CC BY
15
УДК 616.8-009.86:616.12-008.331.4:547.233:543.635.4
М.В. Шепетько, ПАРАДОКСАЛЬНЕ ПОСДНАННЯ ЕФЕКТ1В
АЛ. Ылтша Л1ПОСОМ: ПОСИЛЕННЯ
КАТЕХОЛАМIНОВОÏ ВАЗОКОНСТРИКЦIÏ ТА Г1ПОТЕНЗИВНА Д1Я
Резюме. Известно, что липосомы оказывают антигипертензивный эффект. В то же время, адренорецепторы являются липидозависимыми структурами. В данном исследовании рассматривается изменение сосудистой реактивности при помощи фосфолипидов. Мы изучали спонтанную активность воротной вены крысы в ответ на введение адренергических агонистов и антагонистов различной рецепторной направленности в присутствии и отсутствии фосфатидилхолиновых липосом (100 мкг/мл). Показано, что реакции воротной вены крыс на комбинированное введение фосфатидилхолиновых липосом и адре-нергически активных веществ имеют ряд особенностей, заключающихся в повышении величины максимальной реакции для альфа-адреномиметиков и для бета-адреноблокаторов. Наиболее значительное влияние липосомы продемонстрировали в отношении эффектов фенилэфрина и адреналина и для блокатора бета-адренорецепторов пропранолола. Величина их максимальной реакции увеличилась на 71,34±10,7 %, 70,85±12,2% и 99,5 ±28,3%. Таким образом, фосфа-тидилхолиновые липосомы усиливают ответы воротной вены на агонистов альфа-адренорецепторов и антагонистов бета-адреноре-цепторов. Весьма вероятно, что, вопреки их способности усиливать действие катехоламинов, с вазоконстрикторным действием, липосомы оказывают антигипертензивный эффект благодаря механизму, схожему с симпатомиметической активностью бета-блокаторов. Данное явление можно использовать в клинической фармакологии для разработки методов преодоления толерантности к бета-блокаторам. Summary. It is well known that liposomes exert hypotensive action. The aim of this study was to clarify whether phosphatidylcholine liposomes are able to exert influence on vascular adrenoceptor responses. In this work spontaneous contractile activity of rat portal vein treated with different alpha- and beta-adrenoceptors agonists and antagonists, with and without phospha-tidylcholine liposomes (100 мkg/мl) was studied. The most substantial effect was demonstrated by liposomes as for phenylephrine and adrenalin-epinephrine and for a blocker of beta-adrenoreceptors-propranolol. Maximal response of fi-adrenoreceptors increased by 71,34±10,7, 70,85±12,2% and 99,5 ±28,3% respectively. Thus, phosphatidylcholine liposomes enhance alpha-agonist-induced responses, as well as reaction for beta-antagonist in rat portal vein. It is likely that, despite their ability to enhance catecholamines action, whith general vasoconstriction action, liposomes possess hypotensive effect due to mechanism similar to intrinsic sympathomimetic activity of beta-adrenoceptor blocking drugs. A given phenomenon may be used in clinical pharmacology for development of methods of overcoming of tolerance to beta-blockers.
ДУ «1нститут фармакологи та токсикологи» АМНУ м. Кшв
Ключовi слова: лiпосоми, фосфолiпiди, адренорецептори, адреномiметики, адреноблокатори, модуляцiя ефекту
Key words: liposomes, phospholipids, adrenoceptors, adrenergic agonist, and antagonists, modulation of effects
Вщомо, що фосфолшщш везикули (лшосоми) найчаспше використовують як носш для транспорту бюлопчно активних молекул до оргашв та кл^ин- мшеней. Але одна з важливих влас-
тивостей липосомального ношя полягае в тому, що лшосоми самi по œ6i не е бюлопчно шертним матерiалом. Множинш самостшш ефекти лшосом комбiнуються з ефектами ль
карсько! речовини, що виражасться в посиленнi або послабленнi останшх.
Вiдносно ефектiв лiпосом складаеться дещо парадоксальна ситуацiя. З одного боку, численш лiтературнi джерела указують на антигшер-тензивний ефект лiпосом [2, 14] ^ зокрема, препарату лшин [5]. З iншого боку, ряд дослщниюв у сво!х роботах демонструють, що лiпосоми посилюють дда катехоламiнiв [1, 3, 4], основним ефектом яких е вазоконстрикцiя, що дещо суперечить антигшертензивнш ди. Разом iз цим, вiдомо, що тд впливом бета-адреноблокаторiв, безперечно ефективних при артерiальнiй гшер-тензи, також вщбуваеться пiдвищення рiвня катехоламiнiв [10, 17].
Метою дано! роботи було виявлення здатност фосфолiпiдних лiпосом модулювати адренерпчш реакцп у гладких м'язах судинно! стiнки, а також уточнити уявлення про роль фосфолiпiдiв у функщонуванш адренергiчних рецепторiв.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛЩЖЕНЬ
Методика реестрацИ' скоротливог актив-ност1. Дослщи виконанi на iзольованих препаратах ворiтних вен (п=16) дорослих щурiв-самцiв лши Вютар вагою 250-300 г. Ворiтна вена щура е адекватною моделлю резистивних судин i пiдходить як тест-об'ект для вивчення адрено-рецепторiв [18]. Застосована методика реестраци скоротливо! активносп що була детально описана в робот [7]. Реестрували реакци во-рпно! вени на фенiлефрин, клошдин та адреналiн (агонiсти альфа(1)-, альфа(2)-, альфа(1,2)-адрено-рецепторiв, вiдповiдно), празозин, (антагонюти альфа(1)- адренорецепторiв), а також на добу-тамiн (агонiсти бета(1)-адренорецепторiв), атено-лол, бутоксамiн та пропранолол (антагонюти бета(1)-, бета(2)-, та бета(1,2)-адренорецепторiв) в присутносп лiпосом (100 мкг/мл) та !х вiдсутностi у буферному розчиш.
Для побудови кривих доза-ефект викорис-товувався ряд послiдовних концентрацiй (10-8-104 моль/л) для кожного з агошспв i антагонiстiв. Тривалiсть експозици для кожно1 з концентрацiй становила 3-5 хв.
Методика отримання л1посом. Незаповнеш фосфатидилхолiновi лiпосоми були отримаш шляхом висушування 10 % спиртового розчину лецитину на вакуумному випаровувачi з по-дальшим додаванням iзотонiчного розчину NaCl та обробкою отримано1 суспензи на ультразвуковому дезiнтеграторi при частотi 22 КГц протягом 3 хв. Концентращя лiпосом у розчиш (на основi розчину Кребса), що перфузував, становила 100 мкг/мл.
Розрахунки. 1ндивщуальш вщповщ iзольо-ваних ворiтних вен на фармаколопчш впливи при рiзних концентрацiях ощнювали шляхом порiвняння «штегрально! iнтенсивностi скоротливо! активносп» (IIA), за методикою, що описана в [12, 13]. Даний показник був використаний у зв'язку з варiабельнiстю частоти та амплггуди спонтанних скорочень ворпно! вени. IIA е зведеним показником, що включае частоту, амплiтуду та величину базального тонусу, чисельно дорiвнюе площi пiд кривою «сила скорочення (F) - час (t)» i вщображае роботу, що виконана м'язом. IIA в присутностi лiпосом порiвнювали з рiвнем активностi у вiдсутностi лшосом шляхом побудови кривих залежностi IIA (%) вiд концентрацп речовини (log M).
Реактиви. У дослщах використовували феш-лефрин, клонiдин, адреналiн, атенолол, буток-самiн, празозин та пропранолол (вс перерахованi вище реактиви фiрми Sigma, США), добутамiн (мГрiндексм, Латвiя), лецитин (мБiолекм, Укра!на).
РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ
При спробi побудувати криву доза-ефект для зростаючих концентрацш лiпосом (вiд 20 до 1280 мкг/мл) нами було виявлено, що лшосоми на спонтанну активнють ворпно! вени впливають не дозозалежним, а пороговим чином. Пюля досягнення порогово! концентрацп в 100 мкг/мл подальшо! змiни ефекту не вiдбувалося. Дана концентращя лшосом була обрана як робоча для вшх наступних дослав. Реакци ворггно! вени на адренерпчш агонюти та антагонiсти, що була оброблена лшосомами, вiдрiзнялися вiд ефекпв iнтактних тканин низкою особливостей, специ-фiчних для кожного з тишв сполук. Результати дослiдження впливу лшосом на ефекти адрено-мiметикiв та блокаторiв наданi на рисунку 1.
При порiвняннi ди лiпосом за величиною максимально! вщповщ (Емах), найбшьша !х активнiсть вiдмiчена по вщношенню до ефектiв альфа(1)-АМ фенiлефрину (збшьшення на 71,34±10,7%) та неселективного альфа(1,2)-АМ адреналiну (збiльшення на 70,85±12,2%), и дещо менша активнiсть для альфа-(2)-АМ клонiдину (збiльшення на 44,80±4,7%). Також значш змiни величини максимально! реакци вiдмiчено при комбiнованiй дi! лшосом та бета(1)-АБ атенололу (2-кратне зниження Емах ), (Рис 2). За даним критерiем лiпосоми не виявили активносп по вщношенню до бета(2)-АБ и достовiрно пiдвищили значення Емах для пропранололу (збiльшення удвiчi) (рис 2).
° 150 ш
ь 125
И
: _ 100
О
т
з 75 С
О 50 &
О
* 25
А
.0 1с 1- 150 -
т и о н 125 -
с н ш и
Ф 1- 1- 100 -
н го
го о
н .0 ш и 75 -
л го л
о 50 -
1- о
с 25 -
Б
А ) 200 -
1- г^
н 1- 175 -
о
н 150 -
е 1- 125
н *
а :- 100
н Ш 75
С а С
р О 50
е 1- н о * 25
В
-8,0 -7,5 -7,0 -6,5 -6,0 -5,5 -5,0 -4,5 Ф е н и л э ф р и н, I о д (С) ■ К л о н I д и н а К л о н I д и н + л I п о с о м и
а2-АМ
К л о н I д и н, I о д (С)
I 1- 1 00-
ш °
_ о
= ! 90-
о ^
X ш ш == 80 I- £
70™ О 601 ш =
С с; 50 -
™ I—
^ ° 40-
х 30. ± о г 20-
■ А т е н о л о л а А т е н о л о л + ё I п о с о м и
в 1-АБ
Д
-8 -7 -6 -5
А т е н о л о л, I о д (С)
-7,0 -6,5 250 -
-8.0 -7.5 -7.0 -6.5 -6.0 -5.5 А д р е н а л I н, I о д (С)
-4.0 Е
-6,0 -5,5 -5,0 -4,5 -4,0 Б у т о к с а м I н, I о д (С)
Пропранолол Пропранолол+лтосоми
-3,5 -3,0 -2,5
в 1,2-АБ
11111
-4 -3
П р о п р а н о л о л, I о д (С)
-8,5
-4,0
— 100
80
60
40
20
0
-4
200
150
100
о 50
8.5
5.0
4.5
8
Рис.1. Вплив лшосом (100 мкг/мл) на залежшсть доза-ефект для адренерпчних агонисив та антагошсив рiзноТ рецепторноТ спрямованост на гладком'язових клттанах V. РоЛае (п=6; р<0,05 для кожного з дослав)
П р и м i т к и : стршкою показаний напрямок змщення криво! доза-ефект шсля введения лшосом. Позначення: АМ - адреномiметик; АБ -адреноблокатор
Пор1внюючи напрямок зсуву кривих доза-ефект, необхщно вщм1тити, що д1я лшосом на ефекти агошспв вс1х титв альфа-АР прояв-лялася змщенням криво! доза-ефект вл1во (рис. 1). Наибшьш значний зсув криво! доза-ефект вл1во вщбувався для ефекпв бета(2)-АБ (рис. 1 Д), причому величина Етах, достов1рно не змшю-валася (рис. 1).
Таким чином, при анал1з1 ди лшосом по вщношенню до адренерпчно активних сполук можна пом1тити певну систему в змшах. Най-бшьш очевидними змшами, що вщбуваються шд впливом лшосом, е: посилення вщповщей альфа-АМ (на шдстав1 зниження ЕС50 та збшьшення !х Емах), а також посилення вщповщей для неселективного блокатора бета-адренорецептор1в.
Для визначення походження модулюючого ефекту нами була проведена наступна сер1я дослав, у яких дане явище було вщтворено в умовах блокади АР. Вивчення характеристик агошсту, вим1ряних у присутност антагошсту, широко застосовуеться для класифшаци (рецеп-торно! спрямованосп ди речовини).
Установлено, що агошст альфа-АР фенил-ефрин стимулюе спонтанну скоротливу актив-шсть вор1тно! вени дозозалежним чином з ЕС50 1,84х10-6±2,81х10"7 моль/л. У присутност 1,27х10"4 (ED50) антагошсту бета-адренорецеп-тор1в атенололу, ЕС50 для фенилефрину збшь-шилася до 1,25х10"6 ± 2,77х10"7 (рис. 3 Б). Додавання лшосом не викликало достов1рних змш (рис. 3 Б), характерних для ефекту фешл-
ефрину тд впливом лшосом у вiдсутностi бета- агонiсту феншефрину пiд дiею лiпосом в умовах блокатора (рис. 3 А). Тому можна констатувати блокади бета-адренорецепторiв. вщсутнють зсуву криво! доза-ефект для альфа-
~ 220 -
а> А г о н i с т и А н т а г о н i с т и
ш
Рис. 2. Змши величини максимально!' реакци шд впливом лiпосом (100 мкг/мл) для адренерпчних агонiстiв та антагонiстiв рiзноT рецепторно'1 спрямованостi. Значення вище за 100 вказують на посилення реакци, нижче - на послаблення. (п=6; р<0,05 в кожному з досладв). Позначення: 1- феншефрин; 2-клошдин; 3- адреналiн; 4- атенолол; 5- бутоксамш; 6- пропранолол
На вщмшу вiд попереднього дослiду, ми спос-терiгали зсув криво! доза-ефект для агошсту бета-АР в умовах блокади альфа-АР. Так, агонiст бета-АР добутамш викликав посилення спонтанно! скоротливо! активностi ворiтно! вени дозоза-лежним чином з ЕС50 4,36х10"5±1,85х10"6 моль/л.
У присутностi 1,41х10"5 ±1,71х10"6 (ЕС50) блокатору альфа-АР празозину ЕС50 фенил-ефрину зменшувалася до 5,34х10"5±1,65х10"6.
Додавання лшосом викликало збшьшення ЕС50 фенiлефрину до 4,76х10-5 ±1,15х10-6. Тобто можна заключити, що зсув криво! доза-ефект для добутамiну, що вiдбуваеться пiд впливом лшосом (Рис. 4 А), не блокуеться антагонютом альфа-АР (Рис. 3 В). Одночасно також спосте-рпалися вщповщш змiни величини максимально! реакци.
Рис. 3. Залежшсть доза - ефект для феншефрину (А) , на фош атенололу у ввдсутност (Б), у присутност лiпосом (В) на гладком'язових клiтинах V. Рог!ае (п=6; р>0,05 для кожного з дослав)
Точки прикладення модифкуючого ефекту фосфолiпiдiв залишаються недостатньо вив-ченими. У лiтературi ми знайшли кiлька можли-вих пояснень отриманому явищу: а) вплив на посилення вившьнення катехоламiнiв; б) вплив на upVdown-регулящю адренорецепторiв; в) вплив на конформащю активного центру ре-
цептора; г) алостерична модулящя рецепторiв; д) збiльшення ефективностi лпанда; е) змiна вну-трiшньоï симпатомiметичноï активностi. Перера-хованi можливi мехашзми бiльш детально були розглянутi в робой [6]. Бшьш детально хотшося б зупинитись на механiзмах, що, можливо, поеднують нашi спостереження.
140
л л
о ~ 120. х ь ш и
s о 100. и х X ш
Ф s 80 х *
— го 60.
X О
л m 40 ц =
Д о б у т а м i н
Д о б у т а м i н + л i п о с о м и
175. ^ 150125.
Д о б у т а м i н, l o g (C)
А
■ До б утам1 н • Д о б у т амл н+пр а з оз и н
200
j
■ SS 180
: i- 160
! ° 140 . m
; s 120
: * 100
, - 80
-7,0 -6,5 -6,0
-5,5 -5,0 -4,5 -4,0 До б у т а Ni н, l o g (C)
Б
-3,5 -3,0 -2,5
■ Добутамiн • Добутамi н+празозин а Добутамi н+празозин+лi посоми
-7,0 -6,5 -6,0 -5,5 -5,0 -4,5 -4,0 -3,5 -3,0 -2,5 Добута мi н, l og (C)
В
Рис. 4. Залежшсть доза - ефект для добутамшу (А), на фонi празозину у ввдсутност лiпосом (Б), у присутносп лiпосом (В) на гладком'язових кл^инах v. Portae (n=6; р>0,05 для кожного з дослав)
75-
60
50-
40
20
0-
0-
-7
-4
Збшьшення вiдповiдi тканини на адрена-лiноподiбнi речовини може вiдбуватися в результат посилення вившьнення запашв ендо-генних катехоламiнiв. Вiдомо, що секреторш гранули медиатора пiд впливом нервового iм-пульсу вивiльняються шляхом екзоцитозу i3 синаптичних пухирцiв [11]. Збудження закшчень адренергiчних аксонiв приводить до злиття мембрани деяких везикул i3 пресинаптичною мембраною аксону, пiсля чого мюце злиття роз-чиняеться, вмют везикули вивiльняеться в синаптичну щшину [15]. Лiпосоми можуть спри-яти злиттю синаптичних пухирцiв з пресинаптичною мембраною i цим збшьшувати вившь-неня медиатора. Але в такому випадку логiчно очiкувати, що лшосоми самостiйно будуть спри-чиняти адреналiноподiбний ефект.
З iншого боку, вщомо, що down-регуляцiя адренорецепторiв вщбуваеться у секвеструючих везикулах, що вщокремлюють ïx вiд поверхнi плазматичноï мембрани. Тому також цшком iмо-вiрно, що лiпосоми сприяють злиттю мембрани подiбниx везикул з постсинаптичною мембраною, тсля чого вмiст везикули - на цей раз рецетор - з'являеться на поверхш мембрани. Ресенситизащя (ир-регулящя) проявляеться пара-лельним змщенням кривоï доза-ефект влiво [8], (як у випадку з бета(2)-АБ). Тобто, лшосоми
можуть забезпечувати злиття секвеструючих везикул iз мембраною, тим самим збшьшуючи число активних рецепторiв.
Встановлено, що ряд альфа-АБ та майже всi бета-АБ володдать постсинаптичною адрено-мiметичною дiею, яка зберпаеться при спусто-шеннi депо катехоламишв та може бути пояс-неною тiльки наявнiстю у адреноблокаторiв прямого катеxоламiноподiбного впливу на адре-норецептори клiтин виконавчих органiв. Вище-описане явище позначаеться термiном «внутрш-ня симпатомiметична актившсть» (ВСА). ВСА -здатшсть блокаторiв не тшьки блокувати адрено-рецептори, але i частково стимулювати ïx. Установлено, що така активнiсть може бути спрямована на певний пiдтип адренорецепторiв (селективна ВСА) або ж на обидва пiдтипи адренорецепторiв (неселективна ВСА). Доречно зауважити, що завдяки ВСА пояснюеться ан-тигшертензивний ефект бета-блокаторiв [9, 17]. Не виключено, що 2-кратне пiвищенння величини максимальноï реакцiï для бета-блокатора пропранололу та одночасне збшьшення сили ди альфа-адреномiметикiв пiд впливом фосфо-лiпiдiв, що продемонстровано в даному дослщ-женш, вiдбуваеться за рахунок змiни ВСА.
Значення даного спостереження украй кл> шчно важливе, оскiльки не виключено, що за
допомогою лшосом вiдбуваeться посилення скорочення гладких м'язiв судин для базового piBM катехоламiнiв кровi, що запускае компен-саторнi механiзми, яю приводять до зменшення артерiального тиску (як результат рефлексу на тдвищення кров'яного тиску з барорецепторiв дуги аорти та каротидного синусу). I, якщо на системному рiвнi таке явище може бути по-яснене рефлекторними впливами, то на рiвнi iзольовано! судини цей механiзм ще потребуе встановлення. Однак, незалежно вщ механiзму, дане явище можна використовувати у ктшчнш фармакологи для розробки методiв подолання толерантностi до бета-блокаторiв. До того ж, адреналiнсенсибiлiзуюча дiя лiпосом змушуе припускати в них антидепресивний ефект. Також данi, отримаш в дослiдженнi, необхiдно врахо-вувати при розробщ лiпосомальних форм ад-ренергiчно активних препаратiв, оскiльки ефекти ношя можуть суттево позначатися на активност доставляемо! речовини, що доставляеться.
ВИСНОВКИ 1. Фосфолiпiди беруть участь у модифшаци активностi адренорецепторних систем, що необ-
хiдно враховувати при розробщ лшосомальних форм адренергiчно активних препарата.
2. Комбшоване введення фосфатидилхо-лiнових лiпосом та адренергiчно активних спо-лук виражаеться посиленням вщповщей ворiтно! вени щурiв на агошспв альфа-адренорецепторiв, а також антагонiстiв бета-адренорецепторiв.
3. Модулюючий ефект для агошспв-альфа-адренорецепторiв, що вiдбуваеться пiд впливом лшосом, блокуеться антагонютом бета-адрено-рецепторiв.
4. Модулюючий ефект для агонютов-бета-ад-ренорецепторiв, що вiдбуваеться пiд впливом лшосом, не блокуеться антагонютом альфа-ад-ренорецеш^в.
5. Антигiпертензивний ефект лшосом, очевидно, пов'язаний саме з !х здатнютю посилю-вати дда катехоламшв. За схожим механiзмом ддать блокатори бета-адренорецепторiв, якi сприяють викиду катехоламiнiв, але за рахунок рефлексу з барорецепторiв аорти та каротидного синуса викликають зниження ЧСС i, як наслiдок, знижують кров'яний тиск.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Влияние норадреналина заключенного в ли-посомы, на кардиогемодинамические показатели в условиях блокады адренергических рецепторов / А. В. Стефанов, А. В. Дмитриева, В. К. Лишко и др. // Докл. АН СССР. - 1983. - Т. 268, №5. - С.1270-1273.
2. Изменения сократительной сосудистой функции при артериальной гипертензии и их коррекция при помощи фосфатидилхолиновых липосом / А. И. Соловьев, С. М. Тишкин, А. С. Хромов и др. // Физиолог. журн. - 2002. - Т.48, №6. - С.11-18.
3. Применение липосомальной формы адреналина для коррекции гипоксии нагрузки / В. Р. Тю-тюник, В. П. Пожаров, Т. Д. Миняйленко и др. // Физ. культура: наука и практика. - 1984. - №2. - С. 42-45.
4. Стефанов А. В. Об особенностях действия НА заключенного в липосомы, на системное артериальное давление / А. В. Стефанов, М. И. Гуревич, А. В. Дмитриева и др. // Физиол. журн. - 1980. - Т.26, № 1. - С.20-26.
5. Ткачук О.И. Експериментальне обгрунтування гшотензивно! ди лшшу // Вюник фармаци. - 1998. -№2(18). - С.119-120.
6. Шепетько М. В. Модулююча д1я екзогенних фосфолшщв на ефекти адренотропних сполук // Ма-тераши II Нацюнального конгресу л1кар1в внутрш-ньо! медицини "Дискусшш питання д1агностики та л1кування в клшщ внутршшх хвороб". - К., 2008. -243-250с.
7. Шепетько М. В., Соловьов А.1. Фосфатидил-холшов1 липосоми шдсилюють альфа-адренергичт
BignOBigi CnOHTaHHO-aKTHBHOl BOpiTHOl BeHH // .HiKH.-2007. - №5-6. - c.110- 116.
8. Benediktsdottir V. E., Curvers J., Gudbjarnason S. Time course of alterations in phospholipid fatty acids and number of beta-adrenoceptors in the rat heart during adrenergic stimulation in vivo // J. Mol. Cell. Cardiol. -1999. - Vol.31. - P.1105-1115.
9. Hamilton T.C., Chapman V. Intrinsic sympathomimetic activity of beta-adrenoceptor blocking drugs at cardiac and vascular beta-adrenoceptors // Life Sci. -1978. - Vol.23 N 8. - P.813-819.
10. Koganei H., Kimura T., Satoh S. Effects of beta adrenoceptor agonists and antagonists on adrenal catecholamine release in response to splanchnic nerve stimulation in anesthetized dogs: role of beta-1 and beta-2 adrenoceptors // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1995. -Vol.273 N 3. - P.1337. - 1344.
11. Lucy J.A. The fusion of biological membranes // Nature. -1970. -Vol.227, N 5260. -P.815-817.
12. Phillip M. Neomycin inhibition of hormon-stimu-lated smooth muscle contractions in myometrial tissue // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1994. - Vol.205. -P.245-250.
13. Phillip M., Basa A. The effects of ruthenium red an inhibitor of calcium-induced release on basic myometrial contractions // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1996. - Vol.221. - P.656-661.
14. Phospholipid vesicles (liposomes) restore en-dothelium-dependent cholinergic relaxation in thoracic aorta from spontaneously hypertensive rats / A.I.
Soloviev, A.V. Stefanov, O.V. Bazilyuk et al. // J. Hy-pertens. 1993. - Vol.11, N6. - P.623-627.
15. Smith A. D. Cellular control of the uptake, storage and release of noradrenaline in sympathetic nerves // Biochem. Soc. Symp. - 1972. - Vol.36. -P.103-131.
16. Sugawara K., Takami N., Maemura S. Beta-ad-renoceptor blocking agents release catecholamines from rat adrenal medulla // Eur. J. Pharmacol. - 1980. - Vol.62 N 4. - P.287-295.
17. Van Zwieten P. A. From alpha and beta to I1: an overview of sympathetic receptors involved in blood pressure control targets for drug treatment Pieter Van Zwieten // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1996. - Vol.27. -P.S5-S10.
18. Vidal-Beretervide K., Castaneda L. The isolated rat portal vein as a model for studying beta-adre-noreceptor agonists and antagonists // J. Auton. Pharmacol. - 1988. - Vol.8, N 3. - P 173-180.
♦
УДК 615.217-5:615.038:616.8-009.624 B.I. Опришко
ВПЛИВ КОМБ1НАЦП ТРАМАДОЛУ I ДРОТАВЕРИНУ НА СТРУКТУРНО-ФУНКЦЮНАЛЬНУ ОРГАН1ЗАЦ1Ю ГОЛОВНОГО МОЗКУ
Дтпропетровська державна медична академiя
кафедра фармакологи, клтчног фармакологи та фармакоекономiки
(зав. - д. мед. н., проф. В.Й. Мамчур)
Ключовi слова: трамадол, дротаверин, мiжцентральнi вiдносини, збудливкть Key words: tramadol, drotaverinum, intercentral interactions, excitability
Pe3MMe. B onumax Ha KponuKcx c uMnncHmupoecHHUMu e pasnunHue omdenu мoзгa эneкmpoдcмu ycmcHoeneHc cmpyKmypHo-$yH^uoHcnbHcx KapmuHa deucmeux mpcMcdonc u dpomceepuHc. noKcscHo, nmo kom6u-HupoecHHuu npencpcm eu3uecem mopMoweHue Ho^^nmueHbix cmpyKmyp мoзгc 6onee eupcweHHoe, neM eгo umpedueHmu. CHuwcnccb eos6ydu-Mocmb pemuKympHoü $opM^uu u ee кoндuцuoнupymцee emmue Ha dopscMbHuu ¿unnoKCMn, dopsoMeducMbHym MuHdanuny u HeoKopmeKc. yMeHbMcmcb eos6yduMocmb цeнmpcnbнoгo cepoгo ee^ecmec. Summary. In experiences on rabbits with the electrodes implanted in various parts of the brain, the structurally functional pattern of tramadol and drotaverinum action is established. It is shown, that the combined drug invokes inhibition of the nociceptive brain frames more expressively than its ingredients. Excitability of the reticular formation (RF) and its conditioning influence on dorsal hyppocampus (DH), dorso-medial ammigdalla (DMA) and on the neocortex was decreasing. Excitability of the central grey substance dropped.
Проблема болю та аналгези зберпае акту-альшсть i в ХХ1 сторiччi. Незважаючи на знач-ний прогрес в цш галуз^ широкий фармако-динамiчний спектр й залучення рiзноманiтних систем в процес медикаментозно! аналгези, в цшому рядi випадюв обставини не дають мож-ливост радикального усунення болю [13,14,12]. Одним iз найбшьш розповсюджених анальге-тиюв е трамадол. Трамадол мае подвшний меха-шзм дп: вш е агонютом ошатних мю-рецепторiв, а також активуе неошо!дш протибольовi системи (норадренерпчну та серотоншерпчну), у зв'язку з чим пригшчуе передачу больових iмпульсiв на спинальному рiвнi. Аналгезiя з'являеться вже через 10-15 хвилин тсля введення препарату i
досягае максимуму на 60-й хвилиш у щурiв та мишей. Вона тривае 2-4 години як при термiчному, так i при електробольовому подразненш [4]. За даними дослiджень залежносп та звикання, трамадол можна вщнести до групи сильних знеболюючих засобiв з невеликим наркогенним потенцiалом [11,9]. Позитивш властивостi трамадолу не виключають повшстю спiльних для наркотичних анальгетиюв недолiкiв, i в першу чергу - здатнють викликати звикання та пристрасть. У зв'язку з цим мае значення пошук препаратв, комбшащя з якими дозволила б зменшити дозу трамадолу.
Для лiкування больового синдрому бшьш сильно! iнтенсивностi, в тому чи^ пов'язаного
