CC BY
202
Л.И. ДВОРЕЦКИЙ, д.м.н., профессор, О.В. ИВЛЕВА
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России
ОЖИРЕНИЕ
КАК ФАКТОР РИСКА НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА
Приводятся данные о патогенетической связи между железодефицитом и наличием системного воспаления, ассоциированного с ожирением. В условиях хронического воспаления при ожирении запускается механизм секвестрации железа, преимущественно клетками макрофагальной системы и жировой ткани, снижается эффективность усвоения железа из пищи, поступление его в эритроидные клетки и синтез гема. Избыточно накопленное в клетках жировой ткани железо индуцирует оксида-тивный и эндоплазматический стресс, выработку провоспалительных цитокинов, т. е. воздействует на основные звенья патогенеза ожирения и усугубляет его. Имеются клинические данные об улучшении показателей обмена железа и снижении уровня сывороточного гепсидина у больных при снижении веса после бариатрических операций. Данные о частоте и патогенетическом варианте анемии (железодефицитная или анемия хронических заболеваний) после бариатрических операций неоднозначны.
Ключевые слова:
ожирение дефицит железа ферритин
хроническое воспаление
гепсидин
анемия
бариатрические операции
Морбидное ожирение не только является проблемой избыточного веса для пациента, но и ассоциируется с широким клиническим спектром нарушений, имеющих общие патогенетические механизмы, взаимно отягощающих друг друга и нарушающих качество жизни данной категории пациентов. Ожирение (ОЖ) увеличивает вероятность развития сахарного диабета, артериальной гипертонии, острого нарушения мозгового кровообращения, дислипидемии, синдрома ночного апноэ, злокачественных опухолей, неалкогольного стеатогепатита и др. [1, 2].
К настоящему времени накапливается все больше данных о связи ОЖ с нарушением метаболизма железа. Первое сообщение о нарушении показателей обмена железа у больных с ОЖ было сделано более полувека назад [3]. Авторы установили, что содержание сывороточного железа (СЖ), общей железосвязывающей способности (ОЖСС) и процент насыщения трансферрина оказались достоверно различными у мужчин и женщин с избыточным весом по сравнению с лицами с нормальной массой тела. Кроме того, у больных с ОЖ выявлялись более низкое содержание гемоглобина в крови, в эритроците и высокие показатели ОЖСС, однако различие между этими группами было недостоверным.
Основные исследования, посвященные различным аспектам коморбидности ОЖ и железодефицитной ане-
мии (ЖДА), стали появляться в последнюю декаду XXI в. В одной из этих работ была показана высокая частота дефицита железа (ДЖ) (уровень сывороточного железа ниже 8 мкмоль/л) у израильских детей и подростков с избыточным весом или ОЖ [4]. Позже эти данные были подтверждены американскими исследователями, показавшими, что у детей с ОЖ ДЖ встречается в два раза чаще, чем у лиц с нормальным весом [5]. Критериями ДЖ при этом считали процент насыщения трансферрина, содержание свободного протопорфирина в эритроцитах и уровень ферритина в сыворотке. Вслед за исследованиями в педиатрической клинике появились данные о наличии ДЖ у женщин в постменопаузальном периоде, причем ДЖ оценивался на основании количества растворимых рецепторов трансферрина на эритроцитах. У женщин с избыточным весом количество растворимых рецепторов трансферрина было выше, чем у женщин с нормальным индексом массы тела [6]. Следует подчеркнуть, что оценка количества свободных рецепторов трансферрина является более адекватным показателем ДЖ, поскольку не зависит от наличия и активности воспалительного процесса, который определяет содержание ферритина в сыворотке [7, 8]. В исследовании Мегше снижение содержания СЖ и процента насыщения трансферрина было выявлено у волонтеров с избыточным весом, причем величина жировой массы оказалась негативным предиктором содержания СЖ [9]. Еще в одном исследовании была установлена прямая корреляция между показателями СЖ, количеством растворимых рецепторов трансферрина, с одной стороны, и индексом массы тела и жировой массы у взрослых - с другой [10]. Наряду с вышеприведенными клиническими исследованиями, ряд недавно проведенных экспериментов на мышах и крысах показал прямую взаимосвязь между содержанием железа и развитием ОЖ. В частности, было показано, что хела-тирование железа десфероксамином у мышей линии ККАу (лининия мышей с гипергликемий и ОЖ) снижает
выраженность у них ОЖ [11], а повышенное поступление железа с питьевой водой приводит к увеличению массы жировой ткани и накоплению в ней железа у крыс линии Ш^аг [12].
В настоящее время имеются убедительные данные о том, что наличие у одного и того же больного ОЖ и ЖДА не являются случайным сочетанием двух, столь распространенных заболеваний, а имеют некие общие патогенетические механизмы [13]. Не до конца изученным остается вопрос о взаимосвязи между ДЖ при ОЖ и избытком железа как фактором риска развития ОЖ.
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ДЖ И АНЕМИИ ПРИ ОЖ
Принято считать, что имеются три возможные причины, способные привести к ДЖ и анемии при ОЖ [10]: 1) алиментарный дефицит железа, 2) увеличение объема циркулирующей крови из-за интенсивного развития жировой ткани и, как следствие, повышенная потребность в железе, 3) развитие хронического системного воспалительного процесса при ОЖ («относительный дефицит железа»).
Алиментарный дефицит железа при ОЖ зависит от характера питания, доходов населения, социально-экономических условий проживания в стране. Поэтому данная проблема неоднозначна и требует дальнейшего изучения в конкретных популяциях [9].
Увеличение объема циркулирующей крови и развитие относительного дефицита железа было продемонстрировано в экспериментальных исследованиях на крысах [14].
Хроническое воспаление. Наиболее значимой причиной развития ДЖ и анемии при ОЖ является наличие хронического воспаления, обусловленного увеличением продукции гепсидина и липокаина-2 [10]. Индукция уровня гепсидина при ОЖ под действием лептина, костного морфогенетического белка и липополисахаририда подтверждена в ряде экспериментов [15, 16]. Гепсидин - это 20-22- или 25-аминокислотный мелкий пептид, синтезируемый в печени гепатоцитами и определяемый в сыворотке крови и моче. Кроме того, гепсидин синтезируется клетками сердца, спинного мозга, жировой ткани, макрофагами и моноцитами различной локализации. Он является отрицательным регулятором абсорбции железа в кишечнике, обладает антимикробным действием [17].
Оценка количества свободных рецепторов трансферрина является более адекватным показателем ДЖ, поскольку не. зависит от наличия и активности воспалительного процесса, который определяет содержание ферритина в сыворотке
Уровень гепсидина повышается при воспалении, в т. ч. при анемии хронических заболеваний (АХЗ) и при избыточном поступлении железа из пищи. Уровень гепсидина снижается при железодефицитной анемии и гипоксии.
При ОЖ происходит активация экспресии мРНК гепсидина в жировой ткани, в то время как в печени данные процессы не наблюдаются [18]. Считается, что жировая ткань может вносить значительный вклад в циркулирующий уровень гепсидина [19]. Данное предположение подтверждается наличием прямой взаимосвязи между уровнем гепсидина и выраженностью ОЖ [20].
В настоящее время имеются убедительные, данные, о том, что наличие у одного и того же. больного ОЖ и ЖДА не. являются случайным сочетанием двух, столь распространенных заболеваний, а имеют некие общие патогенетические механизмы
Одним из основных механизмов нарушения гомеоста-за железа, в частности развития ДЖ при ОЖ, может быть нарушение его абсорбции энтероцитами в тонком кишечнике. С помощью использования радиоизотопных методов было показано снижение абсорбции железа из железосодержащих лекарственных препаратов с наличием аскорбиновой кислоты или без нее у фертильных женщин и детей с ОЖ по сравнению с лицами с нормальным весом или его умеренным увеличением [21, 22].
Существенная роль в абсорбции и транспорте железа принадлежит гепсидину. Основной мишенью гепсидина является трансмембранный транспортер железа - фер-ропортин. Этот протеин осуществляет транспорт двухвалентного железа через мембрану энтероцитов двенадцатиперстной кишки, а также макрофагов, поглощающих поврежденные эритроциты и передающих содержащееся в них железо через мембрану клетки обратно в плазму. Ферропортин также осуществляет транспорт через мембрану эритроидных клеток костного мозга, после чего железо может связаться с трансферрином плазмы [18]. Ферропортин является рецептором к гепсидину - его основному регулятору. Связывание гепсидина с ферро-портином на клеточной мембране приводит к интернали-зации комплекса «гепсидин-ферропортин» с последующим лизосомальным разрушением обоих белков. Таким образом, гепсидин приводит к быстрому и глубокому сокращению концентрации железа в плазме вследствие снижения количества ферропортина на макрофагах, равно как и вследствие блокады поступления железа из клеток кишечника. Это сокращает запасы железа, доступные для процессов эритропоэза [23].
ОЖ сопровождается также продукцией таких стимулов для гепсидина, как провоспалительные цитокины в жировой ткани (интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-а, д-интерферон). Под воздействием гепсидина подавляется пролиферация клеток эритроид-ного ростка, выработка эритропоэтина почками. Кроме того, провоспалительные цитокины, синтезируемые в жировой ткани, обладают способностью самостоятельно угнетать эритропоэз. В частности, фактор некроза опухоли способен разрушать мембрану эритроцитов, укорачивая срок жизни последних [18, 24, 25]. Недостаточное
поступление железа в эритроидные клетки приводит к нарушению их созревания и снижению синтеза гема, развивается АХЗ. При ОЖ происходит изменение микрофлоры кишечника в сторону грамположительных микроорганизмов с существенным увеличением уровня липополи-сахарида (ЛПС) в периферической крови. ЛПС может являться одним из индукторов воспаления при ожирении, под его действием повышается экспрессия гепсидина и липокаина-2. Липокаин-2 в организме реализует механизмы врожденного иммунитета посредством внутриклеточного накопления железа, ограничивая, таким образом, его доступность для бактериальных клеток. При эндоток-синемии липокаин-2 активирует транспорт железа в клетки, повышая, таким образом, уровень внутриклеточного железа и снижая уровень железа, доступного для эритропоэза [27, 28].
Таким образом, в условиях хронического воспаления при ОЖ запускается механизм секвестрации железа, преимущественно клетками макрофагальной системы и жировой ткани, снижается эффективность усвоения железа из пищи, поступление его в эритроидные клетки и синтез гема. С другой стороны, железо обладает способностью индуцировать образование активных форм кислорода с формированием оксидативного стресса [29]. В литературе имеются указания, что ОЖ сопровождается развитием как системного, так и локального (в жировой ткани) оксидативного стресса [30]. Оксидативный стресс усугубляет имеющее место воспаление и инсулинорези-стентность при ОЖ [31]. Кроме того, при ОЖ имеет место эндоплазматический стресс [32], развитие которого в разных тканях может индуцироваться избыточным количеством железа [33].
Как было отмечено выше, ОЖ сопровождается развитием воспалительной реакции с секрецией значительного количества цитокинов клетками жировой ткани. Одним из ключевых цитокинов, участвующих в развитии эндокринной дисфункции жировой ткани, а также в развитии инсулинорезистентности, является фактор некроза опухоли-а. При этом железо стимулирует секрецию фактора некроза опухоли-а в различных тканях [34, 35]. Кроме того, железо способно оказывать непосредственное воздействие на макрофаги, приводя к их активации по классическому пути с образованием М1-популяции (провоспалительный фенотип). М1-макрофаги обладают способностью секвестрировать железо и инфильтрировать жировую ткань при ОЖ [36].
В условиях хронического воспаления при ОЖ запускается механизм секвестрации железа, преимущественно клетками макрофагальной системы и жировой ткани, снижается эффективность усвоения железа из пищи, поступление его в эритроидные клетки и синтез гема
Таким образом, можно сделать вывод, что повышение содержания железа при ОЖ в клетках макрофагальной системы в жировой ткани создает предпосылки для его токсичного действия. Избыток железа индуцирует оксидативный и эндоплазматический стресс, выработку про-воспалительных цитокинов. Путем реализации токсичности избыточно накопленное в клетках жировой ткани железо воздействует на основные звенья патогенеза ОЖ
Рисунок. Ожирение как фактор риска развития дефицита железа (в модификации) Elmar Aigner, Alexandra Feldman and Christian Datz. 2014, 6(9), 3587-3600
и усугубляет его. Формируется порочный круг, при котором избыточная кумуляция железа в жировой ткани, сниженная эффективность усвоения железа из пищи и поступление железа в эритроидные клетки (как следствие, развитие АХЗ), с одной стороны, и непосредственно само по себе ОЖ, с другой, являются самоподдерживающимися процессами (рис.). Эти теоретические предположения подтверждаются клиническими данными, свидетельствующими об улучшении показателей обмена железа и снижении уровня сывороточного гепсидина у больных при снижении веса после бариатрических операций [37]. С другой стороны, существует большое количество публикаций, в которых указывается на то, что пациенты после бариатрических операций подвержены развитию различных патогенетических вариантов анемий. С учетом того, что число бариатрических операций увеличивается с каждым годом, уместно привести данные об обмене железа у данной категории пациентов.
БАРИАТРИЧЕСКИЕ ОПЕРАЦИИ И АНЕМИЯ
Бариатрические операции (от греч. Ьагоэ - вес и 1а1г1ке - медицина), т. е. операции на желудочно-кишечном тракте с целью снижения веса, в настоящее время являются самым эффективным способом в борьбе с ОЖ, существенно сокращают как частоту развития сопутствующих ОЖ-заболеваний, так и смертность больных [38, 39]. Бариатрические операции показаны пациентам в возрасте от 18 до 60 лет с морбидным ожирением, т. е. ИМТ более 40 кг/м2 [40]. Современные бариатрические операции делятся на рестриктивные (направленные на уменьшение объема желудка) и комбинированные с мальаб-сорбтивным (шунтирующим) компонентом (уменьшение объема желудка и выключение из пищеварения части тонкой кишки). К рестриктивным операциям относятся регулируемое бандажирование желудка и продольная резекция желудка (ПРЖ), к комбинированным операциям - гастрошунтирование (ГШ) и билиопанкреатическое шунтирование (БПШ).
Исследования метаболизма железа у лиц с морбидным ОЖ - кандидатов на бариатрические операции показали, что у 30-40% пациентов выявляется снижение уровня СЖ, а у 6-9% - снижение показателей ферритина [41, 42]. Учитывая вышеизложенные механизмы развития ДЖ и анемии при ОЖ, становится понятно, что пациенты - кандидаты на бариатрические операции исходно находятся в группе риска по развитию ЖДА. Кроме того, разнообразные причины влияют на усвоение железа непосредственно после самой операции. Так, основными причинами ДЖ и ЖДА у пациентов после операций с шунтирующим компонентом является выключение из пищеварения двенадцатиперстной кишки, уменьшение площади всасывания железа, снижение секреции соляной кислоты резициро-ванным желудком, снижение потребления красного мяса в пищу. По данным большинства исследователей, ЖДА диагностируется в 6% случаев уже через несколько месяцев после операций с шунтирующим компонентом, спустя годы ее распространенность достигает 50% [43, 44].
Абсорбция железа нарушается при шунтирующих операциях по двум причинам. Во-первых, при шунтирующих операциях панкреатический сок и желчь взаимодействуют с пищевым комком позже, чем физиологически необходимо. Во-вторых, всасывание железа происходит главным образом в двенадцатиперстной кишке и начальном отделе тощей кишки, которые при ГШ и БПШ выключаются из пищеварения. Оставшаяся дистальная часть тонкой кишки абсорбирует железо в незначительной степени, но не может полностью взять на себя функцию двенадцатиперстной кишки [43, 45, 46].
Согласно Национальным клиническим рекомендациям по бариатрической и метаболической хирургии (2014), пациенты после БПШ или ГШ должны сдавать общий анализ крови, а также исследовать уровень транс-феррина и ферритина через 1, 4 и 12 мес. после операции, а затем ежегодно [47]. Ряд авторов указывает на необходимость регулярного приема после указанных операций препаратов железа в таблетках в дозе не менее 100 мг/сут в пересчете на элементарное железо [43, 48]. В случае отсутствия эффекта от препаратов железа перорально рекомендуется назначать парентеральное железо, особенно при уровне гемоглобина ниже 100 г/л [49]. Однако в ряде случаев после мальабсорб-тивных бариатрических вмешательств может развиваться АХЗ, что подтверждается нашими исследованиями [50]. Воспалительный процесс, имеющий место при ОЖ, по данным некоторых авторов, может усугубляться при быстрой потере веса [51, 52]. Усиление системного воспаления происходит в результате липолиза и связанным с ним разрушением нейронных, гормональных связей
[52]. При этом активируется выработка провоспалитель-ных цитокинов, угнетающих эритропоэз и вызывающих состояние, подобное миелодисплазии костного мозга
[53]. В некоторых публикациях есть указания на то, что причиной или фактором, благоприятствующим анемии воспаления, является синдром избыточного бактериального роста в ремоделированной тонкой кишке [43].
Если причиной анемии является хроническое. воспаление, при котором нет истинного дефицита железа, то назначение препаратов железа не только не приведет к выздоровлению, но вредно и чревато перегрузкой железа с развитием гемосидероза
В условиях резкого снижения кислотного барьера, а также билиарной и панкреатической недостаточности в тонкой кишке появляются благоприятные условия для размножения патогенной и условно патогенной микрофлоры, усугубляется мальабсорбция. Состав микрофлоры изменяется в сторону грамположительных микроорганизмов с возможным увеличением уровня ЛПС в периферической крови. Под действием ЛПС индуцируется цепочка воспалительных реакций с повышением уровня гепсидина и липокаина-2 (см. выше), снижается уровень железа, доступного для эритропоэза.
Данные о влиянии рестриктивных бариатрических операций на обмен железа неоднозначны. В литературе имеются указания на то, что после таких операций у многих пациентов наблюдается улучшение показателей обмена железа в результате снижения веса и уменьшения активности воспаления, имевшего место при ОЖ [54]. Однако, согласно другим источникам, распространенность ЖДА после продольной резекции желудка составляет от 7 до 48% через 1 год после операции. Это объясняется как ахлоргидрическим состоянием, так и резким сокращением количества потребляемой пищи [55, 56].
Установление генеза анемии у больных с ОЖ и после бариатрических операций имеет принципиальное значение для выбора тактики лечения пациентов. Если причиной анемии является хроническое воспаление, при котором нет истинного дефицита железа (запасы его в ретикулоэндотелиальной ткани достаточны, а иногда избыточны), то назначение препаратов железа не только не приведет к выздоровлению, но вредно и чревато перегрузкой железа с развитием гемосидероза. Несмотря на имеющиеся данные о связи ОЖ с хроническим воспалением и дисбалансом железа в организме, необходимы дальнейшие исследования по данному вопросу.
ЛИТЕРАТУРА
1. World Health Organization (WHO), Fact Sheet No.311 (May 2012) available at: http://www. who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/
2. Fruhbeck G, Toplak H, Woodward E, Yumuk V, Maislos M, Oppert JM. Obesity: The gateway to ill health - an EASO Position Statement on a rising public health, clinical and scientific challenge in Europe. Obes Facts, 2013. 6: 117-20.
3. Seltzer Carl C, Mayer J. Serum Iron and Iron-Binding Capacity in Adolescents. II. Comparison of Obese and Nonobese Subjects. Am J Clin Nutr, 1963, vol. 13, no. 6: 354-361
4. Pinhas-Hamiel O, Newfield RS, Koren I, Agmon A, Luos P, Phillip M. Greater prevalence of iron defiency in overweiht and obese children and adolescents. Int J Obes Relat Metab. Disord., 2003. 27: 416-418.
5. Nead KG, Halterman JS, Kaczorowski JM, Auinger P, Wen M. Overweight children and adolescents: a risk group for iron deficiency. Pediatrics. 2004. 114: 104-108.
6. Lecube A, Carrera A, Losada E, Hernandez C. Simo R, Mesa J. Iron deficiency in obese post-menopausal women. Obesity, 2006. 14: 17241730.
7. O'Broin S, Kelleher B, Balfe A, McMahon C. Evaluation of serum transferring receptor assay in a centralized iron screening service. Clin Lab Haem. 2005. 27: 190-194.
8. Wish B. Assessing iron status: beyond serum ferritin and transferrin saturation. Clin J Am Soc Nephrol.. 2006: 54-58.
9. Menzie CM, Yanoff LB, Oenkinger BI, et al. Obesity-related hypoferremia is not explained by differences in reported intake of heme and nonheme iron or intake of dietary factors that can affect iron absorption. J Am Diet Assoc, 2008. 108: 145-148.
10. Yanoff LB, Menzie CM, Denkinger B et at Innammation and iron deficiency in the hypo-ferremia of obesity. Int J Obes (Lond). 2007. 31: 1412-1419.
11. Tajima S, Ikeda Y, Sawada K, Yamano N, Horinouchi Y, Kihira Y, Ishizawa K et al. Iron reduction by deferoxamine leads to melioration of adiposity via the regulation of oxidative stress and inflammation in obese and type 2 diabetes KKAy mice. Am J Physiol Endocrinol Metab.. 2012. 302: 77-8.
12. Tinkov AA, Polyakova VS. Nikonorov AA. Chronic administration of iron and copper potentiates adipogenic effect of high fat diet in albino Wistar rats. Biometals. 2013. 26(3): 447-463.
13. Datz C, Felder, TK, Niederseer D, Aigner E. Iron homeostasis in the metabolic syndrome. Eur. J. Clin. Investig., 2013. 43: 215-224.
14. Bertinato J, Aroche C, Plouffe LI, Lee M, Murtaza Z, Kenney L, Lavergne C, Aziz A. Diet-induced obese rats have higher iron requirements and are more vulnerable to iron deficiency. Eur J Nutr., 2013. 6.
15. Chung B, Matak P, McKie AT, Sharp P. Leptin increases the expression of the iron regulatory hormone hepcidin in HuH7 human hepatoma cells. J Nutr., 2007. 37(11): 2366-70.
16. Truksa J, Peng H, Lee P, Beutler E. Bone mor-phogenetic proteins 2, 4, and 9 stimulate murine hepcidin 1 expression independently of Hfe, transferrin receptor 2 (Tfr2), and IL-6. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006. 103(27): 10289-93.
17. Collins JF, Wessling-Resnick M, Knutson MD. Hepcidin regulation of iron transport. J Nutr, 2008. 138(11): 2284-8.
18. Bekri S, Gual P, Anty R, Luciani N, Dahman M, Ramesh B, lannelli A, Staccini-Myx A, Casanova D, Ben Amor I et al. Increased adipose tissue expression of hepcidin in severe obesity is independent from diabetes and nash. Gastroenterology, 2006. 131: 788-796.
19. Coimbra S, Catarino C, Santos-Silva A. The role of adipocytes in the modulation of iron metabolism in obesity. Obes Rev., 2013. 14(10): 771-9.
20. Vuppalanchi R, Troutt JS, Konrad RJ, Ghabril M ,Saxena R, Bell LN, Kowdley KV, Chalasani N. Serum hepcidin levels are associated with obesity but not liver disease. Obesity (Silver Spring), 2013. 22(3): 836-41.
21. Zimmermann MB, Zeder C, Muthayya S, Winichagoon P, Chaouki N, Aeberli I, Hurrell RF. Adiposity in women and children from transition countries predicts decreased iron absorption, iron deficiency and a reduced response to iron fortification. Int- J. Obes,, 2008. 32: 1098-1104.
22. Mujica-Coopman MF, Brito A, Lopez de Romana D, Pizarro F, Olivares M. Body mass index, iron absorption and iron status in childbearing age women. J. Trace Elem. Med. Biol., 2014.
23. Rivera S, Liu L, Nemeth E, Gabayan V, Sorensen OE, Ganz T. Hepcidin excess induces the sequestration ofiron and exacerbates tumor-associated anemia. Blood, 2005. 105(4): 1797-802.
24. Ganz T, Nemeth E. Iron sequestration and anemia of inflammation. Semin. Hematol., 2009. 46: 387-393.
25. Tussing-Humphreys L, Pustacioglu C, Nemeth E, Braunschweig C. Rethinking iron regulation and assessment in iron deficiency, anemia of chronic disease, and obesity: introducing hepcidin. Jour of Acad of Nutr and Diet, 2012. 112: 391-400.
26. Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, Waget A et al. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes, 2008. 57(6): 1470-81.
27. Yang J, Goetz D, Li JY, Wang W, Mori K et al. An iron delivery pathway mediated by a lipocalin. Mol Cell, 2002. 10(5): 1045-56.
28. Zhao P, Stephens JM. STAT1, NF-kB and ERKs play a role in the induction of lipocalin-2 expression in adipocytes. Molecular Metabolism. 2013. 2(3): 161-170.
29. Jomova K, Baros S, Valko M. Redox active met-alinduced oxidative stress in biological systems. Transition Metal Chemistry, 2012. 37(2): 127-134.
30. Couillard C, Ruel G, Archer WR, Pomerleau S et al. Circulating levels of oxidative stress markers and endothelial adhesion molecules in men with abdominal obesity. J Clin Endocrinol Metab., 2005. 90(12): 6454-9.
31. Matsuzawa-Nagata N, Takamura T, Ando H et al. Increased oxidative stress precedes the onset of high-fat diet-induced insulin resistance and obesity. Metabolism, 2008. 57(8): 1071-7.
32. Gregor MF, Yang L, Fabbrini E, Mohammed BS, Eagon JC, Hotamisligil GS, Klein S. Endoplasmic reticulum stress is reduced in tissues of obese subjects after weight loss. Diabetes, 2009. 58(3): 693-700.
33. Tan TC, Crawford DH, Jaskowski LA et al. Excess iron modulates endoplasmic reticulum stress-associated pathways in a mouse model of alcohol and high-fat diet-induced liver injury. Lab Invest., 2013. 93(12): 1295-312.
34. Tzanavari T, Giannogonas P, Karalis KP. TNF-alpha and obesity. Curr Dir Autoimmun., 2010. 11: 145-56.
35. Zager RA, Johnson AC, Hanson SY, Lund S. Parenteral iron compounds sensitize mice to injury-initiated TNF-alpha mRNA production and TNF-alpha release. Am J Physiol Renal Physiol., 2005. 288(2): F290-7.
36. Maury E, Noël L, Detry R, Brichard SM. In vitro hyperresponsiveness to tumor necrosis factor-alpha contributes to adipokine dysregulation in omental adipocytes of obese subjects. J Clin Endocrinol Metab., 2009. 94(4): 1393-400.
37. Sjöström L. Review of the key results from the Swedish Obese Subject (SOS) trial-a prospective controlled intervention study of bariatric surgery. J Intern Med., 2013. 273: 219-34.
38. Neovius M, Narbro K, Keating C et al. Health care use during 20 years following bariatric surgery. JAMA, 2012. 308: 1132-41.
39. Fried M, Hainer V, Basdevant A et al. Interdisciplinary European guidelines on surgery of severe obesity. Obes Facts., 2008; 1: 52-9.
40. Bolen SD, Chang HY, Weiner JP, Richards TM, Shore AD, Goodwin SM, Johns RA, Magnuson TH, Clark JM. Clinical Outcomes after Bariatric Surgery: A Five-Year Matched Cohort Analysis in Seven US States. J Obes Surg., 2012. 1-21. Полный список литературы
вы можете запросить в редакции.
