CC BY
63
ПАРАТГОРМОН-НЕЗАВИСИМАЯ ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ И ГИПЕРКАЛЬЦИУРИЯ У ПАЦИЕНТА С НЕФРОЛИТИАЗОМ И НЕФРОКАЛЬЦИНОЗОМ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ МЕТАБОЛИЗМА ВИТАМИНА D ВСЛЕДСТВИЕ ДЕФЕКТА ГЕНА СУР24Л1
© Л.Я. Рожинская*, А.С. Пушкарева, Е.О. Мамедова, В.П. Богданов, В.В. Захарова, В.А. Иоутси, Ж.Е. Белая, Г.А. Мельниченко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия
Гиперкальциемия, связанная с нарушением метаболизма витамина D, — редкое аутосомно-рецессивное заболевание. Причина данной патологии заключается в нарушении инактивации активных метаболитов витамина D в результате мутаций в гене СУР24Л1, что приводит к увеличению абсорбции кальция и развитию гиперкальциемии, гипер-кальциурии, нефрокальциноза и нефролитиаза. Фенотип заболевания варьирует от тяжелых форм, диагностируемых в раннем младенчестве (тяжелая гиперкальциемия, связанная с обезвоживанием, рвотой, нефрокальцинозом и иногда смертью), до более легких форм, часто диагностируемых в зрелом возрасте и проявляющихся рецидивирующим нефролитиазом и нефрокальцинозом. Дифференциальную диагностику проводят с наиболее частыми причинами гиперкальциемии: первичным гиперпаратиреозом и злокачественными новообразованиями. С целью диагностики используется определение метаболитов витамина D и генетическое исследование. В качестве лечения при мягких формах рекомендуют ограничение молочных продуктов, соблюдение питьевого режима, отказ от приема препаратов витамина D и кальция, использование солнцезащитных кремов. В статье представлен клинический случай парат-гормон-независимой гиперкальциемии вследствие мутации гена СУР24А1 у пациента 20 лет, страдающего с 16 лет нефролитиазом и нефрокальцинозом с подтвержденным нарушением метаболизма витамина D.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гиперкальциемия; гиперкальциурия; нефролитиаз; нефрокальциноз; паратгормон; витамин D; мутация.
PARATHYROID HORMONE-INDEPENDENT HYPERCALCEMIA AND HYPERCALCIURIA OF A PATIENT WITH NEPHROLITHIASIS AND NEPHROCALCINOSIS AND IMPAIRED VITAMIN D METABOLISM DUE TO A DEFECT IN THE CYP24A1 GENE
© Liudmila Ya. Rozhinskaya*, Anastasiia S. Pushkareva, Elizaveta O. Mamedova, Victor P. Bogdanov, Victoria V. Zakharova, Vitaly A. Ioutsi, Zhanna E. Belaya, Galina A. Melnichenko
Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia
Hypercalcemia associated with impaired vitamin D metabolism is a rare autosomal recessive disorder. The mechanism of this pathology is the impairment of inactivation of active metabolites of vitamin D because of mutations in the CYP24A1 gene, which leads to an increase of calcium absorption and the development of hypercalcemia, hypercalciuria, nephrocalcinosis and nephrolithiasis. The phenotype of the disease ranges from severe forms which are diagnosed in early infancy (severe hypercalcemia associated with dehydration, vomiting, nephrocalcinosis, and sometimes death) to milder forms, that often are diagnosed in adulthood and manifested with recurrent nephrolithiasis and nephrocalcinosis. Differential diagnosis is carried out with the most common causes of hypercalcemia: primary hyperparathyroidism and malignant neoplasms. To diagnose, the determination of vitamin D metabolites and genetic research are used. As a treatment for mild forms, it is recommended to limit dairy products, to keep a drinking regimen, to refuse taking vitamin D and calcium preparations, and use of sunscreens. The article presents a clinical case of parathyroid hormone-independent hypercalcemia due to mutation of the CYP24A1 gene of a 20-year-old patient suffering from nephrolithiasis and nephrocalcinosis since the age of 16 with a confirmed violation of vitamin D metabolism.
KEYWORDS: hypercalcemia; hypercalciuria; nephrolithiasis; nephrocalcinosis; parathyroid hormone; vitamin D; mutation
АКТУАЛЬНОСТЬ
Гиперкальциемия — нередкое состояние как у взрослых, так и у детей, встречающееся с частотой 1:500 среди амбулаторных пациентов [1]. Различают паратгормон (ПТГ)-зависимую и ПТГ-независимую гиперкальциемию. Наиболее распространенным вариантом гиперкальци-емии вследствие гиперпродукции ПТГ является первич-
ный гиперпаратиреоз, который среди амбулаторных пациентов с гиперкальциемией составляет до 90% случаев [2]. Среди ПТГ-независимой гиперкальциемии чаще встречается гуморальная гиперкальциемия, связанная с различными онкологическими заболеваниями и их осложнениями. Среди госпитализированных пациентов более 50% случаев гиперкальциемии обусловлено злокачественными опухолями [3]. Более редкие варианты
© Russian Association of Endocrinologists, 2021
Received: 29.04.2021. Accepted: 25.05.2021.
IQ-®-®0.
ПТГ-независимой гиперкальциемии являются витамин D-зависимыми и включают в себя интоксикацию витамином D, как правило, связанную с его передозировкой, гранулематозные заболевания и эндогенные нарушения метаболизма витамина D [4].
Гиперкальциемия, связанная с нарушением метаболизма витамина D, — редкое наследственное аутосом-но-рецессивное заболевание, связанное с нарушением инактивации активных метаболитов витамина D в результате мутаций в гене CYP24A1 [5]. Ранее использовался термин «идиопатическая инфантильная гиперкальциемия», однако в настоящее время его не применяют, так как у большинства пациентов может быть идентифицирована генетическая причина заболевания [1]. Вышеуказанный термин может быть объяснен тем, что в 1950 г. в Великобритании возникла эпидемия гиперкальциемии, гипер-кальциурии и нефрокальциноза у маленьких детей в связи с назначением 4000 МЕ колекальциферола в сутки для профилактики рахита (после публикации рекомендаций по профилактике рахита у детей). После этих эпизодов рекомендуемые дозы снизили до 500 МЕ в сутки [6].
В 2010 г. Nguyen и соавт. сообщили о 20 детях с гипер-кальциемией, гиперкальциурией и низким уровнем ПТГ. Концентрации 1,25(OH)2D3 у них были верхненормальными или повышенными, а 25(OH)D3 - в норме [7]. В дальнейшем Schlingmann и соавт. сообщили о 6 пациентах из 4 семей и 4 пациентах с интоксикацией витамином D после однократного приема 600 000 МЕ эргокальцифе-рола [5]. Проведенный анализ трех генов (CYP27B1, FGF23 и KL) не выявил патологии, а при анализе гена CYP24A1 обнаружено пять разных мутаций, как гомозиготных, так и гетерозиготных [5]. В 2012 г. Tebben и соавт. сообщили о семье, многие члены которой имели гиперкальцие-мию, гиперкальциурию, нефролитиаз и повышенный уровень 1,25(OH)2D3. Секвенирование гена CYP24A1, выполненное у пробанда и 7 членов семьи из трех поколений, выявило две канонические мутации сплайсинга. При генетическом анализе членов семьи обнаружен фенотип, связанный с одной или обеими мутациями, что возможно при аутосомно-доминантном типе наследования с частичной пенетрантностью [4]. Фенотип заболевания варьирует от тяжелых форм, диагностируемых в раннем младенчестве (тяжелая гиперкальциемия, связанная с обезвоживанием, рвотой, нефрокальцинозом и иногда смертью), до более легких форм, часто диагностируемых в зрелом возрасте и проявляющихся рецидивирующим нефролитиазом и нефрокальцинозом [4, 6, 8].
В настоящей работе представлен клинический случай рецидивирующего нефролитиаза, нефрокальциноза и умеренной ПТГ-независимой гиперкальциемической гиперкальциурии, выявленной у пациента 20 лет с историей нефролитиаза с 16 лет и с наследственной отяго-щенностью по мочекаменной болезни.
ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ
Пациент А., 20 лет, был госпитализирован в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России с жалобами на периодически возникающие почечные колики, судороги в мышцах ног при беге. Из анамнеза известно, что с 16 лет беспокоят приступы почечной колики. В возрасте 17 лет
был впервые выявлен конкремент левой почки, выполнена перкутанная нефролитолапаксия слева, нефросто-мия слева. По данным химического исследования удаленного конкремента: 20% — кальция оксалат дигидрат, 80% — карбонатапатит. С тех пор перенес 3 эпизода почечной колики. В возрасте 19 лет по данным мультиспи-ральной компьютерной томографии (МСКТ) выявлены камни почек и мочевого пузыря без нарушения уродина-мики, нефрокальциноз. Выполнено 3 сеанса дистанционной ударно-волновой нефролитотрипсии слева, достигнута полная фрагментация камней.
На УЗИ почек в возрасте 20 лет (февраль 2020 г.) выявлены Эхо-признаки медуллярного нефрокальциноза, конкрементов обеих почек, пиелоэктазии справа, кист обеих почек. В течение последних 4 лет при обследовании отмечались гиперкальциемия до 2,75 (2,15-2,55) ммоль/л, гиперкальциурия до 8,5 (2,5-8) ммоль/сут на фоне низко-нормального уровня ПТГ, гиперурикемия, нарушения функции почек не обнаружено. Из анамнеза известно, что отец пациента страдает мочекаменной болезнью, мать — здорова.
Пациент был проконсультирован эндокринологом, заподозрена первичная гипероксалурия I типа на основании гиперкальциемии при низком ПТГ, нефролитиаза с детства, нефрокальциноза, гиперурикемии. Проведен полный анализ гена ЛвХТ (М1М604285, транскрипт (RefSeq: ЫМ 000030)). Проанализированы все кодирующие экзоны гена и прилежащие интронные участки — патогенных вариантов не выявлено.
Результаты физикального, лабораторного
и инструментального исследования
При осмотре в отделении: рост 175 см, вес 67 кг, ИМТ 21,9 кг/м2, АД 120/85 мм рт. ст., ЧСС 72 уд/мин. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. При лабораторном обследовании выявлены гиперкальцие-мия, снижение ПТГ, гиперкальциурия, нормофосфатурия (табл. 1, 2, 3). При обследовании костной системы обращало на себя внимание повышение маркеров костного обмена при низком ПТГ (4,41 пг/мл): остеокальцин — 77,48 нг/мл (24-70), С-концевой телопептид коллагена I типа (Р-СгоззЬэрз, СТХ) — 1,47 нг/мл (0,1-0,85). Таким образом, у пациента был подтвержден диагноз ПТГ-не-зависимой гиперкальциемии, и далее было проведено обследование с целью дифференциальной диагностики.
С целью исключения гранулематозных заболеваний как причины гиперкальциемии выполнена рентгенография органов грудной клетки в прямой и левой боковой проекции — данных за патологию не получено. На рентгеновской остеоденситометрии двух отделов отмечалось снижение минеральной плотности кости (МПК) в поясничном отделе позвоночника (Ц-Цу) до -1,4 SD по 7-критерию, в проксимальном отделе шейке бедренной кости снижения МПК не выявлено (табл. 4). С целью исключения нарушения метаболизма витамина D как причины ПТГ-независимой гиперкальциемии проведено исследование метаболитов витамина D методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тан-демным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС): выявлен низкий уровень 24,25(ОН)^3 и высокое соотношение 25(ОН^3/24,25(ОН)_Р3, повышение уровня 1,25(ОН)_Р3 (табл. 5).
Таблица 1. Данные лабораторного обследования крови пациента А. при первичном обращении в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России
Параметр Значение Референсный интервал
Кальций общий, ммоль/л 2,69 2,15-2,55
Кальций, скорректированный на альбумин, ммоль/л 2,55
Кальций ионизированный, ммоль/л 1,18 1,03-1,29
Фосфор, ммоль/л 1,13 0,74-1,52
Альбумин, г/л 47 35-50
Креатинин, мкмоль/л 83,5 63-110
СКФ по ЕР1, мл/мин/1,73 м2 116
Мочевая кислота, мкмоль/л 515,29 202-416
Щелочная фосфатаза, ед/л 83 40-150
С-концевой телопептид коллагена I типа, нг/мл 1,47 0,1-0,85
Остеокальцин, нг/мл 77,48 24-70
Таблица 2. Данные лабораторного обследования мочи пациента А. при первичном обращении в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России
Параметр Значение Референсный интервал
Общий анализ мочи
Прозрачность Прозрачная
РН 6
Относительная плотность, г/мл 1,014 1,018-1,03
Оксалаты в моче +++ Отрицательно
Уробилиноген, мкмоль/л 0 0-34
Кетоны, ммоль/л 0 0-0,5
Глюкоза, ммоль/л 0 0-2,8
Белок, г/л 0 0-0,2
Нитриты не обнаружен 1 ы
Биохимический анализ утренней порции мочи
Кальций/креатинин, ммоль/ммоль 0,3784341 0,1-0,8
Кальций, ммоль/л 5,63 1,7-5,3
Креатинин, мкмоль/л 14 877,095 3450-22 900
Анализ суточной мочи
Фосфор, ммоль/сут 35,92 13-42
Кальций, ммоль/сут 9,72 2,5-8
Таблица 3. Данные гормонального обследования пациента А. при первичном обращении в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России
Параметр Значение Референсный интервал
Паратгормон, пг/мл 4,41 15-65
ТТГ, мМЕ/л 2,482 0,25-3.5
Т4 свободный, пмоль/л 14,65 9-19
ЛГ, ед/л 8,18 2,5-11
ФСГ, ед/л 9,51 1,6-9,7
Пролактин, мЕд/л 373,3 78-380
Тестостерон, нмоль/л 23,2 11-28,2
Таблица 4. Рентгеновская остеоденситометрия пациента А.
Проксимальный отдел бедренной кости Поясничный отдел позвоночника
Отдел Z-критерий(SD) Отдел Z-критерий (SD)
Neck 0,4 li -1,7
Wards 0,4 lii -1,5
Troch 0,8 L,„ -1,0
liv -1,6
Total 0,7 LI-LIV -1,4
Таблица 5. Результаты исследования 25(ОН^3 и других метаболитов витамина D пациента А. методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием
Параметр Значение Референсный интервал
25-гидроксивитамин^2 (25-OH-D2), нг/мл 1,1 См. общий 250HD
25-гидроксивитамин^3 (25-OH-D3), нг/мл 52 См. общий 250HD
Общий 25(OH)D3, нг/мл 53,1 20-60
24-25-дигидроксивитамин^3 (24,25(OH)2D3), нг/мл 0,12 0,5-5,6
3-эпи-25-гидроксивитамин^3 (3-epi-25-OH-D3), нг/мл 1,8 1-10
Соотношение 25(OH)D3/24,25(OH)2D3 467 7-25
1,25(OH)2D3, нг/мл 69 Мужчины: 18-64 Женщины: 18-78
Таблица 6. Результаты исследования 25(ОН^3 и других метаболитов витамина D отца пациента А. методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием
Параметр
Значение
Референсный интервал
25-гидроксивитамин-й2 (25-OH-D2), нг/мл 25-гидроксивитамин-й3 (25-OH-D3), нг/мл Общий 25(OH)D3, нг/мл
24-25-дигидроксивитамин^3 (24,25(OH)2D3), нг/мл 3-эпи-25-гидроксивитамин^3 (3-epi-25-OH-D3), нг/мл Соотношение 25-OH-D3/24,25(OH)2D3, нг/мл 1,25(OH)2D, нг/мл
0,2 См. общий 25-OH-D
32 См. общий 25-OH-D
32.2 20-60 1,5 0,5-5,6 2,7 1-10
21.3 7-25
63 Мужчины: 18-64 Женщины: 18-78
Принимая во внимание сочетание гиперкальциеми-ческой гиперкальциурии на фоне снижения ПТГ, нефролитиаза с 16 лет, исключение гипероксалурии, заподозрена гиперкальциемия, связанная с недостатком фермента, отвечающего на инактивацию витамина D и образование 24,25(OH)2D3. Выполнено молекулярно-генетическое исследование — высокопроизводительное параллельное секвенирование (next generation sequencing, NGS) панели генов-кандидатов, включающей ген CYP24A1 (MiSeq, Illumina, USA). Была выявлена гомозиготная мутация в гене CYP24A1 c.C1186T(p.R396W ). Мутация многократно описана в литературе как патогенная [5, 9].
Установлен диагноз.
Код по МКБ10: E83.5 Нарушения обмена кальция.
Основное заболевание: Нарушение метаболизма витамина D: дефект гена СУР24Л1, гомозиготный вариант с.С1186Т:р.R396W (rs114368325;HGMD:CM116570). Гиперкальциемия ПТГ-независимая.
Осложнения основного заболевания: Мочекаменная болезнь: конкременты обеих почек. Хронический пиелонефрит, ремиссия. Нефрокальциноз, Кисты левой почки. Гиперурикемия. Дислипидемия 2а.
Был обследован отец пациента А., все показатели в пределах референса: в анализах крови: кальций —
Vitamin D,
Печень
CYP24A1
1) CYP2R1 и CYP27A1
- 23S,25-(OH)2D3 -<-
C-23 окислительный путь
25-OH-D,
23R,25-(OH)2D3
Почки
1,a,23S,25R-(OH)2D3
3)CYP24A1
C-23 окислительный путь
2)CYP27B1
1a,25(OH)2D3
3)CYP24A1
1a,24R,25(OH)2D3
C-23 окисление
CYP24A1
C-24 окисление
CYP24A1
(23S,25R)-1,a,25-(OH)2D3-26,23-лактон
Кальцитриоевая кислота
Рисунок 1. Этапы метаболизма витамина D.
2,42 ммоль/л, альбумин 45 г/л, кальций, скорректированный на альбумин, — 2,32 ммоль/л, кальций ионизированный — 1,13, фосфор — 0,93 ммоль/л, парат-гормон — 39,96 пг/мл, мочевая кислота — 373,25 мкмоль/л, также не выявлено нарушений метаболизма витамина D (табл. 6), ввиду чего генетический анализ не проводили.
При выписке пациенту были рекомендованы ограничение молочных продуктов до 1 порции в день, питьевой режим с достаточным употреблением жидкости, использование солнцезащитных кремов, ограничение инсоляции, отказ от препаратов витамина D и кальция.
ОБСУЖДЕНИЕ
Наиболее частыми причинами гиперкальциемии являются первичный гиперпаратиреоз и злокачественные новообразования. Гиперкальциемия из-за повышенного всасывания кальция в кишечнике встречается реже и может быть вызвана нарушениями при приеме внутрь или метаболизме витамина D, гораздо реже — при приеме внутрь большого количества кальция вместе с абсорбируемой щелочью («молочно-щелочной синдром») [4].
Методом дифференциальной диагностики гиперкальциемии является определение ПТГ в крови: повышенный или высоко-нормальный уровень гормона указывает на первичный гиперпаратиреоз, выявление низких и низко-нормальных значений ПТГ свидетельствует о ПТГ-неза-висимой гиперкальциемии [10]. ПТГ-независимую гипер-кальциемию можно подразделить на гиперкальциемию, ассоциированную со злокачественными заболеваниями; гиперкальциемию, ассоциированную с избытком витамина D; другие, редкие причины гиперкальциемии. ПТГ-неза-висимая гиперкальциемия вследствие злокачественных заболеваний может быть подразделена на гуморальную гиперкальциемию злокачественных заболеваний и гиперкальциемию вследствие остеолиза. Гуморальная гиперкальциемия злокачественных новообразований (humoral
hypercalcemia of malignancy) развивается вследствие избыточной продукции паратгормон-подобного пептида (parathyroid hormone-related protein, PTHrP) опухолевыми клетками и является наиболее частой причиной гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях (до 80%) [11]. Эта форма гиперкальциемии наиболее характерна для больных мелкоклеточным раком легкого, органов головы и шеи, лимфопролиферативными заболеваниями [12]. До 20% случаев гиперкальциемии обусловлены метастазами в кости, что приводит к локальному остеолизу. Гиперкальциемия, связанная со злокачественными новообразованиями, также может быть вызвана экстраренальным преобразованием 25(OH)D3 в 1,25(OH)2D3 лимфомами, а также эктопической выработкой ПТГ. Каждый из них встречается редко и составляет 1% случаев [10].
Избыточная продукция 1,25(OH)2D3 чаще всего наблюдается при саркоидозе, но может возникать и при других гранулематозных заболеваниях, гранулемах инородных тел, а также при воспалительных заболеваниях и инфекциях. Гиперкальциемия при саркоидозе обусловлена ускоренным 1-гидроксилированием 25(OH)D3 в активированных тканевых макрофагах, которые устойчивы к контролю по механизму обратной связи [13, 14]. Гиперкальциемия, опосредованная нарушениями метаболизма витамина D, развивается вследствие мутаций в гене CYP24A1 [15,16]. Этот ген кодирует фермент 24-гидроксилазу, который отвечает за инактивацию 1,25(OH)2D3 за счет его метаболизма в 1,24,25(OH)2D3 [5, 17]. Витамин D в норме подвергается начальной активации за счет 25-гидроксилирования в печени, катализируемого ферментом CYP2R1, в результате чего образуется 25(OH)D3. Второе гидроксилирование 1а-ги-дроксилазой (CYP27B1) происходит в основном в почках, а также в экстраренальных тканях, и превращает 25(OH)D3 в 1,25(OH)2D3 — активную форму витамина D [18]. На рис. 1 показаны этапы метаболизма витамина D и ферменты, отвечающие за эти превращения [19].
Ген CYP24A1 человека кодирует митохондриальный белок из 514 аминокислот, обладающий 23- и 24-гидрок-силазной активностью. Этот ген в основном экспресси-руется в тканях, отвечающих за метаболизм 1,25(OH)2D3: в почках, кишечнике и коже [17]. В норме 24-гидрок-силаза обеспечивает эффективное преобразование 25-гидроксихолекальциферола 25(OH)D3 в 24,25-(OH)2D3 в качестве альтернативы синтезу 1,25-дигидроксихо-лекальциферола 1,25(OH)2D3 — активного метаболита витамина D (кальцитриола). Содействие метаболизму 25(OH)D3 в 24,25(OH)2D3 способствует уменьшению запасов 25(OH)D3, что приводит к ускоренному клиренсу кальцитриола [15]. Ген CYP24A1 локализован на хромосоме 20q13.2 и состоит из 12 экзонов [16].
Мутации в гене CYP24A1 приводят к нарушению функции фермента 24-гидроксилазы и накоплению активных метаболитов витамина D с последующим увеличением абсорбции кальция и развитием гиперкальциемии [17]. Накопление кальция внутри клеток почечного эпителия, канальцев и в интерстициальной ткани почек приводит к формированию нефрокальциноза и мочекаменной болезни [20, 21]. В последующем возможно развитие протеинурии, артериальной гипертонии и хронической почечной недостаточности. Персистирующая гипер-кальциурия часто приводит к рецидивирующим инфекциям мочевой системы [22].
Для пациентов с гиперкальциемией, вызванной нарушением метаболизма витамина D, характерно изменение на денситометрии в виде снижения МПК. В статье Pietro Manuel Ferraro описал клинический случай 22-летнего пациента с гиперкальциемией, вызванной мутацией CYP24A1, у которого было выявлено снижение МПК максимально в шейке бедренной кости до -3 по Z-критерию. Авторы указывают, что полученные данные согласуются с предыдущими наблюдениями и причину можно объяснить прямым воздействием высоких уровней 1,25(OH)2D3 на остеокласты костной ткани [23].
Пациенты с мутациями в CYP24A1 подвержены риску усугубления гиперкальциемии под воздействием тиазидных диуретиков, а также добавок кальция и витамина D. Риск существует и при применении других медицинских препаратов, снижающих выведение кальция с почками или вызывающих гиперкальциемию из-за ускоренной резорбции костной ткани, что требует персонализированного подхода к лечению заболеваний данных пациентов [4].
Терапия пациентов с мутациями CYP24A1 направлена на контроль гиперкальциемии. В тяжелых случаях лечение начинается с обильной инфузионной терапии с последующим введением петлевых диуретиков, таких как фуросемид [1]. Тиазидные диуретики противопоказаны, так как они увеличивают реабсорбцию кальция в дистальных отделах нефрона и способствуют усугублению гиперкальциемии [24]. Другие варианты включают применение кальцитонина и бисфосфонатов [1]. Терапия бисфосфонатами эффективна при гиперкальциемии злокачественных новообразований. Применение бисфосфонатов при лечении гиперкальциемии, вызванной иными причинами, на предмет безопасности и эффективности изучено в меньшей степени. Действие препаратов заключается в уменьшении резорбции кости за счет стимулирования апоптоза остеокластов. В настоящее время
бисфосфонатами, одобренными Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в США для лечения гиперкальциемии злокачественных новообразований, являются памидронат и золедронат, также для лечения онкогенной гиперкальциемии может применяться деносумаб [24].
Кальцитонин используется в качестве одного из методов лечения гиперкальциемического криза. Его эффект обусловлен уменьшением резорбции костной ткани остеокластами и стимулирования кальциуреза. Он обладает самым быстрым началом действия из всех доступных лекарственных средств и используется в комбинации с внутривенными бисфосфонатами у пациентов при тяжелой гиперкальциемии [25, 26], но ввиду короткой продолжительности действия и наличия феномена «ускользания от гипокальциемического эффекта» применяется в настоящее время редко. Применение корти-костероидов для снижения всасывания кальция в кишечнике не рекомендуется при гиперкальциемии, связанной с мутациями в СУР24А1 [27], поскольку терапевтический эффект препаратов требует наличия функционирующего фермента СУР24А1 [28].
Другой терапевтический подход направлен на модуляцию метаболизма 1,25(ОН)_Р3. Кетоконазол снижает синтез 1,25(ОН)_Р3 путем ингибирования фермента СУР24В1 и был эффективен у пациентов, имеющих мутации в СУР24А1 [29, 30]. Учитывая токсичность кетоконазо-ла при длительном применении, в качестве альтернативы был предложен флуконазол [31]. Рифампицин, учитывая его способность индуцировать фермент СУР3А4, катализирует неспецифическое гидроксилирование 1,25(ОН)_Р3 до неактивного метаболита 1,23,25(ОН)^3, и его применение в целом дает хорошие результаты [32]. Независимо от фармакологических подходов, кажется разумным избегать приема экзогенных добавок витамина D, применять низкокальциевую диету и избегать чрезмерного воздействия солнечного света, даже если преимущества этих подходов остаются неясными [33].
В представленном нами случае у пациента в возрасте 16 лет с клиническими проявлениями в виде почечной колики выявлен нефролитиаз, затем признаки нефрокальциноза и гиперкальциурия, и только через 2 года впервые была выявлена умеренная гиперкальциемия при низком уровне ПТГ. Снижения скорости клубочковой фильтрации не обнаружено. Затем была предпринята попытка диагностики одной из причин ПТГ-независимой гиперкальциемии — первичной гипероксалурии, редкого заболевания, сопровождающегося нефролитиазом и нефрокальцино-зом. Уровень оксалата в моче и генетический анализ дали отрицательный результат. При обследовании в ЭНЦ подтверждены нефролитиаз и нефрокальциноз на фоне низкого ПТГ, небольшой гиперкальциемии и гиперкальциурии. Существенного снижения МПК не обнаружено (начальная остеопения в позвонках -1,4 SD по 7-критерию), но наблюдалось повышение маркеров костного метаболизма (остеокальцин 77,48 нг/мл и С-концевой телопептид коллагена 1 типа 1,47 нг/мл), что требует динамического наблюдения. Медикаментозное лечение не назначено, даны рекомендации по питанию, гидратации, не принимать препараты и добавки, содержащие витамин D, избегать инсоляции. Также необходимо отметить, что у отца нашего пациента в течение многих лет имеется мочекаменная
болезнь, но при обследовании в ЭНЦ патологии метаболизма витамина D, уровня кальция, фосфора, маркеров костного обмена выявлено не было, пока генетический анализ не проводился.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Представлен случай длительной умеренной гипер-кальциемии и гиперкальциурии у молодого пациента, вызванной мутацией в гене СУР24Л1, что привело к развитию нефролитиаза и рецидивирующей почечной колике.
Ключевую роль играло определение метаболитов витамина D у пациента, в ходе которого был выявлен низкий уровень 24,25(ОН)_Р3 и высокое соотношение 25(ОН^3/24,25(ОН)_Р3 что подтвердило патогенез заболевания. Диагностической особенностью нашего случая является то, что впервые в России диагноз гиперкальциемии вследствие мутации в СУР24Л1 заподозрен на основании определения метаболитов витамина D, а потом подтвержден генетически.
Гиперкальциемия, вызванная нарушением инактивации витамина D, является редким, однако потен-
циально опасным заболеванием и требует проведения дифференциальной диагностики при состояниях, сопровождающихся повышением уровня кальция в крови.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов. Все указанные авторы статьи в равной степени принимали участие в подготовке статьи согласно международным критериям авторства 1, 2, 3, 4.
Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.
Согласие пациента. Пациент дал письменное информированное добровольное согласие на публикацию медицинских данных в рамках настоящей статьи.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Cappellani D, Brancatella A, Kaufmann M, et al. Hereditary Hypercalcemia Caused by a Homozygous Pathogenic Variant in the CYP24A1 Gene: A Case Report and Review of the Literature. Case Rep Endocrinol. 2019;2019:1-7.
doi: https://doi.org/10.1155/2019/4982621
2. Marcocci C, Cetani F. Primary Hyperparathyroidism. N Engl J Med. 2011;365(25):2389-2397.
doi: https://doi.org/10.1056/NEJMcp1106636
3. Fisken RA, Heath DA, Bold AM. Hypercalcaemia —
A Hospital Survey. QJM An Int J Med. 1980;49:405-418. doi: https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.qjmed.a067631
4. Jacobs TP, Kaufman M., Jones G, et al. A Lifetime
of Hypercalcemia and Hypercalciuria, Finally Explained. Clinical Endocrinology and Metabolism. 2014;99(3):708-712. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2013-3802
5. Schlingmann KP, Kaufmann M, Weber S, et al. Mutations in CYP24A1 and idiopathic infantile hypercalcemia.
The New England Journal of Medicine. 2011;365(5):410-421. doi: https://doi.org/10.1056/nejmoa1103864
6. Lightwood R, Stapleton T. Idiopathic hypercalcaemia in infants. Lancet. 1953;265:255-256.
7. Nguyen M, Boutignon H, Mallet E, et al. Infantile Hypercalcemia and Hypercalciuria: New Insights into a Vitamin D-Dependent Mechanism and Response to Ketoconazole Treatment. J Pediatr. 2010;157(2):296-302. doi: https://doi.org/10.1016/jjpeds.2010.02.025
8. O'Keeffe DT, Tebben PJ, Kumar R, et al. Clinical and biochemical phenotypes of adults with monoallelic and biallelic CYP24A1 mutations: evidence
of gene dose effect. Osteoporos Int. 2016;27(10):3121-3125. doi: https://doi.org/10.1007/s00198-016-3615-6
9. Pronicka E, Ciara E, Halat P, et al. Biallelic mutations in CYP24A1 or SLC34A1 as a cause of infantile idiopathic hypercalcemia (IIH) with vitamin D hypersensitivity: molecular study
of 11 historical IIH cases. JAppl Genet. 2017;58(3):349-353. doi: https://doi.org/10.1007/s13353-017-0397-2
10. Endres DB. Investigation
of hypercalcemia. Clin Biochem. 2012;45(12):954-963. doi: https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2012.04.025
11. Stewart AF. Hypercalcemia Associated with Cancer. N Engl J Med. 2005;352(4):373-379. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMcp042806
12. Семенова А.И. Гиперкальциемия и синдром распада опухоли // Практическая онкология. — 2006. — Т. 7. — №2. — С. 101-107. [Semenova A.I., Hypercalcemia and Tumor Disintegration Syndrome. Practical Oncology. 2006;7(2):101-107. (In Russ.)]/
13. Jacobs TP, Bilezikian JP. Rare Causes of Hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(11):6316-6322.
doi: https://doi.org/10.1210/jc.2005-0675
14. Kallas M, Green F, Hewison M, et al. Rare Causes of Calcitriol-Mediated Hypercalcemia: A Case Report and Literature Review. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(7):3111-3117.
doi: https://doi.org/10.1210/jc.2009-2673
15. Carpenter TO. CYP24A1 loss of function: Clinical phenotype
of monoallelic and biallelic mutations. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;173:337-340. doi: https://doi.org/10.1016/jjsbmb.2017.01.006
16. Hahn CN, Baker E, Laslo P, et al. Localization of the human vitamin D 24-hydroxylase gene (CYP24) to chromosome
20q13.2— >q13.3. Cytogenetics and Cell Genetics. 1993;62(4):192-193. doi: https://doi.org/10.1159/00013347
17. Jirackova J, Hyspler R, Alkanderi S, et al. Novel CYP24A1 Mutation in a Young Male Patient with Nephrolithiasis: Case Report. Kidney Blood Press Res. 2019;44(4):870-877. doi: https://doi.org/10.1159/000500922
18. DeLuca HF. Vitamin D: the vitamin and the hormone. Federation Proceedings. 1974;33(11):2221-2219.
19. Nesterova G, Malicdan MC, Yasuda K, et al.
1,25-(OH) 2 D-24 Hydroxylase (CYP24A1) Deficiency as a Cause of Nephrolithiasis. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8(4):649-657. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.05360512
20. Dinour D, Beckerman P, Ganon L, et al. Loss-of-Function Mutations of CYP24A1, the Vitamin D 24-Hydroxylase Gene, Cause Long-standing Hypercalciuric Nephrolithiasis and Nephrocalcinosis. J Urol. 2013;190(2):552-557.
doi: https://doi.org/10.1016/jjuro.2013.02.3188
21. Sayers J, Hynes A, Rice S, et al. Searching for CYP24A1 mutations in cohorts of patients with calcium nephrolithiasis. OA Nephrol. 2013;1(1). doi: https://doi.org/10.13172/2053-0293-1-1-525
22. Тихонович Ю.В., Колодкина А.А., Куликова К.С., и др. Идиопатическая гиперкальциемия детей грудного возраста. Описание клинических случаев, обзор литературы // Проблемы эндокринологии. — 2017. — Т. 63. — №1. — С. 51-57. [Tikhonovich YuV, Kolodkina AA, Kulikova KS, et al. Idiopathic infantile hypercalcemia. Description of clinical cases and review. Problems of Endocrinology. 2017;63(1):51-57. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/probl201763151
23. Ferraro PM, Minucci A, Primiano A, et al. A novel CYP24A1 genotype associated to a clinical picture of hypercalcemia, nephrolithiasis and low bone mass. Urolithiasis. 2017;45(3):291-294. doi: https://doi.org/10.1007/s00240-016-0923-4
24. Ahmad S, Kuraganti G, Steenkamp D. Hypercalcemic crisis: a clinical 29. review. The America! Journal of medicine. 2015;128(3):239-234.
doi: https://doi.Org/10.1016/j.amjmed.2014.09.030
25. Ralston SH, Alzaid AA, Gardner MD, et al. Treatment of cancer associated hypercalcaemia with combined
aminohydroxypropylidene diphosphonate and calcitonin. 30.
British medical Journal. 1986;292(6535):1549-1550. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.292.6535.1549
26. Thiebaud D, Jacquet AF, Burckhardt P. Fast and effective treatment of malignant hypercalcemia. Combination of suppositories
of calcitonin and a single infusion of 3-amino 1hydroxypropylidene-1- 31.
bisphosphonate. Archives of Interna! Medicine. 1990;150(10):2125-2128. doi: https://doi.org/10.1001/archinte.1990.00390210095021
27. Colussi G, Ganon L, Penco S, et al. Chronic hypercalcaemia from inactivating mutations of vitamin D 24-hydroxylase (CYP24A1): 32. implications for mineral metabolism changes in chronic
renal failure. Nephro! Dial Transplant. 2014;29(3):636-643. doi: https://doi.org/10.1093/ndt/gft460
28. St-Arnaud R. CYP24A1-deficient mice as a tool to uncover 33. a biological activity for vitamin D metabolites hydroxylated at position 24. J Steroid Biochem Mo! Bio!. 2010;121(1-2):254-256. doi: https://doi.org/10.1016/jjsbmb.2010.02.002
Tebben PJ, Milliner DS, Horst RL, et al. Hypercalcemia, Hypercalciuria,
and Elevated Calcitriol Concentrations with Autosomal Dominant
Transmission Due to CYP24A1 Mutations: Effects of Ketoconazole
Therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):E423-E427.
doi: https://doi.org/10.1210/jc.2011-1935
Nguyen M, Boutignon H, Mallet E, et al. Infantile
Hypercalcemia and Hypercalciuria: New Insights into
a Vitamin D-Dependent Mechanism and Response
to Ketoconazole Treatment. JPediatr. 2010;157(2):296-302.
doi: https://doi.org/10.1016/jjpeds.2010.02.025
Sayers J, Hynes AM, Srivastava S, et al. Successful treatment
of hypercalcaemia associated with a CYP24A1 mutation
with fluconazole: Fig. 1. Clin Kidney J. 2015;8(4):453-455.
doi: https://doi.org/10.1093/ckj/sfv028
Hawkes CP, Li D, Hakonarson H, Meyers KE, et al. CYP3A4 Induction by Rifampin: An Alternative Pathway for Vitamin D Inactivation in Patients With CYP24A1 Mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(5):1440-1446. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2016-4048 Jones G, Kottler ML, Schlingmann KP. Genetic Diseases of Vitamin D Metabolizing Enzymes. Endocrinol Metab Clin North Am. 2017;46(4):1095-1117. doi: https://doi.org/10.1016/j.ecl.2017.07.011
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Рожинская Людмила Яковлевна, д.м.н., профессор [Liudmila Ya. Rozhinskaya, MD, PhD, Professor]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-7041-0732; eLibrary SPIN: 5691-7775; e-mail: lrozhinskaya@gmail.com
Пушкарева Анастасия Станиславовна, ординатор [Anastasiia S. Pushkareva, resident]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2948-5019; e-mail: npushkareva96@mail.ru
Мамедова Елизавета Октаевна, к.м.н. [Elizaveta O. Mamedova, MD, Phd]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-9783-3599; eLibrary SPIN 3904-6017; e-mail Lilybet@mail.ru
Богданов Виктор Павлович [Victor P. Bogdanov]; ORCID: 0000-0001-6377-9056; eLibrary SPIN: 9956-8495; e-mail: siberman@yandex.ru
Захарова Виктория Витальевна [Victoria V. Zakharova]; ORCID 0000-0001-5949-5317; eLibrary SPIN 1491-2770; e-mail: neskvikk@mail.ru
Иоутси Виталий Алексеевич, к.х.н. [Vitaly A. Ioutsi, PhD]; Researcher ID: C-3158-2014;
ORCID: http://orcid.org/ 0000-0001-9002-1662; eLibrary SPIN: 9734-0997; e-mail: vitalik_org@mail.ru
Белая Жанна Евгеньевна, д.м.н., профессор [Zhanna E. Belaya, MD, PhD, Professor];
ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6674-6441; eLibrary SPIN: 4746-7173; e-mail: jannabelaya@gmail.com
Мельниченко Галина Афанасьевна, академик РАН, д.м.н., профессор [Galina A. Melnichenko MD, PhD, Professor];
ORCID http://orcid.org/0000-0002-5634-7877; eLibrary SPIN 8615-0038; e-mail: teofrast2000@mail.ru
ИНФОРМАЦИЯ
Рукопись получена: 29.04.2021. Одобрена к публикации: 25.05.2021. ЦИТИРОВАТЬ:
Рожинская Л.Я., Пушкарева А.С., Мамедова Е.О., Богданов В.П., Захарова В.В., Иоутси В.А., Белая Ж.Е., Мельниченко Г.А. Паратгормон-независимая гиперкальциемия и гиперкальциурия у пациента с нефролитиазом и нефрокальцинозом, обусловленные нарушением метаболизма витамина D вследствие дефекта гена CYP24A1 // Остеопороз и остеопатии. — 2021. — Т. 24. — №1. — С. 26-33. doi: https://doi.org/10.14341/osteo12920
TO CITE THIS ARTICLE:
Rozhinskaya LYa, Pushkareva AS, Mamedova EO, Bogdanov VP, Zakharova VV, Ioutsi VA, Belaya ZE, Melnichenko GA. Parathyroid hormone-independent hypercalcemia and hypercalciuria of a patient with nephrolithiasis and nephrocalcinosis and impaired vitamin D metabolism due to a defect in the CYP24A1 gene. Osteoporosis and bone diseases. 2021;24(1):26-33. doi: https://doi.org/10.14341/osteo12920
