CC BY
88
DOI: 10.20514/2226-6704-2022-12-5-325-329 EDN: JUVOZQ
УДК 616.5-003.871-036-07-085
Т.А. Гайдина*, А.С. Дворников, П.А. Скрипкина
Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, Москва, Россия
ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ЛЕЗЕРА-ТРЕЛЯ (LESER-TRELAT): КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
T.A. Gaydina*, A.S. Dvornikov, P.A. Skripkina
Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia
Paraneoplastic Leser-Trelat Syndrome: Clinical Manifestations, Diagnosis and Treatment
Резюме
Осмотр кожного покрова — широкодоступный и простой метод обследования пациента, который, тем не менее, позволяет диагностировать системные нарушения и заболевания на ранних стадиях. Врач любой специальности может столкнуться в клинической практике с дерматологическими паранеопластическими синдромами, которые представляют собой группу кожных заболеваний, связанных со злокачественными новообразованиями, но не имеющих прямого отношения к первичной опухоли или ее метастазам. Своевременный анализ дерматологических паранеопластических синдромов позволяет заподозрить злокачественные опухоли, и срочно направить пациента к онкологу с целью ранней диагностики и лечения потенциально излечимого онкологического заболевания. В клинической практике достаточно часто встречается паранеопластический синдром Лезера-Треля (Leser-Trelat), который проявляется внезапным появлением множественных себорейных кератом (в основном, в области спины и живота) и увеличением их числа и размеров в течение небольшого промежутка времени (недели, месяцы). Лечение данного синдрома можно проводить как одновременно, так и после лечения основного злокачественного заболевания. Дерматологические паранеопластические синдромы требуют дальнейшего углубленного изучения для понимания патогенеза, создания четкой классификации и разработки алгоритмов действия врача.
Ключевые слова: паранеопластические синдромы, дерматологические паранеопластические синдромы, синдром Лезера-Треля, кера-тома, множественные себорейные кератомы
Конфликт интересов
Авторы заявляют, что данная работа, её тема, предмет и содержание не затрагивают конкурирующих интересов
Источники финансирования
Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования Статья получена 31.01.2022 г. Принята к публикации 08.06.2022 г.
Для цитирования: Гайдина Т.А., Дворников А.С., Скрипкина П.А. ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ЛЕЗЕРА-ТРЕЛЯ (LESER-TRELAT): КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ. Архивъ внутренней медицины. 2022; 12(5): 325-329. DOI: 10.20514/2226-67042022-12-5-325-329. EDN: JUVOZQ
Examination of the skin is a widely available and simple method of examining the patient, which nevertheless allows you to diagnose systemic disorders and diseases in the human body at an early stage. A doctor of any specialty may encounter dermatological paraneoplastic syndromes in his practice, which are a group of skin diseases associated with malignant neoplasms, but not directly related to the primary tumor or its metastases. Timely analysis of dermatological paraneoplastic syndromes makes it possible to suspect malignant tumors that cause them and urgently refer the patient to an oncologist for the purpose of early diagnosis and treatment of a potentially curable oncological disease. In clinical practice, paraneoplastic Leser-Trelat syndrome is very common, which is manifested by the sudden appearance of multiple seborrheic keratomas (mainly in the back and abdomen) and an increase in their number and size over a short period of time (weeks, months). Treatment of this syndrome can be carried out both simultaneously and after treatment of the underlying malignant disease. Dermatological paraneoplastic syndromes require further in-depth study to understand the pathogenesis, create a clear classification and develop algorithms for the doctor's actions in case of their detection. Key words: paraneoplastic syndromes, dermatological paraneoplastic syndromes, Leser-Trelat syndrome, keratoma, multiple seborrheic keratomas
"Контакты: Татьяна Анатольевна Гайдина, е-mail: doc429@yandex.ru "Contacts: Tatiana A.Gaydina, e-mail: doc429@yandex.ru ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-8485-3294
Abstract
Conflict of interests
The authors declare no conflict of interests
Sources of funding
The authors declare no funding for this study Article received on 31.01.2021 Accepted for publication on 08.06.2022
For citation: Gaydina T.A., Dvornikov A.S., Skripkina P.A. Paraneoplastic Leser-Trelat Syndrome: Clinical Manifestations, Diagnosis and Treatment. The Russian Archives of Internal Medicine. 2022; 12(5): 325-329. DOI: 10.20514/2226-6704-2022-12-5-325-329. EDN: JUVOZQ
ДПС — дерматологические паранеопластические синдромы, СЛТ — синдром Лезера-Треля
Введение
Осмотр кожного покрова входит в протокол обследования пациентов у врачей подавляющего большинства специальностей и может указать на системные нарушения, происходящие в организме человека, включая не-диагностированные злокачественные новообразования. Дерматологические паранеопластические синдромы (ДПС) представляют собой группу кожных заболеваний, связанных со злокачественными новообразованиями, но не имеющих прямого отношения к первичной опухоли или ее метастазам. Для врача любой специальности важно знать и уметь идентифицировать ДПС, чтобы как можно раньше заподозрить и диагностировать злокачественные опухоли, которые их вызывают.
Дерматологические паранеопластические синдромы
По данным исследователей ДПС встречаются примерно у 7-15 % пациентов онкологическими заболеваниями, при этом развитие ДПС может как предшествовать диагностике злокачественного новообразования, так и возникать на поздних стадиях онкологического процесса или быть первым признаком рецидива [1]. Своевременная диагностика и правильная интерпретация ДПС могут привести к более раннему выявлению злокачественных новообразований и увеличению продолжительности жизни пациентов.
F. Hebra в 1868 году одним из первых предложил гипотезу о том, что внезапные изменения пигментации кожи могут быть связаны с наличием злокачественного процесса [2].
В 1976 году Helene Ollendorff Curth предложила критерии для анализа взаимосвязи дерматозов с другими заболеваниями, в том числе злокачественными опухолями внутренних органов. Критерии постановки ДПС по Curth представлены ниже:
1. Начало дерматоза должно совпадать с началом злокачественного заболевания.
2. Оба процесса развиваются параллельно.
3. Дерматоз не распознается как часть генетического синдрома.
4. Специфический дерматоз сопровождает специфическую опухоль.
5. Дерматоз редко встречается в общей популяции.
6. Существует высокая степень ассоциации дерматоза со злокачественным заболеванием [3, 4].
Чтобы предположить связь между дерматозом и злокачественным заболеванием не обязательно наличие всех шести критериев. Двух первых критериев достаточно, чтобы рассмотреть дерматоз как процесс, относящийся к злокачественной опухоли. Разделение на главные и второстепенные критерии для определения ДПС предложили Ortega-Loayza A.G. с соавторами в 2010 году [5].
Единой общепризнанной классификации ДПС не существует. Наиболее часто ДПС классифицируют по частоте выявления при определенных злокачественных новообразованиях, по клинико-морфологическому принципу, по известным этиологическим механизмам. Ряд отечественных авторов по частоте выявления при определенных злокачественных новообразованиях выделяет облигатные ДПС (почти всегда ассоциируются со злокачественными новообразованиями), факультативные (связь статистически предсказуема) и вероятные (частота у онкологических пациентов выше, чем в общей популяции) [6]. Зарубежные исследователи по частоте выявления при определенных злокачественных новообразованиях делят ДПС на две большие группы: облигатные и факультативные [7, 8]. Облигатные ДПС включают редкие дерматозы, возникновение которых всегда связано с наличием злокачественного новообразования. Факультативные ДПС включают более распространенные дерматозы различной этиологии, о появлении которых как паранеопластического процесса неоднократно сообщалось в литературе (Таблица 1) [8].
Синдром Лезера-Треля (Sign Leser-Trélat)
В практике врача общего профиля из облигатных ДПС достаточно часто встречается синдром Лезера-Тре-ля (СЛТ), который проявляется внезапным появлением множественных себорейных кератом (в основном, в области спины и живота) и увеличением их числа и размеров в течение небольшого промежутка времени (недели, месяцы) [9]. Впервые синдром был описан французскими хирургами A. Leser и U. Trélat в 1880 году как появление множественных ангиом на коже при злокачественной висцеральной опухоли. В 1900 году Holander был первым, кто связал появление множественных себорей-ных кератом с наличием злокачественной висцеральной опухоли, но эпоним остался за Leser-Trélat [2]. В 1916 году Balo и Koprassi пришли к выводу, что онкологические процессы у пациентов с множественными себорейными
Таблица 1. Взаимосвязь облигатных и факультативных дерматологических паранеопластических синдромов со злокачественными новообразованиями
Table 1. Relationship of obligate and facultative dermatological paraneoplastic syndromes with malignant neoplasms
Облигатные дерматологические паранеопластические синдромы/ Obligate dermatological paraneoplastic syndromes
Связанные злокачественные новообразования/ Related malignancies
Акрокератоз паранеопластический (синдром Базекса)/ Paraneoplastic acrokeratosis (Bazex syndrome)
Паранеопластическая пузырчатка/ Paraneoplastic pemphigus
Чёрный акантоз/ Acanthosis nigricans maligna
Гипертрихоз ланугинозный/ Hypertrichosis lanuginosa acquisita
Некролитическая мигрирующая эритема/ Necrolytic migrating erythema
Синдром Лезера-Трела/ Leser-Trelat Syndrome
Плоскоклеточный рак (язык, глотка, гортань, пищевод, желудок, легкие)/ Squamous cell carcinoma (tongue, pharynx, larynx, esophagus, stomach, lungs)
Хронический лимфолейкоз, болезнь Каслмана, тимома/ Chronic lymphocytic leukemia, Castleman's disease, thymoma
Аденокарциномы желудочно-кишечного тракта/ Adenocarcinomas of the gastrointestinal tract
Колоректальный рак, рак молочной железы, рак легких/ Colorectal cancer, breast cancer, lung cancer
Глюкагонома, мелкоклеточный рак легких/ Glucagonoma, small cell lung cancer
Аденокарцинома желудка, рак толстой кишки, лимфопролиферативные заболевания/ Gastric adenocarcinoma, colon cancer, lymphoproliferative diseases
Факультативные дерматологические паранеопластические синдромы/ Facultative dermatological paraneoplastic syndromes
Связанные злокачественные новообразования/ Related malignancies
Извилистая ползучая эритема Гаммела/ Erythema gyratum repens
Гангренозная пиодермия/ Gangrenous pyoderma
Синдром Свита/ Sweet-syndrome
Дерматомиозит/ Dermatomyositis
Пемфигоид слизистых оболочек/ Pemphigoid of mucous membranes
Экстрамаммарная болезнь Педжета/ Paget 's Extramammary disease
Приобретенный ихтиоз/ Acquired ichthyosis
Плоскоклеточный рак (пищевод, желудок, легкие)/ Squamous cell carcinoma (esophagus, stomach, lungs)
Острый миелоидный лейкоз, миелодиспластические синдромы/ Acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome
Острый миелоидный лейкоз, рак шейки матки/ Acute myeloid leukemia, cervical cancer
Рак яичников, легких и молочной железы/ Ovarian, lung and breast cancers
Аденокарцинома (толстая кишка, желудок, легкие)/ Adenocarcinoma (colon, stomach, lungs)
Рак мочеполовой и желудочно-кишечной областей/ Urogenital and gastrointestinal carcinomas
Лимфома Ходжкина, карцинома (легкие, яичники, матка)/ Hodgkin's lymphoma, carcinomas (lungs, ovaries, uterus)
кератомами диагностируются в три раза чаще. На данный момент СЛТ описан при различных злокачественных заболеваниях, однако его патофизиология до конца не изучена. Доказано, что неопластические клетки могут секретировать факторы, подобные эпидермаль-ному фактору роста EGF-a (Epidermal Growth Factor), изменяющие внеклеточный матрикс, стимулирующие рост кератиноцитов и способствующие образованию себорейного кератоза [10]. Также более высокие уровни трансформирующего фактора роста TGF-a были обнаружены в моче пациента с СЛТ и меланомой [11].
По данным отечественной и зарубежной литературы более 50 % злокачественных новообразований, ассоциированных с СЛТ, составляют аденокарциномы желудка [12], толстой кишки, прямой кишки [13] и молочной железы [14], однако СЛТ был описан исследователями и при других злокачественных новообразованиях, включая рак легких [15, 16], почек [17], меланому кожи [18], Т-клеточные лимфомы кожи [19]. В литературе описаны случаи, когда СЛТ развивался без ассоциации с какими-либо злокачественными новообразованиями [20], что ставит под сомнение принадлежность СЛТ к группе облигатных ДПС.
Основным клиническим проявлением СЛТ является внезапное появление или быстрое увеличение размера
и количества себорейных кератом, которые представляют собой веррукозные, четко очерченные бляшки различного цвета (от коричневого до черного), расположенные на коже груди, спины, конечностей, лице, животе (Рисунок 1).
Многочисленные себорейные кератомы на спине при СЛТ обычно располагаются симметрично, напоминая по узору «рождественскую елку», «брызги» или «капли дождя» [21]. Возраст пациентов с СЛТ может быть различным, однако средний возраст появления данного синдрома составляет около 61 года. Сообщения о связи СЛТ с полом или какой-либо расой отсутствуют [22]. Особую онконастороженность должны вызывать пациенты молодого возраста, которым не свойственен се-нильный кератоз. Основной субъективной жалобой пациентов является зуд, но он не является обязательным. Дерматоскопическими признаками кератом являются: комедоноподобные отверстия, сосуды по типу шпилек для волос, церебриформные структуры, милиоподобные кисты, края «изъеденные молью», структуры по типу отпечатка пальца (Рисунок 2).
Лечение себорейных кератом проводится одновременно или после лечения злокачественного заболевания, с учетом того, что количество и размер кератом может уменьшиться на фоне проводимой терапии [23].
Оптимальный метод удаления кератом определяется индивидуально с учетом особенностей каждого пациента. Наиболее часто применяют хирургическое иссечение, электроэксцизию, криовоздействие, деструкцию неодимовым или СО2-лазером. Широко используется деструкция кератом СО2-лазером (Рисунок 3, 4). Данный метод позволяет минимизировать термическое
повреждение здоровой кожи и получить удовлетворительный эстетический результат. Допустимо применение аппликаций химиотерапевтическими средствами: 30 % проспидиновая мазь, 5 % 5-фторурациловая мазь, «солкодерм», коллодий, содержащий 10 % салициловой и молочной кислоты. Перспективно использование при множественных себорейных кератомах у лиц молодого
Рисунок 1. Множественные кератомы на теле
женщины 68-летнего возраста с аденокарциномой
прямой кишки. Синдром Лезера-Треля
Figure 1. Multiple keratomas on the body of a 68-year-
old woman with rectal adenocarcinoma. Leser-Trelat
syndrome
-V-E
Рисунок 2. Дерматоскопическая картина себорейной кератомы представлена толстыми пигментными наслоениями коричневого цвета разной интенсивности с гиперпигментированными комедоноподобными отверстиями (увеличение х 20) Figure 2. The dermatoscopic picture of seborrheic keratoma is represented by thick brown pigment layers of varying intensity with hyperpigmented comedon-like holes (Magnification х 20)
Рисунок 3. Макроснимок кератом на коже спины женщины
Figure 3. Macro photograph of keratomas on the skin of a woman's back
Рисунок 4. Макроснимок кожи спины женщины сразу после удаления кератом СО2-лазером Figure 4. Micrograph of a woman's back skin immediately after removal of keratoma with a CO2-laser
возраста системных ретиноидов [24]. После удаления кератом пациентов с СЛТ необходимо наблюдать в течение длительного времени для исключения злокачественного процесса (Порядок диспансерного наблюдения за взрослыми с онкологическими заболеваниями, утвержденному приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 4 июня 2020 г. N 548н.).
Заключение
Множественные себорейные кератомы могут встречаться в работе врача любой специальности, в том числе дерматовенеролога и врача общей практики. Важно иметь в виду, что СЛТ, в большинстве случаев, ассоциирован со злокачественным новообразованием и, следовательно, необходимо срочное направление пациента к онкологу с целью ранней диагностики и лечения потенциально излечимого онкологического заболевания. ДПС требуют дальнейшего углубленного изучения для понимания патогенеза, создания четкой классификации и разработки алгоритмов действия врача.
Вклад авторов
Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией. Гайдина Т.А. (ORCID https://orcid.org/0000-0001-8485-3294): сбор и обработка материала, написание текста, редактирование, окончательное утверждение рукописи для публикации Скрипкина П.А. (ORCID https://orcid.org/0000-0003-2730-0938): написание текста
Дворников А.С. (ORCID https://orcid.org/0000-0002-0429-3117):
обоснование и редактирование рукописи, проверка критически важного интеллектуального содержания, окончательное утверждение рукописи для публикации
Contribution of Authors
All the authors contributed significantly to the study and the article, read and approved the final version of the article before publication Gaydina T.A. (ORCID https://orcid.org/0000-0001-8485-3294): collected the data and performed the analysis, wrote the paper, edited the manuscript Skripkina P.A. (ORCID https://orcid.org/0000-0003-2730-0938): wrote the paper
Dvornikov A.S. (ORCID https://orcid.org/0000-0002-0429-3117): edited the manuscript
Список литературы / References:
1. Caccavale S., Brancaccio G., Agozzino M., et al. Obligate and facultative paraneoplastic dermatoses: an overview. Dermatol Pract Concept. 2018; 8(3): 191-197. D0I:10.5826/dpc.0803a09
2. Silva J.A., Mesquita Kde C., Igreja A.C., et al. Paraneoplastic cutaneous manifestations: concepts and updates. An Bras Dermatol. 2013; 88(1): 9-22. D0I:10.1590/s0365-05962013000100001
3. Curth H.O. Skin lesions and internal carcinoma. Cancer of the Skin. 1976; 1308-1309.
4. Didona D., Fania L., Didona B., et al. Paraneoplastic Dermatoses:
A Brief General Review and an Extensive Analysis of Paraneoplastic Pemphigus and Paraneoplastic Dermatomyositis. International Journal of Molecular Sciences. 2020; 21(6): 2178. D0I:10.3390/ ijms21062178
5. Ortega-Loayza AG, Ramos W, Gutierrez EL, et al. Cutaneous manifestations of internal malignancies in a tertiary health
care hospital of a developing country. An Bras Dermatol. 2010; 85(5): 736-742. D0l:10.1590/s0365-05962010000500026
6. Барабанов А.Л., Бобко Н.В., Симчук И.И. Некоторые вопросы классификации, эпидемиологии, этиопатогенеза, диагностики паранеопластических дерматозов (обзор литературы
и собственные данные). Дерматовенерология. Косметология. 2017; 3(4): 415-425.
Barabanau A., Babko N., Simchuk I. Some issues of classifi cation, epidemiology, etiopathogenesis and diagnostics of paraneoplastic dermatoses. Dermatovenerologiya. Kosmetologiya. 2017; 3(4): 415-425. [In Russian].
7. Caccavale S., Brancaccio G., Agozzino M., et al. Obligate and facultative paraneoplastic dermatoses: an overview. Dermatol Pract Concept. 2018; 8(3): 191-197. D0I:10.5826/dpc.0803a09
8. Gualtieri B, Hertl M. Tumorerkrankungen an der Haut erkennen — paraneoplastische Hauterkrankungen. Internist (Berl). 2020; 61(8): 860-868. D0I:10.1007/s00108-020-00831-y
9. Daviti M., Lallas A. Leser-Trelat sign. BMJ. 2021; 374: n1966 D0I:10.1136/bmj.n1966
10. Ehst B.D., Minzer-Conzetti K., Swerdlin A., et al. Cutaneous manifestations of internal malignancy. Curr Probl Surg. 2010; 47(5): 384-445. D0I:10.1067/j.cpsurg.2010.01.003
11. Constantinou C., Dancea H., Meade P. The sign of Leser-Trelat in colorectal adenocarcinoma. Am Surg. 2010; 76(3): 340-341.
12. Kirchberger M.C. Gastrointestinal: Eruptive seborrheic keratoses: sign of Leser-Trelat in gastric adenocarcinoma. J Gastroenterol Hepatol. 2019; 34(12): 2058. D0I:10.1111/jgh.14727
13. Dourmishev L.A., Draganov P.V. Paraneoplastic dermatological manifestation of gastrointestinal malignancies. World J Gastroenterol. 2009; 15(35): 4372-4379. D0I:10.3748/wjg.15.4372
14. Aouali S., Bensalem S., Saddouk H., et al. Leser-Trelat sign preceding male breast cancer. Ann Med Surg (Lond). 2021; 72: 103065. D0I:10.1016/j.amsu.2021.103065
15. Kaushik A., Kt S., Daroach M., Aggarwal D., et al. Eruptive seborrheic keratosis: A perilous clue. Cleve Clin J Med. 2021; 88(8): 428-430. D0I:10.3949/ccjm.88a.20124
16. Asri H., Soualhi M. The sign of leser-trelat: think in the adenocarcinoma of the lung. Pan Afr Med J. 2018; 30: 270. D0I:10.11604/pamj.2018.30.270.16337
17. Nyanti L., Samsudin A., Tiong I.K. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion and Leser-Trelat syndrome as uncommon paraneoplastic manifestations of renal malignancy —
a geriatric experience: a case report. J Med Case Rep. 2019; 13(1): 188. D0I:10.1186/s13256-019-2122-8
18. Gori N., Esposito I., Del Regno L., et al. Leser-Trelat sign as a rare manifestation of cutaneous melanoma. Dermatol Reports. 2020; 12(1): 8665. D0I:10.4081/dr.2020.8665
19. Alsaif F., Alkhayal F.A., Aldahash R., et al. Leser-Trelat Sign Presenting in a Patient with Relapsing Mycosis Fungoides. Case Rep 0ncol. 2018; 11(2): 436-441. D0I:10.1159/000490527
20. Turan E., Yesilova Y., Yurt N., et al. Leser-Trelat sign: does it really exist? Acta Dermatovenerol Croat. 2013; 21(2): 123-127.
21. Bernett C.N, Schmieder GJ. Leser Trelat Sign. Treasure Island (FL): StatPearls 2022. [Electronic resource]. URL: https://www.ncbi.nlm. nih.gov/books/NBK470554/. (date of the application: 16.02.2022)
22. Narala S., Cohen P.R. Cutaneous T-cell lymphoma-associated Leser-Trelat sign: report and world literature review. Dermatol 0nline J. 2017; 23(1): 13030/qt0w01b1t3.
23. Nagata M, 0tani S, Kanai Y, et al. Laser-Trelat sign improved after the resection of a tiny ground-grass nodule: a case report. J Surg Case Rep. 2021; 2021(6): rjab275. D0I:10.1093/jscr/rjab275.
24. Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н. Кожные и венерические болезни: руководство для врачей. М.: Медицина, 2014; Т.2: 569-583. Skripkin Yu.K., Mordovtsev V.N. Skin and venereal diseases: a guide for physicians. M.: Meditsina, 2014; V.2: 569-583. [In Russian].
