CC BY
83
УДК 612.11 (470.621)
ББК 28.91 (2Рос.Ады)
П 50
Шумилов Д.С.
Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, Майкоп, тел. (8772) 59-38-02, e-mail: dmi6277@yandex.ru Тугуз А.Р.
Доктор биологических наук, профессор кафедры ботаники факультета естествознания, зав. им-муногенеттеской лабораторией НИИ комплексных проблем Адыгейского государственного университета, Майкоп, тел. (8772) 59-38-02, e-mail: lab_genetic@mail.ru Ашканова Т.М.
Врач высшей категории Адыгейской республиканской клинической больницы, Майкоп, тел. (8772) 59-38-02, e-mail: lab_genetic@mail.ru Смольков И.В.
Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, Майкоп, тел. (8772) 59-38-02, e-mail: ivancmolkov@ya.ru Муженя Д.В.
Кандидат биологических наук, инженер-генетик иммуногенетической лаборатории НИИ комплексных проблем Адыгейского государственного университета, Майкоп, тел. (8772) 59-38-02, email: lab_genetic@mail.ru
Анохина Е.Н.
Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, Майкоп, тел. (8772) 59-38-02, e-mail: lab_genetic@mail.ru Руденко К.А.
Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, Майкоп, тел. (8772) 59-38-02, e-mail: lab_genetic@mail.ru Татаркова Е.А.
Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, Майкоп, тел. (8772) 59-38-02, e-mail: lab_genetic@mail.ru
Полиморфизмы генов AGT и AGT2R1, ассоциированные с коронарным атеросклерозом в этнических группах Республики Адыгея
(Рецензирована)
Аннотация
Распределение М235/235Т полиморфизмов гена AGT и А1166С гена AGT2R1 исследовано SNP-(single nucleotide polymorphism) ( )
Адыгея: доноров, больных с разными вариантами сердечно-со^дистых заболеваний. Наиболее распространенная 1166С «мутантная» аллель гена сосудистого рецептора I типа ангиотензина-2 (AGT2RI) ассоциирована с риском развития коронарного атеросклероза в этнической группе адыгов (Р<0,05; OR=2,77). М235Т полиморфизмы гена ангиотензиногена (AGT) у жителей Республики Адыгея не являются прогностически значимыми.
Ключевые слова: коронарный атеросклероз, ангиотензин (AT), ген ангиотензиногена (AGT), Met235Thr полиморфизм гена AGT, рецептор I типа aH2uomen3una-2(AGT2R1), А1166С полиморфизмы гена AGT2R, ассоциированность с сердечно-софдистыми заболеваниями.
Shumilov D.S.
Post-graduate Student of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University, Maikop, ph. (8772) 59-38-02, e-mail: dmi6277@yandex.ru Tuguz A.R.
Doctor of Biology, Professor of Botany Department of Natural Science Faculty, Head of Immunogenetic Laboratory of Research Institute of Complex Problems, Adyghe State University, Maikop, ph. (8772) 5938-02, e-mail: lab_genetic@mail.ru Ashkanova T.M.
Doctor of Higher Category of Adyghe Republican Clinical Hospital, Maikop, ph. (8772) 59-38-02, email: lab_genetic@mail.ru
Smolkov I.V.
Post-graduate Student of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University, Maikop, ph. (8772) 59-38-02, e-mail: ivancmolkov@ya.ru Muzhenya D.V.
Candidate of Biology, Engineer-Geneticist of Immunogenetic Laboratory of Research Institute of Complex Problems, Adyghe State University, Maikop, ph. (8772) 59-38-02, e-mail: lab_genetic@mail.ru Anokhina E.N.
Post-graduate Student of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University, Maikop, ph. (8772) 59-38-02, e-mail: lab_genetic@mail.ru Rudenko K.A.
Post-graduate Student of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University, Maikop, ph. (8772) 59-38-02, e-mail: lab_genetic@mail.ru Tatarkova E.A.
Post-graduate Student of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University, Maikop, ph. (8772) 59-38-02, e-mail: lab_genetic@mail.ru
AGT and AGT2R1 gene polymorphisms associated with coronary atherosclerosis in ethnic groups of the Adyghea Republic
Abstract
Distribution of M235/235Tpolymorphisms of AGT gene and A1166C gene polymorphisms of AGT2R1 is investigated by SNP-method (single nucleotide polymorphism) in ethnic groups (Russian and Adygheans) of the Adyghea Republic: donors and patients with different types of cardiovascular disease. The most common 1166C «mutant» allele of vascular angiotensin receptor of type I-2 (AGT2RI) is associated with the risk of coronary atherosclerosis in Adygheans ethnic group (P<0,05; OR=2,77). M235T angiotensinogen gene polymorphisms (AGT) for the Adyghea Republic residents are notprognostically significant.
Keywords: angiotensin (AT), angiotensinogen gene (AGT), Met235Thr polymorphism of AGT gene, type I receptor of angiotensin-2 (AGT2R), A1166Cgene polymorphisms AGT2R, association with cardiovascular diseases.
Мультифакторные сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной заболеваемости, инвалидизации и смертности населения индустриально развитых стран [1-3]. Наиболее частой причиной ишемической болезни сердца (ИБС), ишемического инсульта (ИИ), инфаркта миокарда (ИМ), гипертонической болезни (ГБ) и др. ССЗ является атеросклероз - системное заболевание, возникающее в результате первичной альтерации эндотелия сосудов, поражающее преимущественно артерии мышечного и мышечно-эластического типа [4]. В основе атеросклероза лежит воспалительный процесс и нарушение транспортной функции липопротеинов, проявляющееся имбибицией (от лат. Imbibo - пропитывание тканей растворенными в тканевой жидкости веществами) сосудистой стенки липидами с последующим развитием вокруг этих отложений реактивных изменений [5].
Клиническая картина атеросклероза зависит от локализации, характера поражения коронарных и периферических артерий. При коронарном атеросклерозе (КА) преимущественно поражаются венечные артерии, питающие сердце - сужается их просвет и уменьшается кровоснабжение органа, поэтому КА - основная причина болезней сердца [6]. Ведущий этиологический фактор в развитии КА и болезней сердечного континуума (БСК) трудно идентифицировать, т.к. отсутствие таких классических причин, как курение, артериальная гипертензия, дислипопротеинемия, сахарный диабет и пр., не исключают развитие КА и его осложнений [7]. Данные многочисленных эпидемиологических, семейных, близнецовых, современных молекулярно-генетических методов исследований, полногеномного картирования человека свидетельствуют о большом вкладе наследственности в патогенез КА [8-12].
Исследование генетической составляющей коронарного атеросклероза проводится многими отечественными и зарубежными учеными (Дзизинский А., Давиденкова Е., Кучинский А., Скобелева Н., Шадрина М., Sing С., Moll P., Jeunemaitre X., Cambein F.,
Goyette P., Fletcher О.). Достигнуты определенные успехи в изучении более 20 известных кандидатных генов атеросклероза. Список возможных маркеров атеросклероза включает гены многих метаболических и физиологических систем и, в первую очередь, ген ангиотензиногена (AGT) и ген сосудистого рецептора I типа ангиотензина-2 (AGT2R1), участвующие в регуляции артериального давления, водно-солевого обмена и других процессов организма [13-15].
Физиологические функции продуктов генов AGT и AGT2R1 обусловлены SNP (single nucleotide polymorphism - единичные нуклеотидные замены) полиморфизмами, расположенными в промоторных или структурных регионах генов. В генах AGT и AGT2R1 идентифицированы десятки SNP, из которых наиболее значимы Met235Thr и A1166C соответственно. Замена тимина (T) на цитозин (C) в позиции +704 гена AGT (AGT+704T>C, миссенс мутация) приводит к замене аминокислоты метионина на треонин в 235 кодоне пептидной цепи с последующими изменениями свойств AGT [16-18].
Выявлена корреляция между аллелем 235Thr гена AGT и степенью коронарного повреждения у больных ишемической болезнью сердца для трех крупных этнических групп (европеоидной, монголоидной и негроидной) [19-21]. На примере 422 больных из Новой Зеландии показано, что аллель 235 Thr гена AGT является независимым фактором риска ишемической болезни сердца [22]. Исследованиями Нгуен Тхи Чанг и Шкурат Т.П. (2011 г.) установлена ассоциация полиморфных вариантов AGT М235Т и Т174М с ИБС у русских, проживающих в г. Ростов-на-Дону Ростовской области.
A1166C полиморфизмы гена рецептора I типа ангиотензина-2 (AGT2R1) локализуются в промоторном регионе, что в конечном итоге определяет уровень экспрессии этого рецептора [23]. Через AGT2R1 опосредуется не только действие ангиотензина-II, но и экспрессия факторов роста, пролиферация гладкой мускулатуры и другие функции AGT [24]. У некоторых народов не выявлена корреляция ССЗ с А1166С полиморфизмом гена AGT2R1, однако высокая частота А1166С аллеля AGT2R1 у жителей Европейской части России, Украины и достоверная ассоциация этих мутаций с ишемической болезнью сердца подтверждаются в работах российских и украинских ученых [25-29].
Цель работы: исследование ассоциации полиморфизмов Met235Thr гена AGT и A1166C гена AGT2R1 с риском развития КА в этнических группах населения Республики Адыгея (РА).
Материалы и методы исследования
Распределение М235/235Т полиморфизмов гена AGT и А1166С гена AGT2R1 исследованы методом SNP на тест-системах «SNP-экспресс» НПФ «Литех» с электрофоретической детекцией результатов [30].
В исследование включено 325 жителей РА, 207 донора и 118 больных с ССЗ. Неродственные здоровые доноры подобраны эмпирически из трех этнических групп, проживающих в РА: адыгов (n=113), русских (n=64), армян (n=30) - без клинических проявлений ССЗ (по данным осмотра, регистрации АД и ЭКГ). Больные - пациенты кардиологического отделения Адыгейской республиканской клинической больницы с диагнозами ИБС, ИМ и др. диагнозами ССЗ, верифицированными на основе лабораторных и инструментальных методов диагностики: ЭКГ, Холтеровского мониториро-вания ЭКГ, эхокардиографическим (ЭХО-КС). Все исследования проведены с информированного согласия обследованных больных и доноров.
При проведении попарного сравнения частот аллелей между анализируемыми
2 ^
группами использовали критерий х с поправкой Иейтса, расчетом отношения шансов (odds-ration или OR) и доверительного интервала (СГ).
Результаты исследования
1. Распределение частот генотипов и аллелей по 235 позиции гена AGT в общей группе обследованных
Участие продуктов гена AGT в многочисленных патофизиологических механизмах развития БСК стимулировало интерес к исследованию SNP в промоторных и структурных областях гена AGT, обуславливающих фенотипические, индивидуальные различия и предрасположенность к ССЗ. Из 30 идентифицированных полиморфизмов AGT, большая часть которых приводит к аминокислотным заменам, наиболее исследованы Met235Thr аллельные варианты, связанные с заменой метионина (Met или М) на треонин (Thr или Т) в 235 кодоне (Меt235Thr или М235Т).
Для подтверждения роли M235T полиморфизмов гена AGT в развитии коронарного атеросклероза проведен сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов у здоровых (n=112) и больных с ССЗ (n=51) жителей Республики Адыгея трех этнических групп (русских, адыгов и армян) (табл. 1).
Таблица 1
Распределение доноров и больных по этническим группам
Этнические группы доноров и больных
адыги русские армяне всего
Кол-во (n) 82 47 34 163
%* 50 29 21 100
Доноры (n) 54 28 30 112
Больные (n) 28 19 4 51
Примечание: * - процент от общего числа
У доноров частоты М235 («нормального») и 235T («мутантного») аллелей находятся в соотношении 0,544 и 0,456, а распределение ММ:МТ:ТТ генотипов гена AGT составляет соответственно 44,7:32:23,3(%). Полученные нами данные по частотам М235/235Т практически не отличаются от результатов, представленных в международной базе данных ALFRED (2010 г.) для адыгов и русских, проживающих в Европе [31].
В общей группе больных ССЗ преимущественно регистрируется гетерозиготный МТ генотип (38,5%), а гомозиготные ММ и ТТ генотипы выявляются в 30,8% случаев (табл. 2). По распределению генотипов и аллельных вариантов M235/235T гена AGT между донорами и больными ССЗ не установлено достоверных различий (Р>0,05). Экспериментальные данные, полученные для жителей РА, отличаются от этнических групп китайцев и японцев, где данный полиморфизм является маркером ССЗ [30, 31].
Таблица 2
Частоты генотипов и аллелей гена ЛСТ в общих выборках доноров и больных ССЗ
Аллели/генотипы Частоты генотипов и аллелей
доноры больные ССЗ
Met235Met (MM) 32 30,8 /**>0,05
Met235Thr (MT) 44,7 38,4
Thr235Thr (TT) 23,3 30,8
Аллели
Met235 0,544 0,500 /**>0,05
235Thr 0,456 0,500
Примечание: Р* - уровень значимости
Учитывая многообразие нозологий, клинических проявлений ССЗ в зависимости от локализаций атеросклеротически пораженных сосудов (ИМ, ИБС, инсульт и др. осложнений), больные подразделены на две подгруппы: 1 - с последствиями КА, 2 - с заболеваниями, развившимися на фоне перефирического атеросклероза. В зависимости
от ведущей нозологии у этих больных типированы М235Т полиморфизмы.
В группе больных КА частоты генотипов ММ (32%); МТ (44,7%); и ТТ (23,3%) и М235/235Т (0,544:0,456) аллелей гена ЛОТ практически не отличаются от таковых для доноров: ММ (30,8 %); МТ (38,4%); и ТТ (30,8%) и М235/235Т (0,500:0,500) (рис. 1). Результаты, полученные на общих выборках больных с ССЗ и в зависимости от нозологии, отличались от данных для жителей Ростова-на-Дону, Новой Зеландии [31].
Рис. 1. Частоты генотипов и аллелей гена ЛОТ Ме1235ТЬг у больных с КА С целью установления возможных межэтнических различий по распределению полиморфных вариантов гена ЛОТ проанализированы представители трех этнических групп: русских, адыгов, армян (доноры и больные) (табл. 3).
По частотам генотипов и аллелей гена ЛОТ в группах доноров и лиц с ССЗ, развившимися на фоне КА, в зависимости от этнической принадлежности не установлено достоверных различий (табл. 3).
Таблица 3
Сравнительный анализ полиморфизмов гена ЛОТ в этнических группах доноров и больных ССЗ.
Этнические группы доноров Генотипы Аллели Р
ММ МТ ТТ М Т О & (95% С1)
Русские 25,0 42,9 32,1 0,464 0,536
Адыги 38,9 37,0 24,1 0,574 0,426 />1>0,05 2>0,05 Р3>0,05
Армяне 35,7 50,0 14,3 0,607 0,393
Этнические группы больных ССЗ
Русские 26,3 63,2 10,5 0,579 0,421
Адыги 39,3 39,3 21,4 0,589 0,411 />1>0,05 Р2>0,05 Р3>0,05
Армяне 0 75,0 25,0 0,375 0,625
Примечания: Р - статистически значимые различия между русскими и адыгами (Р1), русскими и армянами (Р2), армянами и адыгами (Р3)
2. Частоты A1166C полиморфизмов гена AGT2R1 в общей выборке доноров и больных с различными вариантами ССЗ
ЛОТ2Ю является ключевым звеном в регуляции сердечно-сосудистой системы, опосредуя все физиологически эффекты ангиотензина-2. Наиболее исследованным аллельным вариантом является Л1166С полиморфизм, который в разных этнических группах может быть ассоциирован с риском развития КА [31].
Для подтверждения литературных данных о роли полиморфизмов Л1166С гена ЛОТ2Ю в развитии коронарного атеросклероза проведен сравнительный анализ распределения частот генотипов и аллелей в этнических группах у здоровых (п=95) и больных с ССЗ (п=67) жителей Республики Адыгея (табл. 4).
Таблица 4
Распределение доноров и больных в зависимости от этнической принадлежности
Этнические группы обследованных
адыги русские всего
Кол-во (п) 98 64 162
%* 60 40 100
Доноры (п) 59 36 95
Больные (п) 39 28 67
Примечание'. * - процент от общего количества
Экспериментально установлено статистически значимое повышение частот «мутантного» С1166С генотипа (35,9%) и 1166С аллеля (0,385) у больных с различными формами ССЗ, развившимися на фоне атеросклеротических поражений сосудов разных бассейнов в сравнении с донорами (0,194) (х2=6,45; Р=0,04; ОЯ=2,88 / %2=; Р=0,01; ОЯ=3,5). При этом наличие патологического гомозиготного С1166С генотипа повышает риск развития атеросклероза в 3 раза, а наличие полиморфного варианта 1166С - в 3,5 раза (табл. 5). Аналогичные результаты получены для жителей Южной Америки [31].
Таблица 5
Частоты генотипов и аллелей гена АОТ2Я1 в общих выборках доноров и больных ССЗ
Аллели/генотипы Частоты генотипов и аллелей
доноры больные
А1166А 65,8 59,0 Р*<0,05 ОЯ=2,9 0,72-11,53 (С1, 95%)
А1166С 29,7 5,1
С1166С 4,5 35,9
Аллели
А1166 0,806 0,615 />**<0,01 ОЯ=3,5 1,2-4,5 (С1, 95%)
1166С 0,194 0,385
Примечание: Р* - уровень значимости; ОЯ - отношение шансов
Этногенетические особенности в распределении А1166С полиморфизмов гена АОТ2Я1 установлены при распределении исследуемых групп в зависимости от ведущей нозологии. Так, у этнических адыгов с КА выявлено статистически достоверное повышение «патологического» С1166С генотипа (30,6%) и 1166С (0,333%) аллели гена АОТ2Я1 в сравнении с донорами, у которых генотип С1166С не встречается (0%) (Х2=24,74; Р=0,00005; ОЯ=53,67 / х2=4,51; Р=0,03; 0Я=2,07). Т.о. у носителей «патологического» гомозиготного С1166С генотипа риск развития КА повышается в десятки раз (табл. 6).
Таблица 6
Частоты генотипов и аллелей гена АОТ2Я1 в общих выборках этнических адыгов в норме и при КА
Аллели/генотипы Частоты генотипов и аллелей
доноры больные
А1166А 69,5 63,9 Р*<0,01 ОЯ=53,67 3,05-45,79 (С1, 95%)
А1166С 30,5 5,6
С1166С 0 30,6
Аллели
А1166 0,847 0,667 Р**<0,01; ОЯ=2,77778 1,2-4,5 (С1, 95%)
1166С 0,153 0,333
Примечание: Р*, Р** - уровни значимостей; ОЯ - отношение шансов
Для этнических русских (доноров и больных) характерны практически одинаковые соотношения частот генотипов и аллелей АОТ2Ю (Р>0,05) (табл. 7). Следовательно, А1166С полиморфизмы гена АОТ2Ю у этнических русских не ассоциирован с риском развития КА.
Таблица 7
Частоты генотипов и аллелей гена АОТ2Ю в общих выборках этнических русских (доноров и больных ССЗ)
Аллели/генотипы Частоты генотипов и аллелей
доноры больные
А1166А 66,7 63,2 Р*>0,05
А1166С 19,4 21,1
С1166С 13,9 15,8
Аллели
А1166 0,764 0,737 />**>0,05
1166С 0,236 0,263
Примечание: Р , Р** - уровни значимостей
По БКР гена АОТ2Ю достоверных межэтнических различий у адыгов и русских не установлено, однако в этнической группе адыгов с КА наблюдается повышенное содержание гетерозиготного А1166С и гомозиготного «паталогического» (С1166С) генотипа в сравнении с этническими русскими (рис. 2).
0,9 0,8 0,7 0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
I
I
АА АС СС А С
■ Русские 0,632 0,211 0,158 0,737 0,263
Адыги 0,641 0,077 0,282 0,679 0,321
Рис. 2. Сравнительный анализ полиморфизмов гена ЛОТ2Я1 в этнических группах населения РА
Выводы
1. «Мутантная» 1166С аллель гена ЛОТ2Ю ассоциированна с риском развития ишемической болезни сердца в этнической группе адыгов (Р<0,05; ОЯ=2,78) и может использоваться для донозологической диагностики клинических проявлений коронарного атеросклероза.
2. М235Т полиморфизмы гена ЛОТ у жителей РА не ассоциированы с коронарным атеросклерозом и не могут использоваться в качестве маркеров - ранних предикторов болезней сердечного континуума.
3. В распределении М235Т и А1166С полиморфизмов генов ЛОТ и ЛОТ2Ы не выявлено этногенетических различий (Р>0,05).
Примечания:
1. Анализ полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца и гипертонией / НА. Малыгина, ИВ. Костомарова, Т.Ю. Криводуб-ская [и др.] // Кардиология. 2004. № 4. С. 19-22.
2. Атеросклероз и окислительные процессы. Новые способы оценки окислительной модификации белков / ЮЛ. Рагино, В.А. Баум, Я.В. Полонская [и др.] // Бюллетень СО РАМН. 2006. № 4. С. 67-73.
3. Смертность от основных болезней системы кровообращения в России / В .И. Харченко, ЕЛ.
, . . [ .] // кардиологический журнал. 2005. № 1. С. 5-16.
4. . . -
склероза. М.: Триада-Х, 2000. 411 с.
5. . ., . .
сердечно сосудистых заболеваний и их роль в развитии атеросклероза. Киев: Морион, 2008. 310 с.
6. . .
лечению гипертонической болезни и атеро-// -журнал. 2009. Т. 4, № 5. С. 562-563.
7. WHO Global InfoBase.
URL: http://infobase.wno.int
8. [ ].
URL: http://alfred.med.yale.edu
9. GeneCards. URL: http://www.genecards.org
10. GenePassport. URL: http://www.genepassport.ru
11. Ortlepp J.R. Analysis of several hundred genetic polymorphisms may improve assessment of the individual genetic burden for coronary artery disease / J.R. Ortlepp [et al.] // Eur. J. Intern. Med. 2002. No. 13. P. 485-492.
12. Zieske A.W., Malcom G.T., Strong J.P. Natural history and factors of atherosclerosis in children and young: the PDAY study // Pediatr. Patol. Mol. Med. 2002. Vol. 21. No. 2. P. 213-237.
13. . . -
тической природе мультифакториальных заболеваний // Медицинская генетика. 2003. Т. 2, № 4. С. 146-156.
14. Ioannidis I.P. Genetic associations: false or true? // Trend Mol. Med. 2003. Vol. 9, No. 4. P. 136138.
15. Impact of angiotensionogen and angiotensin II receptor type 1 gene polymorphisms on the development and course of chronic heart failure / A.T. Tepliakov [et al.] // Ter Arkh. 2013. P. 8-22.
16. Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease / A.A. Sethi [et al.] // Hypertension. 2003. No. 6. P. 102-111.
17. Pharm Sci Association of angiotensinogen (M235T) gene polymorphism with blood pressure lowering response to angiotensin converting enzyme inhibitor (Enalapril) / K. Srivastava [et al.] // J. Pharm. 2012. P. 59-61.
References:
1. Analysis of polymorphism of the gene of angiotensin-converting enzyme of patients having coronary heart disease and hypertension / N.A. Malygina, I.V. Kostomarova, T.Yu. Krivodubskaya [etc.] // Cardiology. 2004. No. 4. P. 19-22.
2. Atherosclerosis and oxidation processes. New ways to measure the oxidative modification of proteins / Yu.I. Ragino, V.A. Baum, Ya.V. Polonskaya [etc.] // SB RAMS Bulletin. 2006. No. 4. P. 67-73.
3. Mortality caused by major diseases of the blood-circulation system in Russia / V.I. Kharchenko, E.P. Kakorina, M.V. Koryakin [etc.] // The Russian Journal of Cardiology, 2005. No. 1. P. 5-16.
4. Aronov D.M. Treatment and prevention of atherosclerosis. M.: Triada-X, 2000. 411 pp.
5. Gorbas I.M., Mitrechenko E.I. Risk factors of cardiovascular diseases and their role in the development of atherosclerosis. Kiev: Morion, 2008. 310 pp.
6. Kats Ya.A. New methodological approach to the treatment of hypertension and atherosclerosis // Saratov scientific and medical journal. 2009. Vol. 4, No. 5. P. 562-563.
7. WHO Global InfoBase.
URL: http://infobase.wno.int
8. [Electronic resource].
URL: http://alfred.med.yale.edu
9. GeneCards. URL: http://www.genecards.org
10. GenePassport. URL: http://www.genepassport.ru
11. Ortlepp J.R. Analysis of several hundred genetic polymorphisms may improve assessment of the individual genetic burden for coronary artery disease / J.R. Ortlepp [et al.] // Eur. J. Intern. Med. 2002. No. 13. . 485-492.
12. Zieske A.W., Malcom G.T., Strong J.P. Natural history and factors of atherosclerosis in children and young: the PDAY study // Pediatr. Patol. Mol. Med. 2002. Vol. 21. No. 2. P. 213-237.
13. Ginter E.K. The evolution of ideas of the genetic nature of multifactorial diseases // Medical Genetics. 2003. Vol. 2, No. 4. P. 146-156.
14. Ioannidis I.P. Genetic associations: false or true? // Trend Mol. Med. 2003. Vol. 9, No. 4. P. 136138.
15. Impact of angiotensionogen and angiotensin II receptor type 1 gene polymorphisms on the development and course of chronic heart failure / A.T. Tepliakov [et al.] // Ter Arkh. 2013. P. 8-22.
16. Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease / A.A. Sethi [et al.] // Hypertension. 2003. No. 6. P. 102-111.
17. Pharm Sci Association of angiotensinogen (M235T) gene polymorphism with blood pressure lowering response to angiotensin converting enzyme inhibitor (Enalapril) / K. Srivastava [et al.] // J. Pharm. 2012. P. 59-61.
18. Sui X., Gao C. The angiotensinogen gene M235T polymorphism and acute myocardial infarction risk: a meta-analysis of 22 studies II Molecular biology reports. 2013. May. P. 9-73.
19. Polymorphisms of renin- angiotensin genes among Nigerians, Jamaicans and African Americans I C. Rotimi [et al.] II Hypertension. 199б. Pt. 2, No. 3. P. 558-5б3.
20. Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure in the general population: the Copenhagen City Heart Study I A.A. Sethi [et al.] II Hypertension. 2001. No. 3. P. 875-881.
21. Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease I A.A. Sethi [et al.] II Hypertension. 2003. No. б. P. 102-111.
22. Association of angiotensinogen gene T235 variant with increased risk of coronary heart disease I T. Katsuya, G. Koike, T. Yee II Lancet. 1995. Vol. 345. P. 1б00-1б03.
23. Jan Angiotensinogen gene polymorphisms and food-intake behavior in young, normal female subjects in Japan I M. Sasaki [et al.] II Nutrition, 2013. P. 23-32.
24. Vascular endothelial function and circulating endothelial progenitor cells in patients with cardiac syndrome X I P.H. Huang [et al.] II Heart. 2007. No. 93. P. 10б4-1070.
25. Association analysis of a polymorphism of the angiotensinogen gene with essential hypertension in Japanese I A. Kamitani [et al.] II Hypertension. 1994. No. 7. P. 521-524.
26. Renin-angiotensin system polymorphisms and coronary artery surgery patients I O. Kanat [et al.] II Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. 2005. No. 13. P. 153-15б.
27. -
лия с помощью стандартного веноокклюзив-
I . . [ .] II -
анский Бюллетень экспериментальной биологии и медицин. 2007. № 12. С. б05-б08.
28. Целуйко В .И., Попова ЕЛ. Генетические ас-
II .
2008. № 1. С. 47-53.
29. Ко Y.G. Renin correlates with blood pressue reactivity to stressors II Neuropsychopharmacology. 1998. No. 4. P. 237-242.
30. Lack of association between variants of the an-giotensinogen gene and the risk of coronary artery disease in middle-aged Japanese men I S. Ichihara [et al.] II Am. Heart J. 1997. No. 134. P. 2б0-2б5.
31. ALFRED. URL: http:IIalfred.med.yale.edu
18. Sui X., Gao C. The angiotensinogen gene M235T polymorphism and acute myocardial infarction risk: a meta-analysis of 22 studies. Molecular biology reports 2013 May. P. 9-73.
19. Polymorphisms of renin- angiotensin genes among Nigerians, Jamaicans and African Americans I C. Rotimi [et al.] II Hypertension. 199б. Pt. 2, No. 3. P. 558-5б3.
20. Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure in the general population: the Copenhagen City Heart Study I A.A. Sethi [et al.] II Hypertension. 2001. No. 3. P. 875-881.
21. Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease I A.A. Sethi [et al.] II Hypertension. 2003. No. б. P. 102-111.
22. Association of angiotensinogen gene T235 variant with increased risk of coronary heart disease I T. Katsuya, G. Koike, T. Yee II Lancet. 1995. Vol. 345. P. 1б00-1б03.
23. Jan Angiotensinogen gene polymorphisms and food-intake behavior in young, normal female subjects in Japan I M. Sasaki [et al.] II Nutrition, 2013. P. 23-32.
24. Vascular endothelial function and circulating endothelial progenitor cells in patients with cardiac syndrome X I P.H. Huang [et al.] II Heart. 2007. No. 93. P. 10б4-1070.
25. Association analysis of a polymorphism of the angiotensinogen gene with essential hypertension in Japanese I A. Kamitani [et al.] II Hypertension. 1994. No. 7. P. 521-524.
26. Renin-angiotensin system polymorphisms and coronary artery surgery patients I O. Kanat [et al.]
II Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. 2005. No. 13. P. 153-15б.
27. The study of anticoagulant properties of endothelium by means of standard vein-occlusive test I D.A. Zateyshchikov [etc.] II Gratsian Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2007. No. 12. P. б05-б08.
28. Tseluyko V.I., Popova E.I. Genetic aspects of myocardial infarction II Heart and vessels. 2008. No. 1. P. 47-53.
29. Ко Y.G. Renin correlates with blood pressue reactivity to stressors II Neuropsychopharmacology. 1998. No. 4. P. 237-242.
30. Lack of association between variants of the an-giotensinogen gene and the risk of coronary artery disease in middle-aged Japanese men I S. Ichihara [et al.] II Am. Heart J. 1997. No. 134. P. 2б0-2б5.
31. ALFRED. URL: http:IIalfred.med.yale.edu
