CC BY
90
Клиническая медицина. 2017; 95(3) 201 DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-201-206_
Обзоры и лекции
обзоры и лекции
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017
Удк 616.155.194-02:616.24-007.272-036.12
Будневский А.В., Воронина Е.В., овсянников Е.С., Цветикова Л.н., жусина Ю.Г., Лабжания н.Б.
анемия хронических заболеваний как проявление хронической обструктивной болезни легких
ГБОУ ВПО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, 394000, Воронеж
Анемия хронических заболеваний (АХЗ) является одной из наиболее частых форм анемии, встречающихся у больных с инфекциями, раком, хроническими воспалительными и аутоиммунными заболеваниями. Сложные механизмы, лежащие в основе развития АХЗ, включают дисбаланс гомеостаза железа и продукции эритропоэтина, нарушение пролиферации эритроидных клеток-предшественников и уменьшение продолжительности жизни эритроцитов. Кроме того, АХЗ часто усугубляется дефицитом питания, кровотечениями и почечной недостаточностью. Развитие АХЗ опосредовано каскадом воспалительных цитокинов и, как правило, характеризуется низкой концентрацией сывороточного железа и увеличением запасов железа в клетках ретикулоэндотелиальной системы. АХЗ, как правило, нормоцитарная и нормохромная, однако при прогрессировании болезни она может трансформироваться в микроци-тарную и гипохромную. Гепсидин — главный регулятор гомеостаза железа, его синтез стимулируется воспалением и угнетается при дефиците железа. В последнее время все больше данных свидетельствует о системном характере хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). У больных ХОБЛ анемия встречается в 8—33% случаев. Чаще всего причинами развития анемического синдрома у больных ХОБЛ являются системное воспаление, применение некоторых лекарственных препаратов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, теофиллин), эндокринные нарушения, частые обострения и длительная кислородная терапия. Анемия, ассоциированная с ХОБЛ, снижает толерантность к физической нагрузке, сопровождается усилением одышки и является независимым предиктором смертности. Варианты лечения анемии (препараты железа, комбинированная терапия), используемые при других хронических заболеваниях, таких как застойная сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек, у больных ХОБЛ изучены еще недостаточно. Неизвестно также, может ли терапия самой ХОБЛ, а именно коррекция хронического воспаления, оказать положительное влияние на показатели крови. В связи с этим важно разработать основные диагностические мероприятия для данной группы пациентов, а также сформулировать возможные способы коррекции анемии.
Кл юче вые слова : анемия хронических заболеваний; хроническая обструктивная болезнь легких; гепсидин; эри-троферрон.
для цитирования: Будневский А.В., Воронина Е.В., Овсянников Е.С., Цветикова Л.Н., Жусина Ю.Г., Лабжания Н.Б. Анемия хронических заболеваний как проявление хронической обструктивной болезни легких. Клин. мед. 2017; 95(3): 201-206. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-201-206
для корреспонденции: Овсянников Евгений Сергеевич — канд. мед. наук, доц. каф. факультетской терапии; e-mail: ovses@yandex.ru
BudnevskyA.V., Voronina E.V., Ovsyannikov E.S. Tsvetikova L.N., Zhusina Yu.G., Labzhaniya N.B.
ANEMIA OF CHRONIC DISEASES AS A SYSTEMIC MANIFESTATION OF CHRONIC PuLMONARY obstructive DISEASE
N.N. Burdenko Voronezh State Medical University, 394000, Voronezh, Russia
Anemia of chronic disease (ACD) is one of the most frequent forms of anemia is often observed in patients with infections, cancer and chronic inflammatory or autoimmune diseases. The underlying mechanisms are complex and include dysregulation of iron homeostasis and erythropoietin production, impaired proliferation of erythroid progenitor cells and reduced life span of red blood cells. Moreover, ACD is often superimposed by malnutrition, bleeding and renal failure. ACD is mediated through inflammatory cytokines and characterized by low serum iron (hypoferremia) and often increased reticuloendothelial stores of iron. ACD is usually normocytic, normochromic anemia, but it can become microcytic and hypochromic as the disease progresses. Hepcidin, the main regulator of iron homeostasis and its synthesis, is inhibited by iron deficiency and stimulated by inflammation. In many patients the disease is associated with several extrapulmonary manifestations regarded as the expression of the systemic inflammatory state of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Recent studies showed that anemia in patients with COPD is more frequent than expected, with its prevalence ranging from 8 to 33%. Systemic inflammation may be an important pathogenic factor, but anemia in COPD can also be the result of a number offactors, such as the treatment with certain drugs (angiotensin-converting enzyme inhibitors or theophylline), endocrine disorders, acute exacerbations and oxygen therapy. Anemia in COPD patients is strongly associated with increased functional dyspnea, decreased exercise capacity and is an independent predictor of mortality. Treatment options to correct anemia used in other chronic diseases, such as congestive heartfailure, cancer or chronic kidney disease have not been explored in COPD (i.e. erythropoietic agents, iron supplements or combined therapy). It is not known whether treating the underlying inflammation could improve hematological characteristics. It is important to develop basic diagnostic modalities for this group ofpatients and formulate methods of anemia correction.
K e y w o r d s: anemia of chronic disease; chronic obstructive pulmonary disease; hepcidin; erythroferrone.
202 Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(3)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-201-206
Reviews and lectures
For citation: Budnevsky A.V., Voronina E.V., Ovsyannikov E.S. Tsvetikova L.N., Zhusina Yu.G., Labzhaniya. Anemia of chronic diseases as a systemic manifestation of chronic pulmonary obstructive disease . Klin. med. 2017; 95(3): 201—206 DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-201-206
For correspondence: Evgeniy S. Ovsyannikov -MD, PhD, Dpt. of faculty therapy; e-mail: ovses@yandex.ru
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowledgements. The study had no sponsorship .
Received 11.02.16 Accepted 16.02.16
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) рассматривается в качестве ведущей причины смертности и летальности в развитых странах мира. Экономические затраты, связанные с лечением, занимают второе место среди затрат при всех легочных заболеваниях и уступают лишь таковым при раке легких [1—3]. Коморбидный фон у больных ХОБЛ отягощен не меньше, чем у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Самыми частыми сопутствующими заболеваниями являются гипертоническая болезнь, коронарный атеросклероз, остеопороз, ожирение или выраженный дефицит массы тела. Реже диагностируются злокачественные новообразования и тромбоэмболии. Какими бы ни были системные проявления ХОБЛ, очевидны общие патогенетические механизмы, связанные с наличием системного воспаления [4]. Компенсаторный эритроцитоз, полицитемия и повышение вязкости крови у больных ХОБЛ долгое время считались классическими изменениями клеток эритрона. В последнее время, однако, появляется все больше данных в пользу анемии как системного проявления ХОБЛ.
Распространенность анемии у больных хронической обструктивной болезнью легких
Обычно анемия встречается у больных тяжелой ХОБЛ с частыми обострениями, требующими госпитализации. Частота выявления анемии колеблется в широком диапазоне — от 10 до 30% [4]. Критерием для диагностики анемии является уровень гемоглобина, установленный ВОЗ, — менее 130 г/л у мужчин и менее 120 г/л у женщин [5]. Вместе с тем не во всех исследованиях, посвященных этому вопросу, учитывались некоторые особенности уровня гемоглобина в популяции. Известно, что с возрастом распространенность анемии повышается, а пороговый уровень гемоглобина у женщин в постменопаузе до сих пор не выяснен. Также в литературе иногда встречается термин «относительная анемия», когда у больных ХОБЛ уровень гемоглобина не коррелирует со степенью гипоксии [6]. По данным одного из первых исследований в этой области, 13% больных со стабильным течением ХОБЛ (объем форсированного выдоха за первую секунду составляет 37 ± 2% от должного) страдали анемией, в то время как вторичный эритроцитоз встречался достаточно редко [7]. Масштабное исследование ANTADIR (Association National pour le Traitement a Domicile de I'Insuffiance Respiratory) оценило распространенность анемии у 2524
больных ХОБЛ, получавших длительную кислородную поддержку. Согласно результатам этого исследования, у 12,6% мужчин и 8,2% женщин выявлен анемический синдром [8]. Позже ученые сравнили распространенность анемии у больных ХОБЛ, находившихся на амбулаторном и стационарном лечении. В первом случае анемия была выявлена у 17% больных, эритроцитоз же диагностирован у 6%, во втором случае анемия наблюдалась у 33% пациентов [6]. Некоторые исследования были посвящены сравнительной характеристике распространенности анемии у пациентов с ХОБЛ, бронхиальной астмой, хронической сердечной и хронической почечной недостаточностью. Примерно у 23% больных с хронической сердечной недостаточностью выявлен анемический синдром. Похожие результаты отмечены у больных ХОБЛ, что оказалось несколько выше, чем у больных бронхиальной астмой, и ниже, чем у больных с хронической почечной недостаточностью [9]. В более позднем исследовании с участием 177 больных ХОБЛ анемический синдром выявлен у 31% пациентов. В основном преобладала (у 58% пациентов) нор-мохромная и нормоцитарная анемия. Полицитемия же обнаружена у 4,5% пациентов [10]. Несмотря на многочисленные исследования в этой области, данных об истинной распространенности анемии у больных ХОБЛ по-прежнему нет, в связи с чем этот вопрос остается актуальным и в наши дни [11, 12].
Патогенез анемии у больных хронической обструктивной болезнью легких
Рассматривая механизм развития анемии у больных ХОБЛ, следует иметь в виду, что анемия может быть обусловлена дефицитом железа, витамина В12 или фо-лиевой кислоты. Анемия может иметь самостоятельный нозологический характер и входить в структуру миелодиспластического синдрома, апластической или гемолитической анемии. Кроме того, другие заболевания, такие как хронические заболевания почек, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность и злокачественные новообразования, часто ассоциированы с анемией хронических заболеваний (АХЗ) [13, 14]. В связи с этим рассматривать анемию у больных ХОБЛ как АХЗ можно лишь при отсутствии указаний на другой генез. АХЗ является второй по частоте анемией (после железодефицитной анемии — ЖДА) и приводит к повышению смертности от основного заболевания. Развитие
Клиническая медицина. 2017; 95(3)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-201-206
Обзоры и лекции
АХЗ опосредовано каскадом воспалительных цитокинов и, как правило, характеризуется низкой концентрацией сывороточного железа и увеличением запасов железа в клетках ретикулоэндотелиальной системы [13—15].
У больных ХОБЛ, особенно в период обострения, помимо выраженности оксидативного стресса, можно обнаружить повышенный уровень C-реактивного белка, фибриногена и некоторых интерлейкинов (ИЛ), таких как ИЛ-6, ИЛ-8, а также фактора некроза опухоли а (ФНОа) [16—18]. Одними из первых связь АХЗ с ХОБЛ оценили S. Tassiopoulos и соавт. [19]. Изначально авторы ожидали увидеть вторичный эритроцитоз у пациентов с ХОБЛ и идиопатическим легочным фиброзом, однако, несмотря на высокую концентрацию эритропоэтина в плазме, уровень гемоглобина был нормальным или сниженным [19]. Позже в других исследованиях подтверждены высокие показатели C-реактивного белка и ИЛ-6 у больных ХОБЛ. В целом у указанного контингента больных обнаружена определенная устойчивость эритропоэза к действию эритропоэтина [7]. Анемия у больных ХОБЛ, как правило, мягкая, умеренная и имеет нормохромный и нормоцитарный характер. При длительно текущей болезни анемия может стать гипо-хромной и микроцитарной [20].
Гепсидин и его влияние на обмен железа у больных хронической обструктивной болезнью легких
В патогенезе анемии у больных ХОБЛ можно проследить множество факторов, наиболее важным из которых является регуляция эритропоэза гепсидином. Гепсидин представляет собой 25-аминокислотный пептидный гормон, синтезирующийся в гепатоцитах, циркулирующий в плазме и выделяющийся с мочой. Гепсидин контролирует выход железа из макрофагов, действуя главным образом на транспортный белок ферропортин. После контакта с молекулой гепсидина ферропортин расщепляется в составе лизосомы. Гепси-дин же в свою очередь возвращается в плазму. Соответ -ственно без ферропортина невозможен выход железа из гепатоцитов, макрофагов и энтероцитов. Хроническое воспаление стимулирует синтез гепсидина. Как следствие макрофаги, наполненные железом, по-прежнему способны фагоцитировать «старые» эритроциты, однако уже не могут реализовать накопленное железо для эритропоэза [21, 22].
Гепсидин является продуктом гена HAMP (Hepcidin Antimicrobial Peptide). Синтез мРНК гепсидина стимулируется воспалительными цитокинами ИЛ-6, ИЛ-1а и ФНОа. При персистирующем хроническом воспалении экспрессия мРНК гепсидина регулируется двумя путями. С одной стороны, медиаторы воспаления активируют STAT-3 (Signal Transducer and Activator of Transcription), связывающийся с промотором HAMP С другой стороны, часть цитокинов семейства BMP (Bone Morphogenetic Protein), ключевых регуляторов пролиферации и дифференцировки, активируют белки SMAD типов 1, 2, 3 и 5 — внутриклеточные медиаторы,
также опосредующие сигналы рецепторов факторов ро -ста. Кроме того, клеточный ответ на лиганды BMP усиливает гемоювелин, белок семейства RGM (Repulsive Guidance Molecule), способствующий повышению синтеза гепсидина. Мутации в генах гемоювелина и HAMP могут приводить к гемохроматозу [23—25].
Мощным игнибитором гепсидина является белок, кодирующийся геном TMPRSS6. Избыточная экспрессия TMPRSS6 сводит на нет гепсидин-зависимые эффекты гемоювелина, ИЛ-6, ИЛ-1а и ФНОа. Мутация TMPRSS6, как правило, связана с устойчивой к терапии ЖДА [26, 27].
В 2014 г. исследователи университета Калифорнии в Лос-Анджелесе выделили эритроферрон — белок, состоящий из 340 аминокислот и синтезирующийся в эритробластах под действием эритропоэтина. Эритроферрон подавляет экспрессию гепсидина, стимулируя выход железа из макрофагов. Концентрация эритро-феррона наиболее выражена в селезенке и костном мозге в периоды воспаления, способствуя тем самым мобилизации железа из запасов и коррекции анемии [28].
Другие возможные механизмы развития анемического синдрома у больных хронической обструктивной болезнью легких
Ухудшение гемодинамики, часто сопутствующее ХОБЛ, может приводить к снижению почечного кровотока и нарушению синтеза эритропоэтина. В то же время к развитию анемии у больных ХОБЛ может также приводить прямое действие медиаторов воспаления на эритропоэтин. В частности, усиление синтеза ФНОа, как правило повышенного у больных ХОБЛ, сопровождается снижением концентрации сывороточного эритропоэтина [29, 30].
Также есть данные о непосредственном влиянии ФНОа на предшественники эритроидных клеток в костном мозге. В пунктатах костного мозга наблюдалось увеличение количества апоптозных клеток и уменьшение количества CD34+/CD71+, CD36+A^ro-форин A-клеток [31]. Изменение метаболизма железа также может происходить под влиянием ИЛ-1, который стимулирует высвобождение лактроферрина из ней-трофилов. Лактоферрин связывает свободно циркулирующее железо и доставляет его к макрофагам.
Роль андрогенов в развитии анемического синдрома у больных ХОБЛ исследовалась на примере 905 мужчин старше 65 лет. У большинства больных ХОБЛ с низким уровнем тестостерона развивалась анемия. Андрогены стимулируют эритропоэз, непосредственно влияя на пролиферацию клеток-предшественников эритроидного ряда или путем активации ренин-ангио-тензиновой системы [32, 33].
Многие больные ХОБЛ получают антигипертензив-ные препараты для лечения артериальной гипертензии, а также часто используют теофиллин для купирования обструктивного синдрома. Считается, что теофиллин
неспецифически ингибирует продукцию аденозина, тем самым подавляя эритропоэз. Механизм действия блокаторов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов ангиотезинпревращающего фермента несколько более сложный. Препараты способны снижать продукцию эритропоэтина и локально влиять на ренин-ангиотен-зиновую систему, участвующую в гемопоэзе непосредственно в костном мозге [34].
Обследование больных хронической обструктивной болезнью легких с анемическим синдромом
Уровень гемоглобина и морфология эритроцитов. Подозревая АХЗ у больных ХОБЛ, следует принимать во внимание, что уровень гемоглобина, как правило, снижается умеренно и колеблется в пределах от 90 до 110 г/л. Эритроциты долго остаются нормохромны-ми и нормоцитарными. В тяжелых случаях морфология эритроцитов может меняться, и анемия становится гипохромной и микроцитарной [20].
Показатели обмена железа. При АХЗ содержание сывороточного железа, как правило, уменьшено. Желе-зосвязывающая способность сыворотки также снижена или находится на нижней границе нормы. Снижение концентрации сывороточного железа, а также концентрации трансферрина сопровождается нормальными значениями насыщения трансферрина, в то время как при ЖДА низкая концентрация сывороточного железа сопровождается повышением концентрации сывороточного трансферрина и низким показателем насыщения трансферрина. Сывороточный ферритин является белком острой фазы, и его уровень возрастает при АХЗ в результате воспаления и увеличения запасов железа. Напротив, ЖДА характеризуется низкими показателями запасов ферритина. В случае сочетания ЖДА и АХЗ уровень ферритина понижен или нормальный, а степень насыщения трансферрина снижена [35—39].
Уровень ферритина как острофазового белка повышается при инфекциях и воспалении. Соответственно его концентрация может возрастать при обострении ХОБЛ независимо от показателя запасов железа. Растворимые рецепторы трансферрина (sTfR) в отличие от ферритина не участвуют в реакциях воспаления и не зависят от наличия инфекции. Также высока значимость показателя sTfR/log ферритина для диагностики субклинической формы дефицита железа (при значении показателя менее 1 при АХЗ и более 2 при ЖДА). При сочетании двух вариантов анемии показатель также остается на уровне более 2 [40—44].
Сывороточный гепсидин. Гепсидин является ключевым гормоном в регуляции обмена железа, главным медиатором АХЗ и связующим звеном между врожденным иммунитетом и метаболизмом железа. Поэтому в будущем, вероятно, станет возможным применение антагонистов гепсидина в качестве терапии АХЗ, резистентной к эритропоэтину. Уровень гепсидина обычно оценивается по концентрации гормона в моче или по количеству его мРНК. Оба метода являются достаточ-
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(3) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-201-206
Reviews and lectures
но дорогостоящими и трудоемкими. Наиболее простым способом, предполагающим наименьшие затраты, на сегодняшний день является использование иммуно-ферментного анализа [45, 46].
Опросники для больных хронической обструктивной болезнью легких. Одышка у больных ХОБЛ — частое явление, способствующее ограничению функциональных возможностей. Использование шкал для оценки выраженности одышки (Médical Research Council — MRC) может помочь в оценке тяжести состояния больных ХОБл с анемическим синдромом. Анемия сама по себе является причиной одышки, однако устранить ее гораздо легче, чем излечить ХОБл. В ряде исследований с использованием теста с 6-минутной ходьбой подтверждена сниженная переносимость физической нагрузки у больных ХОБЛ с анемией [6].
Другие методы исследования. Диагностическую панель необходимо расширить стандартными для больных ХОБЛ методами исследования: оценка функции внешнего дыхания, определение газов артериальной крови, общий анализ крови с обязательным определением показателя гематокрита. Длительное наблюдение за больными ХОБЛ показало, что эти пациенты имели сниженный уровень гематокрита. Гематокрит является независимым предиктором смертности у больных ХОБЛ, находившихся на длительной кислородной терапии. Трехлетняя выживаемость составила 70% у больных с показателем гематокрита более 55% и 24% у пациентов с показателем гематокрита менее 35% [47, 48].
Лечение больных хронической обструктивной болезнью легких с анемическим синдромом
Переливание эритроцитной массы — единственный метод терапии анемии у больных ХОБЛ, встречающийся в литературе. Первый опыт показал успешный перевод больных с искусственной вентиляции легких на самостоятельное дыхание после трансфузии эритроцитов. В то же время позже эта же группа ученых зафиксировала уменьшение минутного дыхательного объема практически у всех пациентов после гемотрансфузии [49]. Препараты железа у больных ХОБЛ неэффективны, их всасывание в кишечнике нарушено, а длительное применение может усилить оксидативный стресс. Применение человеческого рекомбинантного эритро-поэтина у больных ХОБЛ не изучалось, так же как и аллогенная трансплантация костного мозга, описанная как перспективная у больных ревматоидным артритом с тяжелой АХЗ [50, 51]. В настоящее время единственным надежным способом остаются качественный контроль ХОБЛ и лечение инфекций в период обострений.
Заключение
Анемия у больных хронической обструктивной болезнью легких, как правило, имеет негативное прогностическое значение и связана с повышенной летальностью. Истинная распространенность и патогенез ане -мии остаются неопределенными, а клиническое значе-
Клиническая медицина. 2017; 95(3)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-201-206
Обзоры и лекции
ние и способы коррекции практически не изучались. Ответы на эти вопросы помогут определить необходимые диагностические мероприятия для таких больных, а также разработать стратегию лечения. Публикации последних лет все чаще рассматривают анемию хронических заболеваний как наиболее частое изменение клеток эритроидного ростка у больных хронической обструктивной болезнью легких. Разработка препаратов антагонистов гепсидина и аналогов эритроферро-на, возможно, поможет в решении ряда проблем, связанных с терапией рефрактерных к лечению анемий у больных хронической обструктивной болезнью легких.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Отсутствует. ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES)
1. Чучалин А.Г., Авдеев С.К, Айсанов З.Р., Белевский А.С., Ле-щенко И.В., Мещерякова H.H. и др. Российское респираторное общество. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология. 2014; (3): 15—54.
2. Белевский А.С. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2011 г.). Пер. с англ. М.: Российское респираторное общество. 2012; 94.
3. Авдеев С.К Хроническая обструктивная болезнь легких: обострения. Пульмонология. 2013; (3): 5—19.
16. Будневский А.В., Овсянников Е.С., Чернов А.В., Дробыше-ва Е.С. Диагностическое значение_биомаркеров системного воспаления при хронической обструктивной болезни легких. Клин. мед. 2014; 92(9): 16—21.
17. Будневский А.В., Овсянников Е.С., Чернов А.В., Дробыше-ва Е.С. Биомаркеры как предикторы исходов хронической об-структивной болезни легких (обзор литературы). Молодой ученый. 2014; 5(64): 125—8.
18. Провоторов В.М., Первеева И.М., Перфильева М.В., Овсянников Е.С. Качество жизни больных с хронической обструктивной болезнью легких и приобретенным андрогенодефицитом. Журнал теоретической и практической медицины. 2010; 8(3): 489.
REFERENCES
1. Chuchalin A.G., Avdeev S.N., Aysanov Z.R., Belevskiy A.S., Leshchenko I.V., Meshcheryakova N.N. et al. Russian Respiratory Society. Federal guidelines for the diagnosis and treatment of chronic obstructive pulmonary disease . Pul'monologiya. 2014; (3): 15—54. (in Russian)
2. Belevskiy A.S. Global Strategy for the Diagnosis, Treatment and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (revision 2011). Transl. from Engl. Moscow: 2012. (in Russian)
3. Avdeev S.N. Chronic obstructive pulmonary disease: exacerbation. Pul'monologiya. 2013; (3): 5—19. (in Russian)
4. Barnes P.J., Celli B.R. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur. Respir. J. 2009; 33: 1165—85.
5. World Health Organization. Nutritional Anemias: Report of a WHO Scientific Group. WHO Techn. Rep. Ser. N 405. Geneva: World Health Organization; 1968.
6. Cote C., Zilberberg M.D., Mody S.H., Dordelly L.J., Celli B. Haemoglobin level and its clinical impact in a cohort of patients with COPD. Eur. Respir. J. 2007; 29: 923—9.
7. John M., Hoernig S., Doehner W., Okonko D.D., Witt C., Anker S.D. Anemia and inflammation in COPD. Chest. 2005; 127: 825—9.
8. Chambellan A., Chailleux E., Similowski T., ANTADIR Observatory Group. Prognostic value of hematocrit in patients with severe COPD receiving long-term oxygen therapy. Chest. 2005; 128: 1201—8.
9. John M., Lange A., Hoernig S., Witt C., Anker S.D. Prevalence of anemia in chronic obstructive pulmonary disease: comparison to other chronic diseases . Int. J. Cardiol. 2006; 111: 365—70.
10. Portillo K., Belda J., Antón P., Casan P. High frequency of anemia in COPD patients admitted in a tertiary hospital. Rev. Clin. Esp. 2007; 207: 383—7.
11. Halpern M.T., Zilberberg M.D., Schmier J.K., Lau E.C., Shorr A.F. Anemia, costs and mortality in chronic obstructive pulmonary disease . CostEff. Resour. Alloc. 2006; 16(4): 17.
12. Shorr A.F., Doyle J., Stern L., Dolgitser M., Zilberberg M.D. Anemia in chronic obstructive pulmonary disease: epidemiology and economic implications . Curr. Med. Res. Opin. 2008; 24(923): 1123—30.
13. Cartwright G.E. The anemia of chronic disorders. Semin. Hematol. 1966; 3: 351—75.
14. Nissenson A.R., Goodnough L.T., Dubois R.W. Anemia: not just an innocent bystander? Arch. Intern. Med. 2003; 163: 1400—4.
15. Melnikova I. Anaemia therapies. Nature Rev. Drug. Discov. 2006; 5: 627—8.
16. Budnevskiy A.V., Ovsyannikov E.S., Chernov A.V., Drobysheva E.S. The diagnostic value of biomarkers of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease . Klin. med. 2014; 92(9): 16— 21. (in Russian)
17. Budnevskiy A.V., Ovsyannikov E.S., Chernov A.V., Drobysheva E.S. Biomarkers as predictors of outcome of chronic obstructive pulmonary disease (review). Molodoy uchenyy. 2014; 5(64): 125—8. (in Russian)
18. Provotorov V.M., Perveeva I.M., Perfil'eva M.V., Ovsyannikov E.S. Quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease and acquired androgen. Zhurnal teoreticheskoy i prakticheskoy meditsiny. 2010; 8(3): 489. (in Russian)
19. Tassiopoulos S., Kontos A., Konstantopoulos K., Hadzistavrou C., Vaiopoulos G,. Aessopos A. et al. Erythropoietic response to hypoxaemia in diffuse idiopathic pulmonary fibrosis, as opposed to chronic obstructive pulmonary disease . Respir. Med. 2001; 95: 471—5.
20. Roy C.N. Anemia of inflammation. Hematology. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2010; 2010: 276—80.
21. Nemeth E., Tuttle M.S., Powelson J., Vaughn M.B., Donovan A., Ward D.M. et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science. 2004; 306: 2090—3.
22. De Domenico I., Lo E., Ward D.M., Kaplan J. Hepcidin-induced internalization of ferroportin requires binding and cooperative interaction with Jak2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106: 3800—5.
23. Nemeth E., Valore E.V., Territo M., Schiller G., Lichtenstein A., Ganz T. Hepcidin, a putative mediator of anemia of inflammation, is a type II acute-phase protein . Blood. 2003; 101: 2461—3.
24. Nemeth E. Iron regulation and erythropoiesis. Curr. Opin. Hematol. 2008; 15: 169—75.
25. Babitt J.L., Huang F.W., Wrighting D.M., Xia Y., Sidis Y., Samad T.A. et al. Bone morphogenetic protein signaling by hemojuvelin regulates hepcidin expression . Nature Genet. 2006; 38: 531—9.
26. Du X., She E., Gelbart T., Truksa J., Lee P., Xia Y. et al. The serine protease TMPRSS6 is required to sense iron deficiency. Science. 2008; 320: 1088—92.
27. Truksa J., Lee P., Beutler E. Two BMP responsive elements, STAT, and bZIP/HNF4/COUP motifs of the hepcidin promoter are critical for BMP, SMAD1, and HJV responsiveness. Blood. 2009; 113: 688—95.
28. Kautz L., Jung G., Nemeth E., Ganz T. Erythroferrone contributes to recovery from anemia of inflammation. Blood. 2014; 124(16): 2569—74.
29. Kullich W., Niksic F., Burmucic K., Rheumatol Z. Effects of the chemokine MIP-1alpha on anemia and inflammation in rheumatoid arthritis . Z. Rheumatol. 2002; 61: 568—76.
30. Zhu Y., Ye D., Huang Z. The correlation of cytokines TNF alpha, IFN-gamma, Epo with anemia in rheumatoid arthritis. Zhonghua Xue. Ye. Xue. Za. Zhi. 2000; 21: 587—90.
31. Papadaki H.A., Kritikos H.D., Valatas V. Anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis is associated with increased apoptosis of bone marrow erythroid cells: improvement following anti-tumor necrosis factor-alpha antibody therapy Blood. 2002; 100: 474—82.
32. Casaburi R., Bhasin S., Cosentino L., Porszasz J., Somfay A., Lewis M . I . et al . Effects of testosterone and resistance training in men with chronic obstructive pulmonary disease . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 170: 870—88.
33. Ferrucci L., Maggio M., Bandinelli S., Basaria S., Lauretani F., Ble A. et al. Low testosterone levels and the risk of anemia in older men and women . Arch. Intern. Med. 2006; 166: 1380—8.
34. Tsantes A.E., Tassiopoulos S.T., Papadhimitriou S.I., Bonovas S., Poulakis N., Vlachou A. et al. Theophylline treatment may adversely affect the anoxia-induced erythropoietic response without
suppressing erythropoietin production. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2003; 59: 379—83.
35. Goodnough L.T., Skikne B., Brugnara C. Erithropoietin, iron, and erythropoiesis . Blood. 2000; 96(3): 823—33.
36. Suominen P., Punnonen K., Rajamaki A., Irjala K. Serum transferrin receptor and transferrin receptor-ferritin index identify healthy subjects with sub clinical iron deficits. Blood. 1998; 92(8): 2934—9.
37. Mast A.E., Blinder M.A., Gronowski A.M., Chumley C., Scott M.G. Clinical utility of the soluble transferrin receptor and comparison with serum ferritin in several populations . Clin. Chem. 1998; 44(1): 45—51.
38. Sawhney M.S. Should patients with anemia and low normal or normal serum ferritin undergo colonoscopy? Am. J. Gastroenterol. 2007: 102(1): 82—8.
39. Punnonen K., Irjala K., Rajamaki A. Serum transferrin receptor and its ratio to serum ferritin in the diagnosis of iron deficiency. Blood 1997; 89(3): 1052—7.
40. Beguin Y. The soluble transferring receptor: biological aspects and clinical usefulness as quantitative measure of erythropoiesis . Hematologica. 1992; 77: 1—10.
41. Shin Y.J., Baynes R.D., Hudson B.G. Serum transferrin receptor is a truncated form of tissue receptor. J. Biol. Chem. 1990; 265: 19077.
42. Baynes R.D., Shih Y.J., Cook J.D. Production of soluble transferrin receptor by K562 erythroleukemia cells. Proc. Soc. Exp. Biol. (N.Y.) . 1993; 204: 65.
43. Beguin Y., Huebers H.A., Josephson B., Finch C. Transferrin receptors in rat plasma . Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988; 85: 637.
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(3) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-201-206
Reviews and lectures
44. Cook J.D., Skikne B.S., Baynes R.D. Serum transferrin receptor. Ann. Rev. Med. 1993; (44): 63.
45. Ganz T., Olbina G., Girelli D., Nemet H.E., Westerman M. Immunoassay for human serum hepcidin . Blood. 2008; 112: 4292—7.
46. Theurl I., Aigner E., Theurl M., Nairz M., Seifert M., Schroll A. et al. Regulation of iron homeostasis in anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: diagnostic and therapeutic implications. Blood. 2009; 113: 5277—86.
47. Celli B.R., Cote C.G., Marin J.M., Casanova C., Montes de Oca M., Méndez R.A. et al. The bodymass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease . N. Engl. J. Med. 2004; 350: 1005—12.
48. Lima D.F., Dela Coleta K., Tanni S.E., Silveira L.V., Godoy I., Godoy I. Potentially modifiable predictors of mortality in patients treated with long-term oxygen therapy. Resp. Med. 2011; 105: 470— 6.
49. Schonhofer B., Bohrer H., Kohler D. Importance of blood transfusion in anemic patients with COPD and unsuccessful weaning from respirator. Med. Klin. 1999; 1: 108—10.
50. Bhattacharya N. Placental umbilical cord whole blood transfusion to combat anemia in the background of advanced rheumatoid arthritis and emaciation and its potential role as immunoadjuvant therapy. Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2006; 33: 28—33.
51. Lowenthal R.M., Gill D.S. Twenty-year remission of rheumatoid arthritis in 2 patients after allogeneic bone marrow transplant. J. Rheumatol. 2006; 33: 812—3.
Поступила 11.02.16 Принята в печать 16.02.16
