Патофизиологическая роль и прогностическая значимость М235Т полиморфизма гена ангиотензиногена (AGT) при болезнях сердечного континуума (БСК)

Муженя Дмитрий Витальевич

УДК 61:575 ББК 52.54 М 89

Муженя Д.В.

Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, тел. 89064351332, e-mail: [email protected]

Патофизиологическая роль и прогностическая значимость М235Т полиморфизма гена ангиотензиногена (AGT) при болезнях сердечного континуума (БСК)

(Рецензирована)

Аннотация

Проанализированы данные международных этногенеттеских исследований, проведенных в 19952010 гг. по частоте и ассоциации М235Т полиморфизма AGT с риском развития ССЗ по данным HuGENet. 12% , ,

повышение частоты М235Т полиморфизма AGT в группах больных с ССЗ, что позволяет расценивать его как прогностически значимый критерий риска развития БСК. Представляется целесообразным ис-

235 AGT

мира с учетом этнических особенностей обследуемых контингентов населения.

Ключевые слова: ангиотензин (AT), ген ангиотезиногена (AGT), Met235Thr полиморфизм гена AGT, ассоциированность с сердечно-софдистыми заболеваниями (ССЗ).

Muzhenya D.V.

Post-graduate student of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University,

ph. 89064351332, e-mail: [email protected]

Pathophysiological role and the prognostic importance of the angiotensinogen (AGT) gene M235T polymorphism at illnesses of a heart continuum

Abstract

An analysis is made of data of the international ethnogenetic researches carried out in 1995 through 2010 by frequency and association ofM235T polymorphism of AGT in patients with risk of development of cardiovascular diseases using HuGENet data. In 12 % of the researches conducted in different ethnic populations, significant increase of frequency of M235Tpolymorphism of AGT in groups of patients with cardiovascular diseases is observed. This allows us to regard it as a prognostic significant criterion for risk of development of illnesses of a heart continuum. We consider it expedient to study distribution and associations of 235T polymorphism of AGT gene in groups of patients with cardiovascular diseases in different regions of the world taking into account ethnic features of surveyed contingents of the population.

Key words: angiotensin (AT), angiotensinogen gene (AGT), Met235Thr polymorphism of AGT gene, association with cardiovascular diseases (CVD).

Роль генетических факторов в развитии системных патологических процессов с развитием геномики возрастает. В современных геномных базах собраны сведения о 5 тыс. генах и еще большем числе их аллельных вариантов, вовлеченных в патогенез нескольких тысяч распространенных заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ).

Из числа генов-маркеров, ассоциированных с болезнями системы кровообращения (БСК), научный интерес вызывает ген ангиотензиногена (AGT), кодирующий ан-гиотензиноген (AGT) - сывороточный белок а-глобулиновой фракции (а 2-глобулин) с

молекулярной массой 62-65 кДа, синтезируемый в основном печенью, адипоцитами жировой ткани и в дальнейшем при расщеплении ренином (EC 3.4.99.19) образующий биологически не активный декапептид Asp-Arg-VaI-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu, названный Ангиотензином I (Анг. I ). Анг. I превращается в Ангиотензин II (Анг. II) под действием ангиотензин - превращающего фермента (АПФ), который удаляет с С-конца молекулы Анг. I дипептид гистидил-лейцин. Дальнейшее расщепление Анг. II под действием ангиотензиназ приводит к образованию биологически активных Анг. III и Анг. IV [1-8].

Ангиотензины - физиологически активные пептиды широкого спектра действия. Обнаружены практически во всех тканях организма, включая структуры центральной нервной системы. Пептиды группы ангиотензина участвуют в регуляции не только уровня артериального давления (обладают вазопрессорным действием) и сопряженных процессов почечной фильтрации, водно-солевого обмена, но также и в репродуктивной функции, многих процессах генерализованного характера (стресс, алкогольная мотивация, агрессивное поведение), процессах ноотропного ряда.

Ангиотензин участвует в синтезе или релизинге ряда других физиологически активных соединений - гормонов, низкомолекулярных медиаторов (катехоламинов, серотонина), чем в значительной мере объясняется широкий спектр физиологических функций этих субстанций и являются специфическими регуляторами биосинтеза аль-достерона корой надпочечников (таблица 1).

Строение гена ангиотензиногена (AGT). Ген AGT расположен на длинном плече 1-й хромосомы в локусе 1q42 (рис. 1) [2].

I

Г™

I Ш II II I I

Я <M

см LO LTi Г“| ТГ m <M m nn (M nn ЧГ ■T-\l O' Tt- r-j LTi <M m "T CI- <M Ti-

m iZl iZl Cl iZl Cl Cl СГ СГ O' er

Рис. 1. Цитогенетическое строение 1-й хромосомы

Полиморфизмы - точечные мутации гена AGT. Точечные мутации, т е. полиморфизмы генов, являются наиболее частой причиной их различий и могут встречаться как в экзонах, так и в интронах, промоторных областях генов с разной частотой, что в большей мере обусловлено давлением естественного отбора. В интронах и промотор-ных участках генов SNP не удаляются естественным отбором и большей частью сохраняются и накапливаются в популяции. SNP в интронах и промоторных участках генов получили название «функционального аллельного полиморфизма», т.к. влияют преимущественно на скорость транскрипции гена, но не затрагивают аминокислотной последовательности [9].

В кодирующих участках (экзонах) полиморфизмы встречается редко (около 5% от всех выявляемых точечных мутаций), т. к. большая часть их элиминируется при репарации ДНК и в результате естественного отбора [9].

В гене ЛОТ обнаружено более 30 точечных мутаций, преимущественно в промо-торных областях (217ОЛ, -152ОЛ, 20ЛС-, -бОЛ) (рис. 2):

С-217А А-20С А-бЄ Т174М М235Т

І і I И

3.2 КЬ 3.8 КЬ

1

ромоторная область Экзон 1

Экзон2 Экзон 3 Экзон 4 Экзон 5

Рис. 2. Структурная организация человеческого гена ангиотензиногена

Т174М и М235Т полиморфизмы гена ЛОТ расположены в кодирующей области -во 2 экзоне [10].

Таблица 1

Действие ангиотензина II на органы и клетки-мишени

Органы или клетки-мишени Эффекты (стимуляция и если не оговорено иначе, опосредованная рецептором АТ1)

Гладкомышечная клетка сосудов Вазоконстрикция, гипертрофия, гиперплазия

Эндотелий сосудов Продукция простагландинов, N0, эндотелина

Соединительная ткань сосудов Синтез межклеточного вещества (сгаерозирование)

Миокард Усиление сокращений, гипертрофия

Тромбоциты Моноциты Агрегация (с участием катехоламинов) Адгезия к сосудистой стенке

Клубочковый слой надпочечников Мозговой слой надпочечников Пучковый слой надпочечников Передняя доля гипофиза Задняя доля гипофиза Секреция альдостерона Выброс катехоламинов Секреция кортизола Подавление выработки пролактина Выработка антидиуретического гормона

Почка Эмбриогенез (^цепторы АТ1 и АТ2). Нефросклероз

Юкстагломерулярные клетки Мезангиальные клетки Проксимальные трубочки Подавление выработки ренина Сокращение Реабсорбция натрия

Симпатические нейроны Выброс норадреналина

Мозг Активация сосудодвигательного центра, снижение чувствительности барорецепторов, синтез антидиуретического гормона, жажда, выработка простагландинов (ангиотензин 1-7), эффекты, опосредуемые АТ4, не изучены

Кишечник Абсорбция соли и воды

Печень Гликогенолиз, синтез ангиотензиногена

Полиморфизмы гена AGT, ассоциированные с БСК. Участие продуктов гена AGT в многочисленных патофизиологических механизмах развития БСК (таблица 1), стимулировало интерес к исследованию SNP в промоторных и структурных областях гена AGT, обуславливающих фенотипические, индивидуальные различия и предрасположенность к устойчивости к ССЗ, для использования их как важных диагностических маркеров, ассоциированных с БСК. Ряд авторов на протяжении последних 15 лет исследовали ассоциацию разных полиморфизмов гена AGT с развитием ССЗ.

Так, Liu et. all изучали шесть полиморфизмов гена AGT в положении -217GA, -152GA, 20AC-, -6GA в области промотора, а так же Т174М и M235T в экзоне 2 при гипертонической болезни. В результате было установлено, что 152A, 20С, 6A и 235T аллели наиболее часто встречались у больных с артериальной гипертензией, чем в контроле. Ранее Chen et.all установил, что полиморфизм гена AGT во втором экзоне ассоциирован с повышенным риском развития гипертонической болезни [11, 12].

Lifton R.P. отмечает, что вариант T235 наиболее часто встречается среди африканских американцев с высоким превалированием гипертензии. Данный автор считает, что аллель T235 является родоначальной формой для африканцев, и в ранний период существования при нехватке соли имел преимущество за счет увеличения соли и удержания воды в организме [13].

Sethi AA et.all, доказали, что наличие аллеля 235TT у обследованных связано с повышением уровня ангиотензиногена в крови на 5-10% и увеличением систолического и диастолического артериального давления у европейцев на 10-20%, в то время как у азиатов до 20-30% [14].

Buraczynska et.all, обнаружила положительную корреляционную связь между молекулярным изменением в структуре гена ангиотензиногена и повышенным риском развития АГ при гиперлипидемии. Это было подтверждено в исследованиях Winkelmann et al. Они показали, что прогностическая значимость этой мутации не изменяется с учетом переменных факторов, таких как возраст, пол, курение и др. [15, 16].

Однако некоторые исследования показали, что значительное повышение концентрации плазменного ангиотензиногена в крови не связанно с наличием мутации гена AGT [17-21].

Мet235Тhr полиморфизм AGT. Из 30 идентифицированных полиморфных сайтов (полиморфизмов) AGT, большая часть которых приводит к аминокислотным заменам, наиболее исследованы аллельные варианты мутаций, связанные с заменами: метионина (Met) на треонин (Thr) в 235 кодоне (Меt235Thr или М235Т) и треонина на метионин в 174 кодоне (Thr174Met или T174M) [22-24].

Мета-анализ (МА) в трех крупных этнических группах (европеоидной, монголоидной и негроидной) выявил ассоциацию М235Т аллеля гена ангиотензиногена (AGT) с риском развития артериальной гипертензии (АГ) у европеоидов и коренных жителей Азии [25, 26, 18].

Исследованиями Нгуен Тхи Чанг и Шкурат Т.П. (2011 г.) установлена ассоциация 235Т и 174М полиморфных вариантов AGT с ишемической болезнью сердца (ИБС) у русских г. Ростова-на-Дону Ростовской области (Южный федеральный округ), сопредельной с Краснодарским краем. В работах Калакуток З.Н., проведенных в Республике Адыгея в 2000-2002 гг., выявлена ассоциация 174М аллели AGT с риском развития эс-сенциальной гипертензии преимущественно у адыгов [27, 28].

Результаты международных этногенетических исследований, проведенных в 1995-2010 гг. по выявлению ассоциации М235Т полиморфизма АОТ с риском развития ССЗ, согласно базе данных НиОЕ№1;, представлены в таблице 2 [29].

Таблица 2

Данные этногеографических исследований по частоте и ассоциации М235Т с ССЗ

№ Авторы Год ИС- след. Страна Этнич. группа Выборка Частота аллеля (больные) Частота аллеля ()

Больные Контр. М Т М Т

1. * Katsuya et al. [30] 1995 Нов. Зеландия европ. 422 406 0,5616 0,4384 0,632 0,368

2. Kamitani et al. [31] 1995 Япония вост.- аз. 103 103 0,208 0,7912 0,2961 0,7039

3. Ishigami et al. [32] 1995 Япония вост.- аз. 82 160 0,2073 0,7927 0,347 0,653

4. Yamakawa-Kobayashi et al. [33] 1995 Япония .- аз. 315 380 0,192 0,808 0,196 0,804

5. Tiret et al. [34] 1995 Франц, Велико- брит. . 630 741 0,6023 0,3977 0,599 0,411

6. Ludwig et al.a [35] (Framin. study) 1997 США . 58 55 0,5517 0,4483 0,572 0,428

7. Ludwig et al.b [36] (ARIC study) 1997 США . 255 245 0,5393 0,4607 0,588 0,422

8. Wenzel et al. [37] 1997 Г ерма-ния европ. 111 102 0,4819 0,5181 0,608 0,392

9. Ко et al. [38] 1997 Китай вост.- аз. 267 337 0,089 0,9101 0,092 0,908

10. Ichihara et al. [39] 1997 Япония вост.- аз. 327 352 0,2033 0,7967 0,196 0,804

11. Cong et al. [40] 1998 Япония вост.- аз. 104 170 0,1682 0,8318 0,22 0,78

12. Sheu et al. [19] 1998 Китай вост.- аз. 102 145 0,1372 0,8628 0,134 0,866

13. Frossard et al. [41] 1998 ОАЭ арабы 74 61 0,5 0,5 0,475 0,525

14. Winkelmann et al. [16] 1999 Г ерма-ния европ. 329 92 0,5379 0,4621 0,592 0,408

15. Fernandez-Areas et al. [42] 1999 Испания европ. 272 182 0,514 0,486 0,4615 0,5385

16. Gardemann et al. [20] 1999 Г ерма-ния европ. 1739 511 0,5727 0,4273 0,57 0,43

17. Fatini et al. [43] 2000 Италия европ. 205 209 0,538 0,456 0,608 0,392

18. Fomicheva et al. [44] 2000 Россия европ. (РУС.) 198 152 0,5328 0,4671 0,523 0,477

19. Reinhardt et al. [21] 2000 Г ерма-ния европ. 184 155 057,8 0,4211 0,539 0,461

20. Batalla et al. [45] 2000 Испания европ. 220 200 0,534 0,4613 0,56 0,44

21. Wierzbicki et al. [46] 2000 Велико- брит. европ. 48 108 0,6979 0,302 0,74 0,26

№ Авторы Год ИС- след. Страна Этнич. группа Выборка Частота аллеля () Частота аллеля ()

Больные Контр. М Т М Т

22. Rodriguez-Perez et al [47] 2001 Испания европ. 299 315 0,466 0,533 0,559 0,441

23. Olivieri et al. [48] 2001 Италия европ. 454 245 0,5517 0,4482 0,535 0,465

24. Sethi et al. [14] 2001 Норвегия европ. 943 7975 0,5991 0,4008 0,592 0,418

25. Ortlepp et al. [49] 2002 Г ерма-ния европ. 100 100 0,54 0,46 0,565 0,435

26. Ermis et al. [50] 2002 Турция европ. 102 114 0,549 0,459 0,592 0,418

27. Hooper et al. [51] 2002 США афро- амер. 208 717 0,185 0,815 0,175 0,825

28. Bis et al. [52] 2003 США европ. 200 200 0,576 0,424 0,543 0,457

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

29. Buraczynska et al. [15] 2003 Польша европ. 0,445 0,555 0,56 0,44

30. Nair et al. [53] 2003 Индия юж.- аз. 547 505 0,1914 0,8086 0,237 0,763

31. Tobin et al. [54] 2004 Велико- брит. европ. 141 131 0,6179 0,381 0,614 0,386

32. Araujo et al. [55] 2004 Бразилия юж.- амер. 110 104 0,654 0,345 0,659 0,341

33. Ranjith et al. [56] 2004 Южная Африка африк. 195 300 0,3282 0,6718 0,308 0,692

34. Sekuri et al. [57] 2005 Турция европ. 115 128 0,5826 0,4174 0,535 0,465

35. Methot et al. [58] 2005 Канада европ. 198 149 0,5632 0,4368 0,6375 0,3625

36. Renner et al. [59] 2005 Австра- лия европ. 2582 732 0,559 0,441 0,5677 0,4323

37. Tsai et al. [60] 2006 Тайвань вост.- аз. 180 200 0,1530 0,847 0,117 0,883

38. Zafarmand et al. [61] 2008 Г оллан-дия европ. 210 1522 0,5619 0,438 0,836 0,164

39. Li-Tang Kuo [62] 2008 Китай вост.- аз. 350 365 0,296 0,704 0,285 0,715

40. Olfat Gamil [63] 2009 Египет арабы 273 280 0,521 0.479 0,8 0,2

41. Sounira Mehri et al. [64] 2010 Тунис арабы 450 480 0,451 0,549 0,52 0,48

42. Nguyen Thi Trang et al. [27] 2010 Россия европ. (РУС.) 159 50 0,776 0,224 0,821 0,179

В соответствии с приведенными данными (таблица 2) были обследованы здоровые и больные с ССЗ нескольких этнически-однородных популяций людей, проживающих в разных странах и даже континентах: европейцы из стран Европы и Америки (23 работы из 42), народы Восточной Азии (9 работ), арабы (3), представители южноазиатских, афро-американских, африканских народов (по 1 работе).

Наиболее высокая частота М235Т полиморфизма гена ЛСТ у здоровых регистрируется среди восточно-азиатских популяций (ЬЫ§ат1 й а1.) и арабов (О^ Оатії

Shaker et al.). Частоты встречаемости мутантного 235Т аллеля AGT у европейцев достоверно ниже. Однако внутриэтнических различий по частотам аллелей AGT 235 в обследованных контингентах здоровых, независимо от степени географического удаления популяций, не выявлено.

При сравнении распределения 235Т аллеля AGT в группах больных с ССЗ и здоровых, в 38 работах из 42 международных этногенетических исследований (88% от всех приведенных в таблице 2) не выявлено ассоциации этого мутантного аллеля с риском развития БСК (рис. 3). Достоверные различия по частотам 235Т аллеля AGT прослеживаются по данным Katsuya et al., Ishigami et al., Wenzel et al., Zafarmand et al., Olfat Gamil Shaker et al. в этнических группах арабов, жителей Восточной Азии, европейцев из Новой Зеландии, Голландии и Германии [30, 32, 37, 61, 63].

□ число работ

□ с прогн знач.

1995

1997

1999

2001

2003

2005

2007

2009

Рис. 3. Хронологический анализ международных этногенетических исследований по распространенности АОТ и прогностически значимым частотам в обследованных группах больных

1

0

Резюме. 23 5Т полиморфизм гена AGT имеет высокую прогностическую значимость в развитии ССЗ, только для небольшого числа определенных этнических групп, в частности популяций арабов, жителей Восточной Азии и по данным Katsuya et al., Wenzel et al., Zafarmand et al. только для трех популяций европейцев из Германии, Голландии, Новой Зеландии [30, 37, 61].

Следовательно, остается открытым вопрос, является ли 235Т полиморфизм гена AGT ведущим фактором в развитии БСК или выступает в роли нейтрального маркера в разных этнических группах населения мира. Поэтому целесообразно исследовать распространенность и ассоциацию 235Т полиморфизма гена AGT в разных регионах мира исключительно с учетом этнических особенностей обследуемых контингентов населения, взаимодействие этой мутации с фенотипом (отдельными признаками и болезнями), для формирования причинно-следственных связей в развитии БСК.

Примечания:

1. Goodfriend T.l., Elliot M.E., Catt K.J. Angiotensin receptors and their antagonists // New Engl. J. Med. 1996. No. 334. P. 1649-1654.

2. Rapid conversion of angiotensin I to angiotensin II by neutrophil and mast cell pro-teinases / Ch. Reilly [et al.] // Biol. Chem. 1982. No. 23. P. 8619-8622.

References:

1. Goodfriend T.l., Elliot M.E., Catt K.J. Angiotensin receptors and their antagonists // New Engl. J. Med. 1996. No. 334. P. 1649-1654.

2. Rapid conversion of angiotensin I to angiotensin II by neutrophil and mast cell pro-teinases / Ch. Reilly [et al.] // Biol. Chem. 1982. No. 23. P. 8619-8622.

3. Hollenberg N.K., Fisher N.D.L., Price D.A. Pathways for angiotensin II generation in intact human tissue. Evidence from comparative pharmacological interruption of the renin system // Hypertension. 1998. No. 32. P. 387392.

4. Биоорганическая химия / Ю.Е. Елисеева [и др.] // Ангиотеизии-превращающий фермент, его физиологическая роль. 1998. № 24. С. 262-270.

5. Erdos E.G., Skidgel R.A. Converting enzyme and kininase II // Lab. Invest. 1987. No. 56. P. 345-348.

6. The Renin-Angiotensin System. Vol. 1. Biochemistry / R.B. Perich [et al.] // Gower Medical Publ. 1993. No. 23. P. 16.1-16.7.

7. Effect of atrial natriuretic factor on angiotensin converting enzyme / I.Y. Sakharov [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988. No. 151. P. 109-113.

8. Novel activity of human angiotensin I converting enzyme: Releaseof the NH2- and COOH-terminal tripeptides from the luteinizing hormone- releasing hormone / H.Y. Yang [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. No. 2. 1970. P. 374-376.

9. . . -

морфизм генов регуляторных молекул воспаления // Цитокины и воспаление. 2005. № 1. С. 35-40.

10. Assignment by in situ hybridization of the angiotensinogen gene to chromosome band 1q4, the same region as the human renin gene / I. Gaillard-Sanchez, M.G. Mattei, E. Clauser [et al.] // Hum Genet. 1990 Mar. No. 4. P. 341-343.

11. Liu J.B. The relationship betweenpolymor-phism of angiotensinogen gene and essential hypertension // Chinese Journal of Epidemiology. 2000. No. 21. P. 407-409.

12. Chen P., Jiang Y.F., Cheng K. Meta-analysis on the association 26 of AGT M235T polymorphism and essential hypertension in Chinese population // Zhonghua. 2003. No. 24. P. 711-714.

13. High prevalence of hypertension-associated angiotensinogen variant T235 in African Americans / R.P. Lifton [et al.] // Clin. Res. 1993. No. 15. P. 260A.

14. Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure in the general population: the Copenhagen City Heart Study /

3. Hollenberg N.K., Fisher N.D.L., Price D.A. Pathways for angiotensin II generation in intact human tissue. Evidence from comparative pharmacological interruption of the renin system // Hypertension. 1998. No. 32. P. 387392.

4. Bio-organic chemistry / Yu.E. Eliseeva [etc.] // Angiotensin-transforming ferment, its physiological role. 1998. No. 24. P. 262-270.

5. Erdos E.G., Skidgel R.A. Converting enzyme and kininase II // Lab. Invest. 1987. No. 56. P. 345-348.

6. The Renin-Angiotensin System. Vol. 1. Biochemistry / R.B. Perich [et al.] // Gower Medical Publ. 1993. No. 23. P. 16.1-16.7.

7. Effect of atrial natriuretic factor on angiotensin converting enzyme / I.Y. Sakharov [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988. No. 151. P. 109-113.

8. Novel activity of human angiotensin I converting enzyme: Releaseof the NH2- and COOH-terminal tripeptides from the luteinizing hormone- releasing hormone / H.Y. Yang [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. No. 2. 1970. P. 374-376.

9. Simbirtsev A.S. Functional polymorphism of genes of inflammation regulatory molecules // Cytokines and inflammation. 2005. No. 1. P. 35-40.

10. Assignment by in situ hybridization of the angiotensinogen gene to chromosome band 1q4, the same region as the human renin gene / I. Gaillard-Sanchez, M.G. Mattei, E. Clauser [et al.] // Hum Genet. 1990 Mar. No. 4. P. 341-343.

11. Liu J.B. The relationship betweenpolymor-phism of angiotensinogen gene and essential hypertension // Chinese Journal of Epidemiology. 2000. No. 21. . 407-409.

12. Chen P., Jiang Y.F., Cheng K. Meta-analysis on the association 26 f AGT M235T polymorphism and essential hypertension in Chinese population // Zhonghua. 2003. No. 24. P. 711-714.

13. High prevalence of hypertension-associated angiotensinogen variant T235 in African Americans / R.P. Lifton [et al.] // Clin. Res. 1993. No. 15. P. 260A.

14. Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure in the general population: the Copenhagen City Heart Study /

A.A. Sethi, B.G. Nordestgaard, B. Ager-holm-Larsen [et al.] // Hypertension. 2001. No. 3. P. 875-881.

15. Renin-angiotensin system gene polymorphisms: assessment of the risk of coronary heart disease / M. Buraczynska [et al.] // Kardiol Pol. 2003. No. 58. P. 1-9.

16. Angiotensinogen M235T polymorphism is associated with plasma angiotensinogen and cardiovascular disease / B.R. Winkelmann [et al.] // Am Heart J. 1999. No. 137. P. 698705.

17. Hirschhorn J.N., Daly M.J. Genome-wide association studies for common diseases and complex traits // Nat. Rev. Genet. 2005. No. 6. . 95-108.

18. Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease / A.A. Sethi [et al.] // Hypertension. 2003. No. 6. P. 102-111.

19. Angiotensinogen gene polymorphism is associated with insulin resistance in nondiabetic men with or without coronary heart disease / W.H. Sheu [et al.] // Am. Heart J. 1998. No. 136. P. 125-131.

20. Angiotensinogen T174M and M235T gene polymorphisms are associated with the extent of coronary atherosclerosis / A. Gardemann [et al.] // Atherosclerosis. 1999. No. 145. P. 309-314.

21. A common variant of the angiotensinogen gene and the risk of coronary artery disease in a German population / D. Reinhardt [et al.] // Pharmazie. 2000. No. 55. P. 69-71.

22. Genetic polymorphisms in the renin-angiotensin system / X. Jeunemaitre [et al.] // Therapie. 1998. No. 53. P. 271-277.

23. Vascular endothelial function and circulating endothelial progenitor cells in patients with cardiac syndrome X / P.H. Huang [et al.] // Heart. 2007. No. 93. P. 1064-1070.

24. Angiotensinogen gene and blood pressure in the Japanese population / N. Iwai [et al.] // Hypertension. 1995. Pt. 2, No. 4. P. 688-693.

25. Association of M235T variant of the angio-tensinogen gene with familial hypertension of early onset / S. Schmidt [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. 1995. No. 7. P. 1145-1148.

26. Angiotensinogen gene in human hypertension. Lack of an association of the 235T allele among African Americans / C. Rotimi [et al.] // Hypertension. 1994. No. 24. P. 591-594.