CC BY
32
Статья поступила в редакцию 14.12.2011 г.
ПАРАМЕТРЫ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА
КАК КРИТЕРИИ СЕПСИСА
ПРИ ТЯЖЕЛОЙ СОЧЕТАННОЙ ТРАВМЕ
PARAMETERS OF HEMOSTASIS SYSTEM AS SEPSIS CRITERIA IN SEVERE CONCOMITANT INJURY
Пугачев С.В. Pugachev S.V.
Каменева Е.А. Kameneva E.A.
Григорьев Е.В. Grigoryev E.V.
Краснов О.А. Krasnov O.A.
Городская клиническая больница № 3 им. М.А. Подгорбунского,
Кемеровская государственная медицинская академия, НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН,
г. Кемерово, Россия
Цель исследования - изучить диагностическую значимость показателей системы гемостаза в качестве критериев сепсиса при тяжелой сочетанной травме.
Материал и методы. Проведено ретроспективное исследование 174 пострадавших с тяжелой сочетанной травмой (ТСТ), изучались клинико-лабо-раторные показатели системного воспалительного ответа и системы свертывания крови.
Результаты. Установлено, что классические клинико-лабораторные проявления СВО малоэффективны для ранней диагностики сепсиса у пострадавших с ТСТ. Продемонстрировано, что у пострадавших с неосложненным течением посттравматического периода имеются коагуляционные нарушения, которые регрессируют в ранние сроки, в то время как при присоединении сепсиса продолжают прогрессировать, приводя к развитию диссеминиро-ванного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови. Такие параметры ДВС, как снижение количества тромбоцитов и увеличение концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов, можно использовать для диагностики сепсиса у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой. Выводы. Лабораторные параметры ДВС обладают не меньшей диагностической ценностью, чем увеличение концентрации С-реактивного белка при сепсисе у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой. Ключевые слова: травма; сепсис; системный воспалительный ответ; дис-семинированное внутрисосудистое свертывание.
Podgorbunsky city clinical hospital N 3,
Kemerovo State Medical Academy,
Scientific research institute of complex problems
of cardiovascular diseases,
Kemerovo, Russia
The aim of the study - to investigate the diagnostic value of hemostatic parameters as criteria for sepsis in severe concomitant injury.
Material and methods. A retrospective study of 174 patients with severe concomitant injury. Clinical and laboratory parameters of systemic inflammatory response (SIRS) and blood clotting were measured.
Results. It was found that the classic clinical laboratory manifestations of SIRS are low effective for early diagnostics of sepsis in patients with severe concomitant injury. It was shown that the patients with non-complicated posttraumatic course had the coagulation disorders, which regressed early, while in connection with sepsis the progression continued that led to development of disseminated intravascular coagulation (DIC). Such DIC parameters as platelet quantity reduction and increase of concentration of soluble fibrin-monomer complexes can be used for diagnostics of sepsis in severe concomitant injury.
Conclusions. In patients with severe concomitant injury the laboratory parameters of DIC have the diagnostic value comparable to C-reactive protein increase in sepsis.
Key words: trauma; sepsis; systemic inflammatory response; disseminated intravascular coagulation.
Среди состояний, значительно ухудшающих результаты лечения и выживаемость пациентов, перенесших острый посттравматический период, сепсис занимает ведущее место, являясь ведущей причиной смерти в некардиологических отделениях интенсивной терапии [1]. Сепсис среди пациентов, госпитализированных в ОРИТ с тяжелой сочетанной травмой, по данным большинства исследований, развивается в 6-14 % случаев [2, 3]. Летальность пациентов с тяжелой сочетанной травмой при присоединении сепсиса может увеличиваться втрое [4, 5].
Диагностика сепсиса традиционно основывается на констатации наличия у пациента системного воспалительного ответа и очага инфекции. Классификация критериев системного воспалительного ответа и нозологических вариантов сепсиса была описана в результатах работы согласительной конференции Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины 1992 г. и получила широкое распространение [6]. Однако диагностика сепсиса на основании выявления клинико-лабораторных критериев R.C. Bone на фоне уже
существующего критического состояния представляет достаточно сложную задачу, а микробиологическая диагностика инфекции может занимать достаточно длительное время [7].
Перечисленные обстоятельства по настоящий день вынуждают продолжать поиск оптимальных критериев сепсиса, обладающих высоким соотношением чувствительности и специфичности [6, 8]. Одним из оптимальных признаков сепсиса, по данным литературы, является прокальцитонин, обладающий достаточно высокими показателями специфичности и чувствительности,
■ ■
ПОЛИТРАВМА
достигающей при разных нозологи-ях 92-98 % [8].
В научной литературе продолжается осмысление патофизиологической сущности системного воспалительного ответа организма, и все большее значение придается системе гемостаза [9-11]. Реакции про-воспалительной активации системы комплемента, эндотелия, иммунных клеток разного уровня происходят при непосредственном участии активированных факторов свертывания крови. В то же время, такие физиологические антикоагулянты, как антитромбин III и протеин С, имеют выраженный противовоспалительный эффект [9, 12, 13].
Современные исследования подтверждают, что формирование органной дисфункции и недостаточности при сепсисе происходит на фоне образования микротромбов и на фоне диссеминированного вну-трисосудистого свертывания (ДВС) крови [9, 10]. Однако, диагностические возможности использования параметров ДВС в качестве критериев сепсиса при тяжелой травме до сих пор остаются недостаточно изученными.
Цель исследования — изучить диагностическую значимость показателей системы гемостаза в качестве критериев сепсиса при тяжелой сочетанной травме.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В ретроспективное исследование включены 174 пострадавших с тяжелой сочетанной травмой, поступавших в ОРИТ Городской клинической больницы № 3 г. Кемерово. Тяжесть травмы оценивалась по шкале ISS. Тяжесть травматического шока — по шкале НИИ СП им. Джанелидзе [14]. Критерий включения в исследование: тяжелая со-четанная травма. Критерии исключения: тяжелая черепно-мозговая травма — менее 8 баллов по шкале ком Глазго (ШКГ), возраст менее 16 лет и старше 56 лет, известные на момент поступления тяжелые хронические заболевания.
У всех пострадавших в числе стандартного обследования определялись лабораторные показатели системы гемостаза: количество тромбоцитов, протромбиновый ин-
деке (ПТИ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активность антитромбина III (AT III), плазминогена, концентрация фибриногена с 1 по 12 сутки поеттравматичеекого периода. Сепсис диагностировался на основании прокальцитонинового теста (ПКТ), выполненного на 3 сутки посттравматического периода и микробиологически подтвержденной инфекции (пневмония, гнойный эндобронхит, уроинфекция).
Исследовались клинико-лабора-торные показатели, используемые в качестве критериев системного воспалительного ответа по R.C. Bone: частота сердечных сокращений (ЧСС), парциальное давление С02 в артериальной крови (PaCO2), температурная реакция организма, лейкоцитоз, относительное количество незрелых форм нейтрофи-лов. Кроме этого, определяли ряд показателей, рекомендованных в качестве вероятных критериев сепсиса: концентрация С-реактивного белка (СРБ), концентрация глюкозы, концентрация лактата венозной крови, нарушения ментального статуса в баллах по ШКГ, сердечный индекс (СИ) [1].
Статистическое исследование полученных результатов проводилось при помощи пакета программ Statistica 6.0. С учетом неправильного распределения показателей при определении различий между двумя несопряженными совокупностями использовался критерий Манна-Уитни. Для межгруппового сравнения качественных показателей использовался критерий X2. Для сравнения эффективности критериев системного воспалительного ответа был использован метод подсчета площади (AUC) под кривой операционных характеристик (ROC). Пороговое значение показателей вычисляли методом cutoff. Для характеристики групп с ненормальным распределением использовалась медиана с указанием 25 и 75 процентилей. Критический уровень значимости при проверках гипотез был принят = 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
И ОБСУЖДЕНИЕ
На основании прокальцитони-нового теста и наличия инфекции
было выявлено, что среди пострадавших с III степенью травматического шока (ТШ) сепсис диагностирован у 16 человек, со II степенью — у семи, а среди пострадавших с I степенью ТШ сепсис не развивался. В связи с этим, пострадавшие с
1 степенью ТШ, для создания более однородных групп, были исключены из дальнейшего исследования, а оставшиеся 136 пациентов были разделены на группы в зависимости от наличия инфекции и результатов ПКТ.
В группу сравнения 1 вошли пострадавшие, у которых не было инфекции, и ПКТ составил менее
2 нг/мл. Группу сравнения 2 составили пострадавшие с диагностированной инфекцией и уровнем ПКТ менее 2 нг/мл. В основную группу были включены пострадавшие с установленным диагнозом сепсиса. По тяжести травмы, возрасту и полу группы были сопоставимы (табл. 1).
В результате исследования установлено, что в течение 12 суток посттравматического периода показатели ЧСС, РаС02 статистически значимо в группах не отличались. Эти показатели являются признаками адаптации организма в условиях травматического шока и в большей степени зависят от характера травмы, выраженности и качества коррекции гиповолемии, болевого синдрома, гипоксии и других патогенетических компонентов тяжелой травмы [1].
Количество лейкоцитов в группе сравнения было выше, чем в группе сравнения 2 на пятые (р = 0,033) и седьмые (р = 0,018) сутки исследования. Гипертермия развивалась практически у всех пострадавших, но в основной группе с пятых суток фебрильная гипертермия диагностировалась чаще, однако статистической значимости различие температурной реакции не достигало. Количество незрелых форм нейтрофилов в основной группе было больше, чем в группах сравнения, на третьи (р = 0,024), пятые (р = 0,01) и седьмые (р = 0,014) сутки посттравматического периода. Среди признаков расширенного списка вероятных признаков сепсиса M.M. Levy значимых отличий в уровне гликемии, лактата, утраты
№ 1[март]2012
39
сознания по ШКГ и сердечного индекса в группах не обнаружено.
Концентрация СРБ повышалась во всех группах с первых суток посттравматического периода. Однако, в основной группе этот показатель был значимо выше, начиная с третьих суток и до конца исследования. На 3-и, 5-е, 7-е, 9-е и 12-е сутки после травмы уровень значимости (р) составил р = 0,005; 0,001; 0,015 и 0,01, соответственно.
При исследовании изменений показателей гемостаза были выявлены следующие закономерности. Показатели ПТИ, концентрация плазминогена и фибриногена в группах статистически значимо не отличались. Активность антитромбина III значимо снижалась во всех группах, начиная с первых суток посттравматического периода, однако в группах сравнения уже на 3-5-е сутки отмечалось восстановление его концентрации до нормы, в то время как в группе пострадавших с сепсисом уровень АТ III продолжал снижаться, значимо отличаясь от групп сравнения, начиная с 3-х суток исследования. Уровень значимости на третьи сутки равен 0,005, на пятые сутки — 0,001, на седьмые — 0,02 и на девятые сутки посттравматического периода - 0,018.
У пациентов во всех группах отмечалось удлинение АЧТВ, в первые сутки после травмы в 1,5-2 раза выше нормы, что свидетельствует о формировании ги-покоагуляции в раннем посттравматическом периоде. На вторые сутки во всех группах отмечалась нормализация АЧТВ. И, если у пострадавших с неосложненным течением посттравматического периода этот показатель оставался в границах нормы, то при присоединении сепсиса формировалась гиперкоагуляция, что выражалось в значимом по сравнению с группами сравнения укорочении АЧТВ на 5-е (р = 0,026), 7-е (р = 0,012) и 9-е (р = 0,021) сутки.
Количество тромбоцитов уменьшалось у всех пострадавших с первых часов после травмы, в основной же группе оно было выражено значительнее, также начиная с третьих суток. Уровень значимости на третьи сутки исследования со-
Таблица 1 Характеристика исследуемых групп, Ме (25%; 75%)
Критерий Группы
Сравнения 1 Сравнения 2 Основная
ПКТ (нг/мл) < 2 < 2 > 2
Инфекция нет да да
Сепсис нет нет да
Мужчины, % (абс.) 80,4 (33) 77,7 (56) 78,2 (18)
Тяжесть шока, баллы 22 (17; 30) 21 (16; 28) 22,5 (16; 31)
Тяжесть травмы, баллы ISS 25 (20; 29) 26 (19; 27) 27,5 (18; 28)
Возраст, годы 37 (33; 42) 36 (34; 45) 36,5 (34; 44)
Количество пациентов 41 72 23
ставил 0,006, на пятые - 0,008, на 7-е сутки — 0,025.
И, наконец, концентрация РФМК, незначительно нарастая в первые двое суток после травмы, значимо увеличивается уже с третьих суток при присоединении сепсиса, достигая к пятым суткам уровня 19,5 (16,3; 23,8). Уровень значимости (р) на третьи сутки равен 0,032; на пятые — 0,012, на седьмые — 0,02.
Таким образом, полученные данные позволили считать, что в ответ на тяжелую сочетанную травму у пострадавших развивались изменения в системе свертывания крови, которые характеризовались гипокоагуляцией в первые сутки и снижением активности физиологических антикоагулянтов. Тем не менее, при относительно благоприятном течении посттравматического периода они купировались к третьим-пятым суткам, однако при присоединении сепсиса имело место прогрессирование расстройств с формированием гиперкоагуляции и развитием диссеминированного
внутрисосудистого свертывания крови.
Для изучения информативности показателей ДВС крови в качестве ранних предикторов сепсиса были составлены кривые соотношения чувствительности и специфичности для каждого из параметров с расчетом площади под кривой.
Для концентрации СРБ площадь под кривой составила 0,80 (рис. 1). Эти результаты совпадают с опубликованными в 2008 г. данными об информативности СРБ в качестве показателя тяжести СВО у пострадавших с политравмой [15]. Площадь под кривой операционных характеристик для РФМК составила 0,73 (рис. 2), что при сравнении этого показателя с площадью под кривой ROC для СРБ критерием хи-квадрат значимого различия не выявило.
На основании расчета площади под кривыми было произведено сравнение диагностической эффективности ряда клинико-лабо-раторных признаков СВО и сепсиса (табл. 2).
Таблица 2
Площадь под кривой ROC и прогностическая ценность для критериев
инфекционного СВО
Критерий AUC Прогностическая ценность
СРБ 0,808 очень хорошая
РФМК 0,735 хорошая
Тромбоциты 0,759 хорошая
Незрелые формы 0,629 средняя
Лейкоцитоз* 0,368 неудовлетворительная
Тахикардия 0,296 неудовлетворительная
РаСО2 0,278 неудовлетворительная
Гипертермия* 0,421 неудовлетворительная
Примечание: * при развитии сепсиса у пострадавших случаев гипотермии и лейкопении не наблюдалось.
40
ПОЛИТРАВМА
Эффективность признаков оценивалась на основании экспертной шкалы для оценки площади под кривой ROC (AUC).
Методом cut-off были рассчитаны также и диагностические пороги для указанных критериев. Диагностически значимым уровнем при развитии сепсиса у пострадавших была концентрация СРБ выше 120 г/л, концентрация растворимых фибрин-мономерных комплексов выше 14 мг/дл, количество тромбоцитов менее 140 х 109 и количество незрелых форм нейтрофи-лов более 11 %. Показатели AUC, которые составили менее 0,5 согласно экспертной шкале, следует считать неэффективными или, так называемыми, «бесполезными классификаторами».
Статистически значимого различия между диагностической эффективностью концентрации СРБ, РФМК и количества тромбоцитов не выявлено. Эффективность же количества незрелых форм в качестве критерия сепсиса у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой оказалась значительно ниже, чем эффективность концентрации СРБ (р = 0,01).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Полученные в ходе исследования данные позволяют считать, что коагуляционные нарушения при тяжелой сочетанной травме при благоприятном течении посттравматического периода купируются к третьим-пятым суткам посттравматического периода, в то время как при присоединении сепсиса у пострадавших развивается ДВС крови.
У пострадавших с тяжелой со-четанной травмой показатели ДВС крови можно использовать в качестве вероятных критериев сепсиса, начиная с третьих суток посттравматического периода, с
Рисунок 1
ROC кривая для концентрации СРБ
Рисунок 2
ROC кривая для концентрации РФМК
не меньшей эффективностью, чем лейкоцитарной формуле обладает концентрацию С-реактивного бел- несколько меньшей прогностиче-ка. Количество незрелых форм в ской ценностью.
Литература:
1. Trauma: Contemporary Principles and Therapy /L. Flint, M.J. Wayne S.C. William [et al.]. - Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2008. - P. 772.
2. Агаджанян, В.В. Септические осложнения при политравме /В.В. Агаджанян //Политравма - 2006. - № 3. - С. 5-17.
3. Acute Care Surgery and Trauma: Evidence Based Practice /B. Russ, M.A. Price, C.L. Villarreal [et. al.]; under edition by S.M. Cohn.
- London: Informa, 2009. - P. 611.
4. Соколов, В.А. Множественные и сочетанные травмы /В.А. Соколов. - М.: ГЭОТАР Медиа, 2006. - С. 512.
№ 1[март] 2012
5. Epidemiology and risk factors of sepsis after multiple trauma: An analysis of 29,829 patients from the Trauma Registry of the German Trauma Society /A. Wafaisade, R. Lefering, B. Bouillon [et al.] //Crit. Care Med. - 2011. - Vol. 39, N 5. - P. 1-8.
6. Егиазарян, М.И. Сравнение диагностической информативности современных классификаций сепсиса /М.И. Егиазарян, Г.Р. Ако-пян, Л.А. Мусеян //Вестник интенсивной терапии. - 2011. - № 2. - C. 7-12.
7. Prospective Comparison of Eubacterial PCR and Measurement of Procal-citonin Levels with Blood Culture for Diagnosing Septicemia in Intensive Care Unit Patients /F.B. Rowther, C.S. Rodrigues, M.S. Deshmukh [et al.] //Journal of clinical microbiology - 2009. - N 9. - P. 2964-2969.
8. The Era of Molecular and Other Non-Culture-Based Methods in Diagnosis of Sepsis /N. Mancini, S. Carletti, N. Ghidoli [et al.] //Clin. Microbiol. Rev. - 2010. - Vol. 23, N 1. - P. 235-251.
9. Нарушения в системе гемостаза у больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком /М.А. Кузьмин, Д.А. Типсеев, Д.С. Цветков [и др.] //Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2011.
- № 3. - С. 28-41.
10. Gando, S. Microvascular thrombosis and multiple organ dysfunction syndrome /S. Gando //Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 38, suppl. - P. S35-S42.
11. Inflammation, endothelium, and coagulation in sepsis /M. Schout-en, W.J. Wiersinga, M. Levi [et. al.] //J. Leukoc. Biol. - 2008. - Vol. 83. - P. 536-545.
12. Delvaeye, M. Coagulation and innate immune responses: can we view them separately? /M. Delvaeye, E.M. Conway //Blood - 2009.
- Vol. 114. - P. 2367-2374.
13. Stief, T.W. Coagulation Activation by Lipopolysaccharides /T.W. Sti-ef //Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. - 2009. - Vol. 15.
- P. 209-219.
14. Травматическая болезнь и ее осложнения /под ред. С.А. Селезнева [и др.]. - СПб.: Политехника, 2004. - С. 414.
15. Устьянцева, И.М. С-реактивный белок как маркер тяжести синдрома системного воспалительного ответа у больных в критическом состоянии /И.М. Устьянцева, О.И. Хох-лова, О.В. Петухова //Политравма. - 2008. - № 3. - С. 12-15.
Сведения об авторах: Information about authors:
Пугачев С.В., врач анестезиолог-реаниматолог второй катего- Pugachev S.V., intensivist of second category, Podgorbunsky city
рии, МБУЗ ГКБ № 3 им. М.А. Подгорбунского; г. Кемерово, Россия. clinical hospital N 3, Kemerovo, Russia.
Каменева Е.А., д.м.н., профессор, кафедра анестезиологии-ре- Kameneva E.A., PhD, professor, chair of anesthesiology and critical
аниматологии, ГБОУ ВПО КемГМА Минздравсоцразвития РФ, г. Ке- care medicine, Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo, Russia.
мерово, Россия. Grigoryev E.V., PhD, professor, deputy director for scientific and
Григорьев Е.В., д.м.н., профессор, зам. директора по научной и clinical work, Scientific research institute of complex problems of cardio-
лечебной работе, НИИ КПССЗ СО РАМН, г. Кемерово, Россия. vascular diseases, Kemerovo, Russia.
Краснов О.А., д.м.н., главный врач, МБУЗ «ГКБ № 3 им. М.А. Под- Krasnov O.A., PhD, chief physician, Podgorbunsky city clinical hospi-
горбунского», г. Кемерово, Россия. tal N 3, Kemerovo, Russia.
Адрес для переписки: Address for correspondence:
Пугачев С.В. Pugachev S.V.
ул. Мичурина, 55а-122, г. Кемерово, 650055, Россия Michurin St., 55a-122, Kemerovo, 650055, Russia
Тел: +7-923-483-3475 Tel: +7-923-483-3475
E-mail: sv.pugachev@mail.ru E-mail: sv.pugachev@mail.ru
m
ПOЛИТРАBМА
