Am. J. Psychiatry, 2000; 157:115-117.
5. Brenner J. D., Vythilingam M., Vermetten E. et al. Reduced volume of orbitofrontal cortex in major depression // Biol. Psychiatr., 2002; 51: 273-279.
6. Korzenev A., Gaydar B., Shamrey V. et al. Functional neuroimagng — the necessary tool of psychosurgery development// Joint Meeting of the French and Russian Societies of Neurosurgery, March 29 — April 1 2006, Caen, France: 31-32.
7. Kumari V., Mitterschiffthaler M. T., Teasdale J. D. et al. Cognitive generation of affect in depression. A Func MRI Study// Biol. Psychiatry, 2001; 49 (8 Suppl.): 105S.
8. Kumari V., Mitterschiffthaler M. T., Teasdale J. D. et al. Neural abnormalities during cognitive generation of affect in treatment-resistant depression // Biol. Psychiatry, 2003; 54: 777-791.
9. Saxena S., Brody A. L., Maidment K. M. et al. Cerebral glucose metabolism in obsessive-compulsive hoarding // Am. J. Psychiatry, 2004; 161:1038-1048.
10. Sheline Y. I., Barch D. M., Donnolly J. M. et al. Increased amygdale response to masked emotional faces in depressed subjects resolves with antidepressant treatment: an fMRI study// Biol. Psychiatry, 2001; 50: 651-658. ■
Использование комплексной клинико-инструментальной диагностики для оптимизации терапии аффективных расстройств
Иванов М. В., Либин Л. Я.
В статье приведены результаты комплексной диагностики аффективных расстройств с учетом клинических показателей и данных компьютерной томографии головного мозга. Представлены критерии дифференциальной диагностики между группами больных с наличием и отсутствием признаков резидуальной органической недостаточности головного мозга, разработанные авторами на основе суммирования данных клинико-инструментальных обследований. Осуществлено сравнение эффективности и безопасности восьми вариантов лечения, проведенного в этих группах.
Статья направлена на повышение качества диагностики и лечения аффективных расстройств как в стационарных условиях, так и в системе вторичной профилактики.
Ключевые слова: комплексная диагностика аффективных расстройств, резидуальная органическая недостаточность головного мозга, нейро-инструментальные методы обследования, дифференцированные варианты терапии аффективных расстройств.
Complex clinical and instrumental diagnosis to optimize treatment of affective disorders
Ivanov M. V., Libin L. Ya.
The paper presents the results of complex diagnosis of affective disorders with regard to clinical findings and the brain computed tomography data. Criteria for differential diagnosis (patients with and without residual organic brain deficiency) worked out by the authors by summing over all the data of clinical and instrumental procedures are also given. Efficiency and safety of eight treatment modifications was compared. The paper aims at improvement of diagnosis and treatment of affective disorders in both inpatient and preventive care of outpatient relapses. Key words: complex diagnosis of affective disorders, residual organic brain deficiency, neuroinstrumental diagnostic procedures, treatment modifications for affective disorders.
Общее направление развития психиатрии в последние десятилетия определяется растущим вниманием к проблеме разграничения органического и функционального при эндогенных психозах [1, 2, 7]. Для ее решения используются интегральные оценки, которые одновременно с клиническими данными включают в себя результаты вне-клинической диагностики, полученные, в частности, в ходе прижизненных нейровизуальных обследований больных [6].
К настоящему времени опубликовано множество данных, характеризующих структурные изменения головного мозга при аффективных расстройствах. Основные открытия касаются изменений объема и плотности белого/серого вещества, а также размеров его отдельных анатомических структур. Как полагают ряд авторов, эти изменения отражаются на протекании, клинической симптоматике аффективных расстройств и на характере ответа на лечение. Так, в исследовании R. M. Dupont и соавт. было показано, что у больных молодого
и среднего возраста, страдающих аффективными расстройствами биполярного течения, регистрируются изменения белого вещества, в том числе увеличение его объема. При униполярном течении аффективных расстройств у больных тех же возрастных категорий такие изменения не отмечались. Вместе с тем у лиц пожилого возраста с униполярной депрессией и остаточной симптоматикой, сохранившейся в постгоспитальном периоде, после перенесенной фазы констатировалось увеличение плотности субкортикального мозгового вещества [15]. Установлена связь между повреждением белого вещества подкоркового отдела головного мозга и плохим прогнозом в отношении выхода из депрессии [13, 16, 18]. В исследовании P. V. Rabins и соавт. наличие у больных депрессиями нарушений такого характера в подкорковой области отрицательно сказывалось на результатах лечения, причем независимо от того, получали эти больные курсы лекарственной психотропной терапии или электросудорожную терапию (ЭСТ) [19].
№ 4 — 2009 год
87
