CC BY
5©Коллектив авторов, 2017 Вопросы онкологии, 2017. том 63, № 6
УДК 616.62-006:616-091.8
М.В. Савостикова1, А.г. Кудайбергенова12, А.С. Артемьева 2, Е.С. Федосеева1 парижская система интерпретации уринарной цитопатологии
1ФгБу «НМиЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Минздрава россии, Москва 2ФгБу «Нии онкологии им. Н.Н. петрова» Минздрава россии, санкт-петербург
В работе представлена парижская система оценки уринарной цитопатологии, разработанная совместными усилиями цитологов, патологов и урологов в апреле 2016 года. представлены семь принятых категорий цитологических заключений и критерии их оценки, риск озлокачествления при различной уринарной патологии и рекомендуемая тактика ведения пациентов.
ключевые слова: онкоурология, цитология, моча, уротелиальный рак
В россии в 2012 г. зарегистрировано 14212 вновь выявленных больных раком мочевого пузыря. С 2007 по 2012 г. прирост абсолютного числа заболевших составил 6,8% у мужчин и 18,2% — у женщин [1]. Американским раковым обществом в 2015 году предсказывалось приблизительно 74 000 новых случаев заболевания и около 1600 смертей от уротелиального рака. Из всех диагностируемых случаев этого заболевания лишь около половины обнаруживаются при цитологическом исследовании.
Консолидация усилий морфологов и клинических специалистов определила неоценимую роль цитологического исследования уринарного тракта в выявлении high-grade карцином, как возникающих de novo, так и находящихся под наблюдением. одним из главных достоинств цитологического метода является неивазивность процедуры получения материала, при этом в отношении high-grade уротелиальных карцином чувствительность цитологической диагностики варьирует от 80 до 90%, специфичность — от 90 до 99% [2].
В настоящее время специалисты цитомор-фологи признают нецелесообразность определения всех гистологических типов уроте-лиальных опухолей. Поэтому для выработки нового подхода в интерпретации цитологических образцов мочи потребовался междисциплинарный подход. В мае 2013 года на 18 международном цитологическом конгрессе в Париже совместными усилиями цитологов и клинических урологов были обсуждены возможности уринарной цитологии в скрининге и диагностике рака мочевого пузыря [2]. так в 2016 была утверждена Парижская система интепретации уринарного тракта, аналогичная системе Бетесда, которая принята для оценки цервикальной патологии или патологии щитовидной железы. Было представлено 7 категорий заключений (табл. 1).
Таблица 1. Категории цитологических заключений при уринарной патологии
Категория Парижская система оценки цитологии уринарного тракта
I. неудовлетворительный/ недиагностический материал
II. Цитограмма, негативная по уротелиальной карциноме высокой степени злокачественности (П^иС)
III. Атипичные уротелиальные клетки (АиС)
IV. Подозрение на HGUC
V. Уротелиальная карцинома низкой степени злокачественности LGUC
VI. Уротелиальная карцинома высокой степени злокачественности HGUC
VII. Другие опухоли, первичные и вторичные
рис. 1. неадекватный материал: полуразрушенные, лизированные лейкоциты (Х1000)
категория «недиагностический/ неадекватный материал»
Эта категория выделена для препаратов полностью бесклеточных, либо для случаев, когда уротелиальные клетки затенены эритроцитами, нейтрофилами или любрикантом, либо если материал хранился более 4 часов и клетки лизи-ровались (рис. 1).
категория «Цитограмма, негативная по уротелиальной карциноме высокой степени злокачественности (негативная по HGUC)»
означает, что препарат состоит из доброкачественных уротелиальных клеток и полностью отсутствуют подозрения, что эти клетки могут отдаленно напоминать HGUC. Эта категория не исключает наличие уротелиальной карциномы низкой степени злокачественности (LGUC) (рис. 2), так как цитоморфология этого состояния сходна с морфологией нормальных уротели-альных клеток. Клинические подходы к наблюдению и ведению пациентов с таким диагнозом являются предметом дальнейших исследований.
Парадокс уринарной цитологии состоит в том, что плеоморфные клетки с увеличенными гиперхромными ядрами, выраженными ядрышками могут быть доброкачественными, в то время как практически нормально выглядящие мономорфные клетки с обычными ядрами могут быть злокачественными.
рис. 3. Свободно полученная моча: «decoy cells» являются признаком манифестации полиомавируса (Х1000; Х400)
рис.
2. Cмыв с мочевого пузыря: клетки уротелия и единичные небольшие скопления клеток рака low grade (Х200)
рис. 4. Свободно полученная моча: доброкачественные уротелиальные тканевые фрагменты (Х100; Х400)
Морфологические критерии цитопрепаратов,
«негативных по HGUC»:
• доброкачественные уротелиальные и другие эпителиальные клетки;
• реактивные уротелиальные клетки (низкое ядерно/цитоплазматическое соотношение, нежный хроматин, равномерная гладкая ядерная мембрана, выраженные мелкие ядрышки, небольшие бесструктурные скопления клеток);
• полиомавирусные цитопатические эффекты (хроматин в виде матовых стекол, очень темный, ядра округлые и гладкие) (рис. 3);
• доброкачественные уротелиальные тканевые фрагменты (мономорфные клетки, нежный хроматин, ядра с округлыми гладкими контурами, мелкие ядрышки) (рис. 4);
• посттерапевтические эффекты (изменения на фоне иммунотерапии, ЛТ, ХТ, элементы гранулемы, многоядерные гигантские клетки) (рис. 5);
• изменения, связанные с литиазом.
рис. 5. Свободно полученная моча: гистиоидные элементы, многоядерные гигантские клетки (Х100; Х200)
категория «атипичные уротелиальные клетки (AUC)»
Эта категория наиболее противоречивая для клиницистов и морфологов. В литературе нет четкого определения атипии. Renshaw попытался категоризировать препараты с атипичными уротелиальными клетками на основании цитоморфологических признаков и ри-
ска, связанного с различными группами [3], однако до сих пор это трудно определяемая категория с высокой частотой разногласий в диапазоне 2%-30%. Целью выделения этой группы является идентификация пациентов с высоким риском развития HG уротелиальной карциномы. В эту категорию не входят атипические изменения при реактивных или дегенеративных изменениях, а также при уролитиа-зе. Доброкачественные находки, которые часто принимаются за атипию: зонтичные клетки, клетки семенных пузырьков, клетки с посттерапевтическими эффектами, изменения при уролитиазе.
Критерии АиС определяются как:
• неповерхностные сохранные уротелиаль-ные клетки с увеличенным ядерно-ци-топлазматическим соотношением (более 0,5) — это требуемый диагностический признак (рис. 6)!
• В дополнение необходим один из следующих признаков:
• гиперхромия;
• неравномерный, грубый хроматин;
• неравномерный контур ядра.
Если ядерно-цитоплазматическое соотношение более 0,7 (рис. 7) и два дополнительных признака присутствуют, то вместо заключения «присутствуют атипичные уротелиальные клет-
рис. 6. Свободно полученная моча: среди обилия эритроцитов единичные атипичные уротелиальные клетки (AUC) (Х200; Х1000)
Ы/С 0.5 Ы/С 0.6 М/С 0.7
Рис. 7. Оценка ядерно-цитоплазматического соотношения в категории АиС
ки» следует отметить «подозрение на уротели-альную карциному высокой степени злокачественности»!
Важно понимать, что использование этой категории морфологом означает трудности в интерпретации препарата, что требует более тщательного клинического наблюдения. Кроме того, у пациентов с уротелиальной карциномой высокой степени злокачественности в анамнезе и отсутствием клинических признаков опухоли возможно наличие недиагностированной опухоли в верхних отделах уринарного тракта. Для таких больных обнаружение в цитопрепаратах клеток HGUC означает высокую вероятность клинического выявления опухоли. Цитологический диагноз AUC зачастую игнорируется урологами. наличие в анамнезе уротелиальной карциномы требует пристального клинического наблюдения и проведения дополнительных тестов.
категория «Атипичные уротелиальные клетки, нельзя исключить уротелиальную карциному высокой степени злокачественности (AUC-H)»
Данная категория означает, что цитопатолог видит единичные клетки с характерными для HG уротелиальной карциномы признаками, но их количество, либо дегенеративные и дистрофические изменения не позволяют утвердительно высказаться о HGUC (рис. 8).
Диагноз «подозрение на уротелиальную карциному высокой степени злокачественности» определяется в сохранных клетках уротелия (кроме зонтичных), которые имеют следующие признаки:
Рис. 8. Свободно полученная моча: среди лейкоцитов единичные
атипичные уротелиальные клетки, нельзя исключить уротелиальную карциному высокой степени злокачественности (АиС-Н) (Х1000; Х200)
обязательные диагностические критерии
- увеличенное ядерно-цитоплазматическое соотношение более 0,7;
- гиперхромия .
Дополнительные диагностические критерии
- (по меньшей мере один или два)
- неравномерно распределенный, грубый хроматин;
- неровный контур ядерной мембраны.
Цитологическое заключение AUC-H требует
тщательного клинического наблюдения с цисто/ уретероскопией и биопсией.
категория «Уротелиальная карцинома низкой степени злокачественности (LGUC)»
Атипия в клетках уротелиальной карциномы низкой степени злокачественности практически отсутствует, что делает эту категорию трудной для цитологической диагностики. Этот диагноз может быть уверенно поставлен только при гистологическом исследовании, когда в биоптате обнаруживается хорошо определяемый фибро-васкулярный сосочек с четкими капиллярами внутри. В цитопрепа-ратах мочи и смывов с мочевого пузыря эта находка определяется крайне редко — менее чем в 1% наблюдений.
многими авторами предпринимались попытки определить цитологические критерии LGUC (табл. 2) [3-7].
Какие критерии для LGUC уже были выделены?
Таблица 2
Источник Предложенные критерии LGUC Чувствительность цитологического метода
Murphy W. M. et al., 1984 • увеличенные и эксцентрично расположенные ядра, • увеличенное ядерно-ци-топлазматическое соотношение, • слабо базофильная цитоплазма, • выемки в ядрах (в виде зарубок или углублений), • хроматин более гранулярный, чем в норме, тем не менее, нежный и распределён равномерно. 76%
Raab S. S. et al., 1994 • увеличенное ядерно-ци-топлазматическое соотношение, • неправильная форма ядерного контура, • гомогенная цитоплазма. 45%
Hughs J. H. et al., 2000 • увеличенное ядерно-ци-топлазматическое соотношение, • неправильная форма ядерного контура, • гомогенная цитоплазма. 85%
Xin W. et al., 2003 • увеличенное ядерно-цитоплазматическое отношение, • неправильная форма ядерного контура, • гомогенная цитоплазма 59% (система thinPrep)
Mai K. T. et al., 2013 • объёмные 3D-группы рассеянных клеток с повреждёнными ядрами 70%
Рис. 9. Смыв с мочевого пузыря: обильные эритроциты, клетки уротелия и единичные небольшие скопления клеток рака low grade (Х200)
По данным одного из авторов Парижской системы интерпретации уринарной цитопатологии E.M. Woijec [2], чувствительность цитологической диагностики в отношении LGUC составила 21-53%. Исследования было проведены на 40 образцах мочи (19 с LGUС по биопсии и 21 с отрицательным диагнозом по биопсии) и независимо интерпретированы 6 цитопатологами из 3 разных учреждений.
Возможна ли однозначная трактовка уро-телиальной карциномы LG в цитопрепаратах мочи, полученной инструментальным путём? Цитоморфологические особенности LGUC и реактивного уротелия обнаруживают явное сходство, делая точную диагностику практически невозможной.
Иногда препарат может быть клеточным и состоять из мономорфных, преимущественно разрозненных клеток, без выраженных признаков атипии (рис.9). В таких случаях можно высказать подозрение о наличии LGUC. При цистоскопии эти опухоли хорошо визуализируются. В целом, результаты цитологии мочи рекомендуется сравнивать с результатами цистоскопии мочевого пузыря, в особенности при диагнозе «уротелиальная опухоль низкой степени злокачественности».
категория «Уротелиальная опухоль высокой степени злокачественности (HGUC)»
Данная категория означает, что в препарате представлены опухолевые клетки, полностью удовлетворяющие критериям, характерным для HGUC. Подобное цитологическое заключение требует взятия биопсии для определения глубины инвазии и стадирования опухоли. Цитологически HGUC — самая узнаваемая патология уринарного тракта.
Цитологические критерии уротелиальной карциномы высокой степени злокачественности (Ште) (рис. 10):
• высокая клеточность препарата;
• наличие скоплений атипичных клеток;
• умеренный или выраженный полиморфизм клеток;
• высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение;
• неравномерный контур мембран ядер;
• эксцентрическая локализация ядра;
• крупные, полиморфные ядра;
• выраженные ядрышки;
• также могут быть представлены признаки плоскоклеточной и железистой диффе-ренцировки.
Вторичные злокачественные опухоли: менее 10% опухолей мочевого пузыря, большая часть из которых это прямая инвазия из простаты, шейки матки, тела матки или кишечного тракта. Наиболее частыми метастазами являются метастазы меланомы, рака желудка, молочной железы, почки и легкого (рис. 12, 13).
Рис. 10. Свободно полученная моча: уротелиальная карцинома высокой степени злокачественности (НвиС) (Х1000; Х200)
категория «Другие злокачественные опухоли, первичные и вторичные»
Первичные злокачественные опухоли: плоскоклеточные карциномы, аденокарциномы, мелкоклеточный рак (рис. 11).
Рис. 12. Свободно полученная моча: инвазия колоректального рака в мочевой пузырь (Х1000)
Рис. 13. Свободно полученная моча: метастаз меланомы в мочевой пузырь (Х1000)
Таблица 3. Категории цитологических заключений, риск озлокачествления опухоли, рекомендуемая тактика ведения пациентов
Рис. 11. Свободно полученная моча: мелкоклеточный рак мочевого пузыря (Х1000)
Категория Риск озлокачествления Ведение
Неудовлетворительный/ недиагностический материал 0-10 % Повторная цитология, цистоскопия через 3 месяца при нарастании клинической симптоматики
Цитограмма, негативная по НОиС 0-10 % Клиническое наблюдение по необходимости
Атипическая уротелиальная клетка 8-35 % Клиническое наблюдение по необходимости, применение дополнительных тестов
Подозрение на НвЫС 50-90 % Более пристальное клиническое наблюдение, цистоскопия, биопсия
НвЫС Более 90 % Более пристальное клиническое наблюдение, цистоскопия, биопсия, стадирование опухоли
LGUC Около 10 % Биопсия для точной оценки степени злокачественности и стадирования опухоли
Другие опухоли, первичные и вторичные Более 90% Более пристальное клиническое наблюдение, цистоскопия, биопсия, стадирование опухоли
Вывод
Цитологическое исследование при уринарной патологии остается значимым методом диагностики, позволяя выработать оптимальную тактику ведения больных с уротелиальным раком. Неинвазивность процедуры получения материала, а также возможность мониторирования пациентов с онкологическим анамнезом дает цитологическому методу неоспоримые преимущества в сравнении с гистологическим. Даже при относительно невысокой диагностической чувствительности практически стопроцентная специфичность цитологического исследования исключает наличие HGUC.
ЛИТЕРАТУРА
1. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г / под редакцией М.И. Давыдова и Е.М. Аксель. — М., Издательская группа РОНЦ, 2014.
2. Rosenthal D.L, Wojcik E.M., Kurtycz D.F. The Paris System for Reporting Urinary Cytology. — Springer, 2016.
3. Renshaw A.A. Subclassifying atypical urinary cytology specimens // Cancer. — 2000. — Vol. 90. — P. 222-229.
4. Murphy W.M., Soloway M.S., Jukkola A.F., Crabtree W.N., Ford K.S. // Urinary cytology and bladder cancer. The cellular features of transitional cell neoplasms // Cancer. — 1984. — Vol. 53. — P. 1555-1565.
5. Raab S.S., Lenel J.C., Cohen M.B. Low grade transitional cell carcinoma of the bladder. Cytologic diagnosis by key features as identified by logistic regression analysis // Cancer. — 1994. — Vol. 74(5). — P. 1621-1626.
6. Hughes J.H., Raab S.S., Cohen M.B. The cytologic diagnosis of low-grade transitional cell carcinoma //
Am. J. Clin. Pathol. — 2000. — Vol. 114. Suppl. — S59-67.
7. Xin W., Raab S.S., Michael C.W. Low-grade urothelial carcinoma: reappraisal of the cytologic criteria on ThinPrep // Diagn. Cytopathol. — 2003. — Vol. 29(3). — P. 125129.
8. Mai K.T., Ball C.G., Kos Z., Belanger E.C. et al. Three-dimensional cell groups with disordered nuclei and cellular discohesion (3DDD) are associated with high sensitivity and specificity for cystoscopic urine cytopathological diagnosis of low-grade urothelial neoplasia // Diagn. Cyto-pathol. — 2014. — Vol. 42(7). — P. 555-563.
Поступила в редакцию 30.01.2017 г.
M.V Savostikova1, A.G. Kudaibergenova12, A.S. Artemieva2, E.S. Fedoseeva1
The Paris System for Reporting Urinary Cytopathology
1N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow
2N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, St. Petersburg
The Paris System for Reporting Urinary Cytology developed by the joint efforts of cytologists, pathologists and urologists in April 2016 is presented in this paper. Seven accepted categories of cytological diagnoses, the risk of malignancy and recommended clinical management of patients with urinary pathology are described.
Key words: oncourology, cytology, urine, urothelial carcinoma
