Прогностическая значимость маркеров воспаления, липополисахаридсвязывающего протеина и лактата в развитии сепсиса у пациентов с политравмой Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Статья поступила в редакцию 27.06.2014 г.

ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ, ЛИПОПОЛИСАХАРИДСВЯЗЫВАЮЩЕГО ПРОТЕИНА И ЛАКТАТА В РАЗВИТИИ СЕПСИСА У ПАЦИЕНТОВ С ПОЛИТРАВМОЙ

PREDICTIVE SIGNIFICANCE OF MARKERS OF INFLAMMATION, LIPOPOLYSACCHARIDE-BINDING PROTEIN AND LACTATE IN DEVELOPMENT OF SEPSIS IN PATIENTS WITH POLYTRAUMA

Устьянцева И.М. Хохлова О.И. Петухова О.В. Жевлакова Ю.А. Агаларян А.Х.

Федеральшзе гocyдaрcтвeннoe бюджеттое лeчeбнo-нрoфилaктичecкoe учреждение «Hayчнo-клиничecкий центр oxpanbi здoрoвья шaxтeрoв»,

г. Лeнинcк-Kyзнeцкий, Poccия

Цель исследования - оценить клиническую и прогностическую значимость критериев синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), уровней маркеров воспаления, ЛПС-СП и лактата в крови у пациентов с политравмой в критическом состоянии.

Материал и методы. Проведен анализ результатов обследования пострадавших с политравмой (n = 1565) в критическом состоянии (степень тяжести по APACHE-III > 80 баллов, тяжесть травмы по ISS > З0 баллов, объем предполагаемой кровопотери более 20 % ОЦК), которые ретроспективно были классифицированы в соответствии с критериями ACCP/ SCCM (1992 г.): SIRS (n = 575), локальная инфекция (n = 360), сепсис (n = 270), тяжелый сепсис (n = 120) и септический шок (n = 60). Случай считали инфекцией при установлении источника инфекции и его микробиологическом подтверждении.

Идентификация микроорганизмов проводилась на бактериологическом анализаторе Vitek 2. Прокальцитонин (ПКЛ), С-реактивный белок (СРБ) в сыворотке крови определяли на «Cobas 6000 SWA». Содержание ли-пополисахаридсвязывающего протеина (ЛПС-СП), фактора некроза опу-холи-a (ФНО-a), интерлейкина-6 (ИЛ-6) в сыворотке крови определяли на иммунохемилюминесцентном анализаторе «IMMULITE ONE», лактата в цельной венозной крови - на анализаторе «Roche Omni S». Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием стандартного пакета программ «IBM SPSS Statistics 20». Описание качественных признаков осуществлялось путем вычисления абсолютных и относительных частот. Для сравнения качественных показателей использовали точный критерий Фишера и х2-тест. Выявление взаимосвязей осуществляли методом множественной логистической регрессии. Для оценки диагностической информативности тестов анализировали рабочую характеристическую кривую (ROC-curve). Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты. У 72 % пациентов с политравмой отмечается развитие инфекционных осложнений; у 47 % к 8-10 суткам диагностируется сепсис, тяжелое течение которого характеризуется присоединением полирезистентной грамотрицательной микрофлоры. Установлена гиперпродукция ЛПС-СП, ПКТ, СРБ, ИЛ-6, выраженность которой связана с тяжестью развивающегося сепсиса, увеличение частоты встречаемости диагностических уровней ЛПС-СП до микробиологического подтверждения инфици-

Ustyantseva I.M. Khokhlova O.I. Petukhova O.V. Zhevlakova Y.A. Agalaryan A. Kh.

Federal Scientific

Clinical Center

of Miners' Health Protection,

Leninsk-Kuznetsky, Russia

Objective - to assess the clinical and predictive significance of the criteria for systemic inflammatory response syndrome (SIRS), levels of markers of inflammation, LPS-BP and lactate in the blood of critically ill patients with polytrauma.

Materials and methods. The analysis included the results of examination of the patients with polytrauma (n = 1565) in critical state (APACHE III > 80, ISS > 30), supposed blood loss > 20 % of total circulating blood) who were retrospectively classified in concordance with ACCP/SCCM criteria (1992): SIRS (n = 575), local infection (n = 360), sepsis (n = 270), severe sepsis (n = 120) and septic shock (n = 60). A case was considered as infection after confirmation of infection source and microbiologic confirmation.

Identification of microorganisms was performed with Vitek 2 bacteriologic analyzer. Serum procalcitonin (PCT) and C-reactive protein (CRP) were assessed with Cobas 6000 SWA. The levels of lipopolysaccharide-binding protein (LPS-BP), tumor necrosis factor-a (TNF-a), interleukin-6 (IL-6) in the blood serum were measured with IMMULITE ONE immunochemilumi-niscent analyzer. Venous blood lactate was measured with Roche Omni S analyzer.

The statistical analysis of the data was performed with IBM SPSS Statistics 20.

The description of qualitative signs was performed through calculation of absolute and relative frequencies. Fisher's exact test and x2 test were used for comparison of the qualitative values. Identification of relationships was realized with multiple logistic regression. For estimation of diagnostic information capacity of the tests ROC-curve was analyzed. The differences were considered as statistically significant with p < 0,05.

Results. In 72 % of the patients with polytrauma development of infectious complications was noted; in 4.7 % of the cases sepsis was diagnosed at 8-10 days, and its severe course was characterized with connection of multiple resistant gram-negative microflora. The hyper-production of LPS-BP, PCT, CRP and IL-6 was found. Its degree was related to severity of developing sepsis and increase of frequency of LPS-BP diagnostic levels before microbiologic confirmation of an infec-

рования. Показана сильная прямая корреляционная связь между уровнями лактата и ЛПС-СП.

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о высокой диагностической и прогностической значимости ЛПС-СП, СРБ и лактата и о возможности использования этих показателей в качестве ранних маркеров гнойно-септических осложнений. Определение уровня лактата в крови является независимым прогностическим фактором летальности при политравме.

Ключевые слова: политравма; синдром системного воспалительного ответа; сепсис; липополисахаридсвязывающий протеин; лактат; С-реак-тивный белок; прокальцитонин.

tion. The strong direct correlation between the levels of lactate and LPS-BP was demonstrated.

Conclusion. The received results confirm the high diagnostic and predictive significance of LPS-BP, CRP and lactate, and possibility for using these values as early markers of purulent septic complications. The measurement of blood lactate is an independent predictive factor of mortality in polytrauma.

Key words: polytrauma; systemic inflammatory response syndrome; sepsis; lipopolyssacharide-binding protein; lactate; C-reactive protein; procalcitonin.

Одной из основных причин летальности у пострадавших в критическом состоянии, перенесших шок и кровопотерю, являются инфекционные осложнения [1-4]. При этом часто возбудителем инфекций является условно-патогенная грамположительная и/или гра-мотрицательная микрофлора [4-6]. В случае массивной бактериальной контаминации или неэффективности локального ответа происходит диссеминация инфекции, что клинически манифестирует развитием генерализованного внутрисосуди-стого воспаления — синдрома системного воспалительного ответа (ССВО или SIRS) [7].

В настоящее время многие исследователи и практические врачи при диагностике септических осложнений придерживаются определений и критериев, предложенных Bone R.C. в 1992 г. [8] и одобренных на Согласительной конференции торакальных хирургов и специалистов критической медицины (ACCP/ SCCM) [9]. Концепция Bone R.C. неоднократно подвергалась пересмотру, однако принципиальных изменений она не претерпела. В 2001 г. при очередном пересмотре определений сепсиса был дополнен перечень признаков, симптомов и лабораторных показателей (С-ре-активный белок, прокальцитонин, глюкоза, лактат), свидетельствующих о возможном наличии сепсиса

[10]. Однако предложенные биомаркеры сепсиса неспецифичны. Например, прокальцитонин может повышаться вне инфекции при массивной гибели клеток, в частности, вследствие тяжелой травмы

[11], что делает проблематичным его использование для ранней диагностики сепсиса при политравме и обусловливает интерес к поиску других маркеров.

Ранее нами была изучена возможность использования оригинальных критериев Bone R.C. (1992) для диагностики сепсиса у пациентов с политравмой [12]. Было показано, что количество признаков SIRS имеет важное прогностическое значение в развитии инфекции, клинического исхода и продолжительности лечения пациентов в критическом состоянии. При этом была установлена высокая роль штаммов грамотрицатель-ной условно-патогенной микрофлоры в развитии инфекционных осложнений. Свое действие на макроорганизм грамотрицательная микрофлора проявляет через компонент наружной мембраны — ли-пополисахарид, связывающийся в крови со специфическим белком (липополисахаридсвязывающим протеином — ЛПС-СП), вырабатываемым как реактант острой фазы в ответ на появление липополиса-харида в крови, и по его уровню можно судить об интенсивности бактериальной контаминации.

В критериях сепсиса пересмотра 2001 г. в качестве показателя тканевой гипоперфузии предлагается повышенный уровень лактата. Некоторые авторы расценивают данный метаболит как показатель воспаления [13] или метаболического стресса [14]. Мониторинг лактата крови широко используется в клинической практике, но его диагностическая ценность у критических больных до конца не определена [15].

Цель исследования — оценить клиническую и прогностическую значимость критериев синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), уровней маркеров воспаления, ЛПС-СП и лактата в крови у пациентов с политравмой в критическом состоянии.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В клинических условиях было обследовано 1565 пострадавших с политравмой (мужчин — 70,3 %, женщин — 29,7 %, средний возраст 42,2 ± 2,23 лет), доставленных в ФГБЛПУ «НКЦОЗШ» в течение 2 часов с момента травмы в период 2003-2013 гг. (табл. 1).

При поступлении у всех больных был диагностирован травматический шок II-III степени (степень тяжести по шкале APACHE-III > 80 баллов), с предполагаемой кровопотерей 1200-2500 мл (20-50 % объема циркулирующей крови (ОЦК)). Индивидуальная оценка величины кровопотери проводилась по сумме наружной и полостной кровопотери с учетом ориентировочной кровопотери при переломах. Критерии включения пострадавших в программу исследования: возраст от 16 до 65 лет, наличие тяжелых множественных или сочетанных повреждений, тяжесть травмы по шкале тяжести повреждений ISS (Injury Severity Score [16]) более 30 баллов, объем предполагаемой кровопотери более 20 % ОЦК.

Контрольную группу составили 15 практически здоровых людей в возрасте 20-50 лет.

Программа исследования была реализована с применением микробиологических и лабораторных методов исследования на 1-3, 5-7, 8-10, 11-14, 17-21-е сутки после поступления пациентов в отделение реанимации. Данные о микробиологических и клинических инфекциях, применении антибиотиков фиксировались ежедневно.

Для выявления бактериального инфицирования производили посев различных биоматериалов (кровь, моча, мокрота и др.) на среды согласно действующему приказу

Таблица 1 Характеристика пострадавших Table 1 Characteristics of patients

Средний возраст, годы1 Mean age, years1 42.2 ± 2.23

Пол: мужчины/женщины, абс. (%) Gender: male/female, abs. (%) 1100 (70.3 %) / 465 (29.7 %)

Тип повреждений: Types of injuries: Сочетанные, абс. (%) Concomitant, abs. (%) 1135 (72.5 %)

Множественные, абс. (%) Multiple, abs. (%) 430 (27.5 %)

Тяжесть травмы: Injury severity: ISS, баллы1 ISS, points1 46.3 ± 2.21

Тяжесть состояния при поступлении: State severity on admission: APACE III, баллы1 points1 80.9 ± 12.10

SAPS II, баллы1 points1 36.5 ± 17.10

SOFA, баллы1 points1 6.6 ± 0.44

Отсутствие SIRS No SIRS 180 (11.5 %)

SIRS 575 (36.7 %)

Локальная инфекция Local infection 360 (23 %)

Сепсис Sepsis 270 (17.3 %)

Тяжелый сепсис Severe sepsis 120 (7.7 %)

Септический шок Septic shock 60 (7.7 %)

Продолжительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии, дни2 ICU stay, days2 15 (7.5-32.6)

Длительность искусственной вентиляции легких, дни1 Artificial lung ventilation, days1 8.4 ± 0.91

Примечание: 1 - среднее арифметическое значение ± ошибка среднего; 2 - медиана (интерквартильный размах: 25-75 %). APACHE III - шкала оценки развития острых и хронических расстройств здоровья, Knaus W., 1985. SAPS II - новая упрощенная шкала оценки физиологических расстройств, Le Gall J. R. et al., 1993; Lemeshow S., Saulnier F., 1994. SOFA - шкала динамической оценки органной недостаточности, Vincent JL et al., 1996. ISS - Шкала тяжести травмы, Baker S.P., O'Neill B., Haddon W., Long W.B., Note: 1 - arithmetic average ± error of mean; 2 - median (interquartile range: 25 %-75 %); 2 - median (interquartile range: 25-75 %). APACHE III - Acute Physiology and Chronic Health Evolution, Knaus W., 1985. SAPS II - New Simplified Acute Physiology Score, Le Gall J. R. et al., 1993; Lemeshow S., Saulnier F., 1994. SOFA - Sequential Organ Failure Assessment - шкала динамической оценки органной недостаточности, Vincent JL et al., 1996. ISS - Injury Severity Score, Baker S.P., O'Neill B., Haddon W., Long W.B., 1974.

№ 535 МЗ СССР от 22.04.1985 г. Идентификация микроорганизмов проводилась на бактериологическом анализаторе Vitek 2. Прокальцито-нин (ПКЛ), С-реактивный белок (СРБ) в сыворотке крови определяли на аналитической модульной платформе «Cobas 6000 SWA». Содержание липополисахаридсвязы-вающего протеина (ЛПС-СП), фактора некроза опухоли- а (ФНО-а), интерлейкина-6 (ИЛ-6) в сыворотке крови определяли на иммунохеми-

люминесцентном анализаторе «IM-MULITE ONE» с использованием реагентов фирмы DPC. Уровень лактата в цельной венозной крови определяли на анализаторе критических состояний «Roche Omni S».

К концу наблюдения (21-е сутки) все пациенты ретроспективно были распределены по группам в зависимости от максимального проявления ССВО, которые выявляли в соответствии с критериями Согласительной конференции

ACCP/SCCM [9]: SIRS (n = 575), локальная инфекция (n = 360), сепсис (n = 270), тяжелый сепсис (n = 120), септический шок (n = 60). Классификация была проведена ретроспективно двумя врачами, не принимавшими участия в лечении больных. SIRS диагностировали при наличии более чем одного из перечисленных симптомов: температура тела < 36,0°С или > 38,0°С; частота дыхания > 20 в минуту или РаСО2 < 32 мм рт. ст.; частота сер-

дечных сокращений > 90 ударов в минуту; количество лейкоцитов < 4000 /мл или > 12000 /мл или более 10 % незрелых форм. Случай считали инфекцией при установлении источника инфекции и его микробиологическом подтверждении, а также при обнаружении микроорганизмов в стерильных в норме тканях. При наличии подозреваемой или подтвержденной инфекции, сопровождаемой как минимум двумя из критериев SIRS, диагностировали сепсис, в случае обнаружения при этом признаков острой дисфункции одной или многих органных систем — тяжелый сепсис. Тяжелый сепсис с признаками тканевой и органной гипопер-фузии и артериальной гипотонией, не устраняющейся с помощью ин-фузионной терапии, классифицировали как септический шок.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы «IBM SPSS Statistics 20». Количественные переменные представлены в виде Ме (LQ-UQ), где Ме - медиана, (LQ-UQ) — интерквар-тильный разброс (LQ — 25%, UQ — 75% квартили). Качественные признаки представлены в виде абсолютных и относительных (%) значений. При сравнении нескольких независимых групп по количественным признакам использовали непараметрический критерий Кра-скела-Уоллиса. Различия между связанными группами выявляли с помощью однофакторного дисперсионного анализа Фридмана. При обнаружении различий выполняли процедуру множественных сравнений Даннетта (используя в качестве группы сравнения либо группу SIRS (в первом случае), либо исходные данные (во втором случае)). Описание качественных признаков осуществлялось путем вычисления абсолютных и относительных частот. Для сравнения качественных показателей использовали точный критерий Фишера и х2-тест. Выявление взаимосвязей осуществляли методом множественной логистической регрессии. Для оценки диагностической информативности тестов анализировали рабочую характеристическую кривую (ROC-curve). Различия

считали статистически значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

И ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ выраженности клинических проявлений синдрома системного воспалительного ответа у 83,8 % пострадавших с политравмой при поступлении и в последующие трое суток показал наличие двух-трех критериев SIRS (увеличенные частота дыхания и частота сердечных сокращений, лейкоцитоз).

При этом не было выявлено значительных различий в показателях летальности в соответствии с индивидуальными признаками SIRS.

Среди обследованных нами пострадавших с политравмой только у 28 % не наблюдалось развитие осложнений, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) наблюдали у 25 % пострадавших, у 47 % течение травматической болезни осложнилось развитием различных гнойно-септических осложнений. Факторами, способствующими их развитию являлись: нарушения кровообращения; тяжелые изменения метаболизма; одномоментное образование больших количеств собственных разрушенных тканей, «запускающих» реакцию воспаления; недостаточность иммунной защиты.

Бактериологическое исследование различных биоматериалов в первые трое суток не выявило роста микрофлоры. К 5-7-м суткам у 783 пациентов наблюдались признаки присоединения инфекции в виде воспаления органов дыхания (гнойные бронхиты (25,2 %) , пневмония (14,3 %)), нагноения ран (18,8 %, воспаления мочевыво-дящих путей (12,6 %), различные виды некрозов (6,7 %), перитонит (6,5 %), остеомиелит (6 %), менин-гоэнцефалит, менингит (6 %), сепсис (3,9 %), что сопровождалось выявлением микрофлоры в диагностически значимом титре. Микроорганизмы обнаруживались как в виде монокультур (34 %), так и в составе ассоциаций (66 %). Причем у пациентов как с локальной инфекцией, так и с генерализованным инфекционным процессом, выявлялась и грамположительная, и грамотрицательная микрофлора

с равной частотой высеваемости (табл. 2). На 8-10-е сутки у пациентов с локальной инфекцией посевы различных биоматериалов не выявили роста микрофлоры, в то время как у больных с сепсисом в 100 % случаев отмечались положительные результаты с превалированием грамотрицательных бактерий. Тяжелое течение сепсиса по мере нахождения пострадавших в ОРИТ характеризовалось постепенным замещением чувствительной к антибиотикам микрофлоры на внутрибольничную полирезистентную: грамотрицательные Pseudomonas aeruginosa, Acineto-bacter spp, БЛРС (ß-лактамазы расширенного спектра действия) и положительные штаммы Klebsiella рneumoniae, в ассоциации с мети-циллинорезистентным Staphylococcus aureus (MRSA), что согласуется с данными других исследователей [1, 5, 17-19].

На 17-21-е сутки рост микрофлоры отмечался только в группе больных с септическим шоком, в 100 % случаев в виде микробных ассоциаций (P. aeruginosa и Acinetobacter spp, в 66,6 % случаев в ассоциации с K. рneumoniae, в 33,4 % — c MRSA).

Результаты исследования ЛПС-СП показали значительное его повышение уже в первые трое суток наблюдения относительно значений, полученных у здоровых лиц (22,0 (19,5-23,2) мкг/мл), что может свидетельствовать о транслокации эндогенной микрофлоры вследствие тяжелой травмы (табл. 3). В последующие сроки наблюдения в группе SIRS уровень ЛПС-СП постепенно снижался. В группе с локальной инфекцией уменьшение сывороточной концентрации ЛПС-СП отмечалось с 11-14-х суток, в то время как у больных септических групп существенной динамики уровня ЛПС-СП не происходило, что, по-видимому, было связано с продолжающейся бактериальной агрессией [3].

Более высокие концентрации ЛПС-СП у пострадавших септических групп могли быть обусловлены как массивной транслокацией эндогенной микрофлоры, так и присоединением вторичной инфекции [3] и, вероятно, отражают из-

Таблица 2

Количество положительных высевов (абс.) у пациентов с политравмой в различные сроки наблюдения в зависимости от тяжести

септических состояний Table 2

The amount of positive inoculations (abs.) in patients with polytrauma in different periods of observation and in dépendance on severity

of septic complications

SIRS Локальная инфекция Сепсис Тяжелый сепсис Септический шок

Выделенные (n = 575) Local infection Sepsis Severe sepsis Septic shock

микроорганизмы (n = 360) (n = 270) (n = 120) (n = 60)

Separated Сутки наблюдения

microorganisms Terms of observation

5-7 5-7 5-7 8-10 5-7 8-10 5-7 8-10

E. faecalis - 120 - - - -

E.coli - 110 60 60 20 10 - -

Str. pyogenes - 80 - - - -

Str. millerrii - 20 - - - -

S. epidermidis - 150 60 60 20 20 - -

S. aureus - - 60 60 30 30 20 30

Acinetobacter spp. - 60 60 120 20 50 10 20

Ps. aeruginosa - - - 60 10 20 20 30

Kl. pneumoniae - 90 30 30 20 20 10 20

Грибы рода Candida 10

Candida species

Таблица 3

Динамика содержания лактата (ммоль/л) и ЛПС-СП (мкг/мл) в крови у пострадавших с политравмой (Ме (LQ-UQ))

Table 3

The dynamics of lactate (mmol/L) and LPS-BP (mcg/ml) in the blood of patients with polytrauma (Me (LQ-UQ))

Сутки Day Показатели Indices SIRS (n = 575) Локальная инфекция Local infection (n = 360) Сепсис Sepsis (n = 270) Тяжелый сепсис Severe sepsis (n = 120) Септический шок Septic shock (n = 60)

1-3 ЛПС-СП LPS-BP 150 (130-167) 219 (219-378)+ 386 (246-448)+ 451.5 (385-474)+ 1042 (817-2242)+

Лактат Lactate 2.0 (1.82-2.20) 1.8 (1.74-2.07) 2.0 (1.70-2.25) 1.8 (1.71-2.33) 2.0 (1.95-2.32)

5-7 ЛПС-СП LPS-BP 100 (90-110)* 260.5 (210-423)+ 400 (380-446)+ 435.5 (395-475)+ 854 (817-1000)+

Лактат Lactate 1.1 (0.91-1.38)* 1.4 (1.18-1.65)* 2.5 (2.37-2.87)*+ 3.1 (2.91-3.53)*+ 6.0 (4.30-7.25)*+

11-14 ЛПС-СП LPS-BP 50 (48-53)* 55 (45-63)* 300 (210-500)+ 385 (366-405)+ 766 (665-1571)+

17-21 ЛПС-СП LPS-BP 35 (33-40)* 35 (33-39)* 310 (305-390)+ 333 (333-470)+ 488(450-560)*+

Примечание: * - статистически значимые различия в сравнении с 1-3 сутками; + - статистически значимые различия в сравнении с группой SIRS при p < 0.001.

Note: * - statistically significant differences compared to days 1-3; + - statistically significant differences compared to SIRS group, p < 0.001.

быточную стимуляцию липополи-сахаридом бактерий клеток моно-цитарно-макрофагального звена. В дальнейшем это могло привести к срыву ауторегуляторных механизмов и способствовать генерализации инфекционного процесса [20]. Так, известно, что ЛПС грамотри-

дательнык бaктepий индyциpyeт ce-^ецию мoнoцитaми, мaкpoфaгaми и нeйтpoфилaми иpoвocиaлитeль-ньк цитoкинoв, действие ^TOpbix иpoявляeтcя тииичными иpизнaкa-ми интoкcикaции в виде лиxopaдки, нapyшeния гeмoдинaмики, гeмocтa-зa, a в иocлeдyющeм — джфункци-

ей и нeдocтaтoчнocтью co CToporni внyтpeнниx opгaнoв. Известта тaк-же poль ЛПС в иoдaвлeнии бaктe-pиями функций иммyннoй cиcтeмы. Ho и ЛПС-СП cиocoбeн вызывaть в мaкpoopгaнизмe мнoгoчиcлeнныe зaщитныe peaкции, кoтopыe иpи cвoeй избытoчнocти иpиoбpeтaют

патологическии характер и могут привести к эндотоксическому шоку [21]. Провоспалительньш эффект ЛПС-СП плазмы обусловлен модулированием биоактивности ЛПС. Это обеспечивается за счет образования комплексов ЛПС-СП-ЛПС и передачи их другим связывающим ЛПС белкам.

Поскольку у пострадавших с политравмои в критическом состоянии с 1-3-х суток наблюдения выявлена гиперпродукция ЛПС-СП, выраженность котороИ связана с тяжестью развивающегося «синдрома сепсиса», была оценена возможность использования данного показателя в качестве раннего маркера сепсиса. Для этого была построена рабочая характеристическая кривая, отражающая отношение правдоподобия для положительных результатов теста (рис.). Анализ ИОС-кривоИ позволил установить пороговое значение уровня ЛПС-СП (в 1-3-и сутки) для раннего прогнозирования сепсиса — 237 мкг/мл. Показана достаточно высокая диагностическая эффективность данного теста для диагностики сепсиса: площадь под ИОС-кривоИ составила 0,867 (95% ДИ: 0,792-0,943). Диагностическая чувствительность порогового значения ЛПС-СП составила 100 %, диагностическая специфичность — 76 %. Частота встречаемости диагностических уровнеИ ЛПС-СП в сыворотке крови у пациентов септических групп на 1-3-и сутки и 5-7-е сутки составила 100 %, тогда как только у 58 % пациентов к 5-7-м суткам удалось подтвердить факт инфицирования грамотрица-тельноИ микрофлороИ.

Уровни маркеров воспаления прокальцитонина, СРБ, интерлеИ-кина-6 в сыворотке крови увеличивались в соответствии с тяжестью развивающихся септических состояниИ. При этом значения ФНО-а в сыворотке крови не имели статистически значимых различиИ (рис.).

Нами были проведены исследования для установления клиническоИ значимости пороговых значениИ маркеров воспаления у больных с учетом тяжести септических состояниИ. Для этого были построены характеристические кривые, отражающие отношение правдоподобия

для положительных результатов и демонстрирующие чувствительность и специфичность тестов для диагностики септических состояний.

Анализ ROC-кривых позволил установить площади под ними для ЛПС-СП, СРБ и ПКЛ близкие к 1, что подтверждает высокую чувствительность этих тестов. При этом высокая диагностическая специфичность показана для тестов ЛПС-СП и С-РБ, а также наличие 3 и более критериев SIRS. Диагностическая чувствительность и специфичность для диагностики сепсиса составила: ЛПС-СП (335 мкг/мл) - 84 % и

88 % (ROC-curve: 0,88; p < 0,001); СРБ (> 26 мг/дл) - 80 % (ROC-curve: 0,81; p < 0,001). Для ПКТ (> 0,35нг/мл) диагностическая чувствительность составила 90 %, тогда как специфичность - 43 % (ROC-curve: 0,707; p = 0,006) (табл. 4). Количество признаков SIRS имело важное прогностическое значение в развитии инфекции, клинического исхода и продолжительности лечения (диагностическая чувствительность и специфичность - 58 % и 90 % (площадь под кривой ROC-curve: 0,816) (табл. 4).

Исследование лактата в крови пострадавших с политравмой при

Рисунок

Уровни маркеров воспаления в сыворотке крови пациентов с политравмой с учетом тяжести сепсиса ПКТ — прокальцитонин, СРБ — С-реактивный белок, ИЛ-6 — интерлейкин-6, ФНО-а — фактор некроза опухоли-а. 0 — отсутствие SIRS, 1 — SIRS, 2 — локальная инфекция, 3 — сепсис, 4 — септический шок. Данные представлены в виде медианы, интерквартильной области, доверительного интервала (Ме, 25-75%, 95% ДИ)

Figure

The levels of inflammation markers in the blood of the patients with polytrauma, considering sepsis severity

PCT — procalcitonin, CRP — C-reactive protein, IL-6 — interleunin-6, TFN-а — tumor necrosis factor-а. 0 — no SIRS, 1 — SIRS, 2 — local infection, 3 — sepsis, 4 — septic shock. The results are presented as median, interquartile range and confidence interval (Me, 25-75%, 95% CI).

^ 20

ПОЛИТРАВМА

Таблица 4

Оценка прогностической значимости и взаимосвязи показателей воспаления

Table 4

The assessment of predictive value and relationship of inflammation indices

Площадь под кривой ROC-curve ОШ OR ДИ CI 95°/oo P Чувствительность Sensitivity Специфичность Specificity Коэффициент вероятности Likelihood ratio

+ -

ЛПС-СП > 0,335 мкг/мл LPS-BP > 0,0335 mcg/ml 0.867 7.43 5.92-10.02 < 0.001 84 % 88 % 2.61 0.38

C-реактивный белок > 26 мг/дл C-reactive protein > 26 mg/dl 0.813 5.02 2.03-12.40 0.001 82 % 80 % 2.81 0.56

Прокальцитонин > 0,35 нг/мл Procalcitonin > 0,35 ng/ml 0.707 6.86 1.58-29.84 0.006 90 % 43 % 1.59 0.23

ФНО-а >23 пг/мл TNF-а > 23 pg/ml 0.630 3.62 1.20-10.96 0.028 80 % 47 % 1.52 0.42

Интерлейкин-6 > 105 пг/мл Interleukin-6 > 105 pg/ml 0.694 4.34 1.55-12.09 0.005 75 % 59 % 1.83 0.42

Критерии SIRS (3 или более) по ACCP/SCCM (1992) SIRS criteria (3 or more) according to ACCP/SCCM (1992) 0.816 12.03 5.13-28.20 < 0.001 58 % 90% 5.61 0.47

Примечание: ОШ - отношение шансов; ДИ - доверительный интервал. Note: OR - odds ratio: CI - confidence interval.

поступлении в стационар статистически значимых различий между группами не выявило (табл. 2). В дальнейшем уровень лактата в крови пациентов групп SIRS и с локальной инфекцией снижался, в то время как в септических группах нарастал и достигал значений «лак-тат-ацидоза» (более 4,0 ммоль/л) у пациентов с септическим шоком. Полученные данные отражают выраженность тканевой гипоперфу-зии и тяжелых расстройств энергопродукции [22-24]. При этом была установлена сильная прямая корреляционная связь между уровнями лактата и ЛПС-СП, (коэффициент корреляции рангов Спирмена р = 0,76, р < 0,001), что свидетельствует о возможности использования лактата для оценки тяжести ССВО у пациентов с политравмой.

Увеличение уровня лактата в крови было связано с увеличением летальности пациентов с политравмой. Так, при уровне лактата < 2,5 мМ летальность составила 5,4 % (95% ДИ, 4,5-6,2 %), при значениях лактата 2,5-4,0 мМ летальность была 6,4 % (95% ДИ, 5,1-7,8 %), а при > 4 мМ летальность составила 18,8 % (95% ДИ, 15,7-19,9 %).

Таким образом, у пострадавших с политравмой в критическом состоянии с первых суток после травмы отмечается гиперпродукция ЛПС-СП, ПКТ, СРВ, ИЛ-6, выраженность которой связана с тяжестью развивающегося сепсиса. Максимальное увеличение концентрации ЛПС-СП в сыворотке крови у пострадавших с политравмой наблюдается в 1-3 и 5-7-е сутки после травмы, в то время как микробиологические исследования различных биоматериалов дают первые положительные результаты лишь на 5-7-е сутки у 58 % явно инфицированных пациентов. Полученные данные свидетельствуют о высокой диагностической и прогностической значимости ЛПС-СП, СРВ и о возможности их использования в качестве ранних маркеров гнойно-септических осложнений. Монито-рирование лактата при этом позволяет оценить тяжесть развившегося ССВО: увеличение его уровня относительно исходных значений свидетельствует о генерализации инфекционного процесса.

ВЫВОДЫ:

1. Посттравматический период у

72 % пациентов с политравмой

в критическом состоянии сопровождается развитием инфекционных осложнений, у 47 % к 8-10-м суткам диагностируется сепсис, тяжелое течение которого характеризуется постепенным присоединением полирезистентной условно-патогенной грамо-трицательной микрофлоры (Ps. Aeruginosa и Acinetobacter spp., в 66,6 % случаев в ассоциации с Kl. Pneumoniae, в 33,4 % — c MRSA).

2.Гиперпродукция маркеров воспаления (ПКТ, СРВ, ИЛ-6) у пострадавших с политравмой с первых суток наблюдения, соответствующая степени тяжести сепсиса, определяет возможность использования данных показателей с диагностической и прогностической целью.

3.Высокая диагностическая чувствительность (100 %) порогового уровня ЛПС-СП в ранние сроки после травмы (1-3 и 5-7-е сутки) позволяет использовать его в качестве раннего маркера развития гнойно-септических осложнений, обусловленных грамотрицатель-ной микрофлорой.

4.Увеличение уровня лактата в крови к 5-7-м суткам у пациентов

с политравмой, коррелирующее с содержанием ЛПС-СП в сыворотке крови, свидетельствует о генерализации воспалительного

процесса и может использоваться в качестве дополнительного диагностического критерия сепсиса.

5.0пределение уровня лактата в крови является независимым прогностическим фактором летальности при политравме.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:

1. Bouderka MA, Bouaggad A, Sahib A, Belabas H, Belbachir M, Abassi O. Epidemiologic and prognostic aspects of nosocomial bacteriemia in the intensive care unit. Tunis Med. 2002; 80 (4): 188-192.

2. Erbay H, Yalcin AN, Serin S, Turgut H, Tomatir E, Cetin B, Zencir M. Nosocomial infections in intensive care unit in a Turkish University hospital: a 2 year survey. Intens. Care Med. 2003; 29: 1482-1488.

3. Agadzhanyan VV. Septic complications in polytrauma. Polytrauma. 2006; (1): 9-17. Russian (Агаджанян В.В. Септические осложнения при политравме // Политравма. 2006. № 1. С. 9-17.)

4. Kizhaeva ES, Zaks IO. Multiple organs dysfunction in the intensive care. Bulletin of intensive care. 2004; (1): 14-18. Russian (Кижае-ва Е.С., Закс И.О. Полиорганная недостаточность в интенсивной терапии // Вестник интенсивной терапии. 2004. № 1. С. 14-18.)

5. Diouf E, Diop AK, Beye MD, Kane O, Diop-Ndoye M, Boye CS, et al. Acquired bacteraemia at the intensive care unit. Dakar Med. 2003; 48 (1): 34-40.

6. Csoka B, Nemeth ZH, Mukhopadhyay P, Spolarics Z, Rajesh M, Fed-erici S, Deitch EA, et al. CB2 cannabinoid receptors contribute to bacterial invasion and mortality in polymicrobial sepsis. PLoS One. 2009; 4 (7): e6409.

7. Rankin JA. Biological mediators of acute inflammation. AACN Clin. Issues. 2004; 15 (1): 3-17.

8. Bone RC, Fisher CJ Jr, Clemmer TP, Slotman GJ, Metz CA, Balk RA. Sepsis syndrome: A valid clinical entity. Crit. Care Med. 1989; 17: 389-393.

9. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit. Care Med. 1992; 20: 864-874.

10. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit. Care Med. 2003; 31 (4): 1250-1256.

11. Meisner M, Adina H, Schmidt J. Correlation of procalcitonin and C-reactive protein to inflammation, complication, and outcome during the intensive care unit course of multiple-trauma patients. Crit. Care. 2006; 10 (1): R.1.

12. Ustyantseva IM, Khokhlova OI, Petukhova OV, Zhevlakova YuA, Agadzhanyan VV. Criterions of the systemic inflammatory reaction syndrome in early diagnosis of the sepsis and patients with polytrauma. Polytrauma. 2010; (1): 13-16. Russian (Устьянцева И.М., Хохлова О.И., Петухова О.В., Жевлакова Ю.А., Агаджанян В.В. Критерии синдрома системного воспалительного ответа (SIRS) в ранней диагностике сепсиса у больных с политравмой // Политравма. 2010. № 1. С. 13-16.)

13. Gutierrez G, Wulf ME. Lactic acidosis in sepsis: another commentary. Crit. Care Med. 2005; 33: 2420-2422.

14. Levy B, Gibot S, Franck P, Cravoisy A, Bollaert PE. Relation between muscle Na + K+ATPase activity and raised lactate concen-

trations in septic shock: a prospective study. Lancet. 2005; 365: 871-875.

15. Jansen TC, van Boomel J, Woodward R, Mulder PG, Bakker J. Association between blood lactate levels, Sequential Organ Failure Assessment subscores, and 28-day mortality during early and late intensive care unit stay: a retrospective observation study. Crit. Care Med. 2009; 37 (8): 2369-2374.

16. Baker SP, O'Neill B, Haddon W, Long WB. The injury severity score: A method for describing patients with multiple injuries and evaluating emergency care. J. Trauma. 1974; 14 (3): 187196.

17. Chapman SJr, Iredell JR. Gram-negative sepsis in the intensive care unit: avoiding the therapeutic failure. Curr. Opin. Infect Dis. 2008; 21 (6): 604-609.

18. Thuong M, Arvaniti K, Ruimy R, de la Salmoniere P, Scanvic-Hameg A, Lucet JC, et al. Epidemiology of Pseudomonas aeruginosa and risk factors for carriages acquisition in an intensive care unit. J. Hosp. Infect. 2003; 53 (4): 274-282.

19. Bertrand X, Thouverez M, Talon D, Boillot A, Capellier G, Floriot C, et al. Endemicity molecular diversity and colonization routs of Pseudomonas aeruginosa in intensive care unit. J. Intens. Care Med. 2001; 27: 1263-1268.

20. Avdeeva MG, Shubich MG. Pathogenetic mechanisms of the initiation of the systemic inflammatory reaction syndrome. Clinical laboratory diagnostics. 2003; (6): 3-9. Russian (Авдеева М.Г., Шубич М.Г. Патогенетические механизмы инициации синдрома системного воспалительного ответа // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. № 6. С. 3-9.)

21. Borisova EV. The role of structural parts of bacterial lipopolyssacha-ride in its direct immunosuppressive activity. Journal of microbiology, epidemiology and immunobiology. 1999; (2): 22-25. Russian (Борисова Е.В. Роль структурных частей бактериального липо-полисахарида в его прямой иммуносупрессивной активности // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиология. 1999. № 2. С. 22-25.)

22. Haas RH, Parikh S, Falk MJ, Saneto RP, Wolf NI, Darin N, et al. Mitochondrial Disease: a Practical Approach for Primary Care Physicians. Pediatrics. 2007; 120 (6): 1326-1333.

23. Parshin EV, Aleksandrovich YS, Kushnerik LA, Blinov SA, Pshenisnov KV, Nurmagambetova BK. Oxygen status indices as renal dysfunction markers in critically ill neonates. Obshchaya reanimatologiya. 2010; 6 (2): 62-67. Russian (Паршин Е.В., Александрович Ю.С., Кушнерик Л.А., Блинов С.А., Пшениснов К.В., Нурмагамбетова Б.К. Показатели кислородного статуса как маркеры дисфункции почек у новорожденных в критическом состоянии // Общая реаниматология. 2010. Т. 6, № 2. С. 62-67.)

24. Khoroshilov SE, Nikulin AV. Efferent treatment of critical states. General Critical Care Medicine. 2012; 8 (4): 30-41. Russian (Хо-рошилов С.Е., Никулин А.В. Эфферентное лечение критических состояний // Общая реаниматология. 2012. Т. 8, № 4. С. 3041.)

Сведения об авторах:

Устьянцева И.М., д.м.н., профессор, заместитель директора по клинической лабораторной диагностике, Федеральное государственное бюджетное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», Кемеровская область, г. Ленинск-Кузнецкий, Россия.

Хохлова О. И., д.м.н., врач клинической лабораторной диагностики, Федеральное государственное бюджетное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», Кемеровская область, г. Ленинск-Кузнецкий, Россия.

Петухова О.В., к.м.н., врач клинической лабораторной диагностики, Федеральное государственное бюджетное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», Кемеровская область, г. Ленинск-Кузнецкий, Россия.

Жевлакова Ю.А., к.м.н., врач-бактериолог, клинико-диагностическая лаборатория, Федеральное государственное бюджетное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», Кемеровская область, г. Ленинск-Кузнецкий, Россия.

Агаларян А.Х., к.м.н., заведующий отделением хирургии, Федеральное государственное бюджетное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», Кемеровская область, г. Ленинск-Кузнецкий, Россия.

Адрес для переписки:

Устьянцева И.М., ул. 7 микрорайон, № 9, ФГБЛПУ «НКЦОЗШ», г. Ленинск-Кузнецкий, Кемеровская область, Россия, 652509

Тел: + 7 (384-56) 2-38-88; 2-39-90; 9-55-13

E-mail: irmaust@gnkc.kuzbass.net

Information about authors:

Ustyantseva I.M., PhD, professor, deputy director of clinical laboratory diagnostics, Federal Scientific Clinical Center of Miners' Health Protection, Leninsk-Kuznetsky, Russia.

Khokhlova O.I., MD, PhD, physician of clinical laboratory diagnostics, Federal Scientific Clinical Center of Miners' Health Protection, Leninsk-Kuznetsky, Russia.

Petukhova O.V., candidate of medical science, physician of clinical laboratory diagnostics, Federal Scientific Clinical Center of Miners' Health Protection, Leninsk-Kuznetsky, Russia.

Zhevlakova Yu. A., candidate of medical science, bacteriologist, clinical diagnostic laboratory, Federal Scientific Clinical Center of Miners' Health Protection, Leninsk-Kuznetsky, Russia.

Agalaryan A. Kh., candidate of medical science, head of surgery department, Federal Scientific Clinical Center of Miners' Health Protection, Leninsk-Kuznetsky, Russia.

Address for correspondence:

Ustyantseva I.M., 7th district, 9, Leninsk-Kuznetsky, Kemerovo region, Russia, 652509

Federal Scientific Clinical Center of Miners' Health Protection Tel: + 7 (384-56) 2-38-88; 2-39-90; 9-55-13 E-mail: irmaust@gnkc.kuzbass.net