CC BY
208
УДК.616.24+616.155.194.
ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ И АНЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
В.М. ПРОВОТОРОВ М.И. УЛЬЯНОВА
Воронежская государственная медицинская академия
e-mail: lyudmilauljanova@yandex.ru
Рассматривается проблема формирования анемии у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). ХОБЛ традиционно ассоциируется с полицитемией, но системные компоненты могут оказать влияние на эритро-поэтин и привести к анемии хронического заболевания.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, анемия.
Современная концепция хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) трактует ее как заболевание с системными проявлениями, при котором поражение легких рассматривается как один из компонентов болезни [1]. В определении ХОБЛ появились новые положения: 1) заболевание можно предупредить и лечить; 2) заболевание имеет системные проявления.
В развитии экстрапульмональных эффектов при ХОБЛ большое значение уделяется роли системного воспаления [3]. На основании многочисленных фактов выдвинута гипотеза о том, что ХОБЛ можно рассматривать как системное заболевание с аутоиммунным компонентом. Не вызывает сомнений наибольшая выраженность воспалительного процесса, гипоксии, и связанных с ними внелегочных проявлений ХОБЛ при обострении заболевания [17].
Системные эффекты при ХОБЛ затрагивают организм в целом. Поскольку хроническая обструктивная болезнь легких обычно развивается у длительно курящих лиц в среднем возрасте, такие пациенты часто страдают другими заболеваниями, связанными или с курением, или с возрастом. Хроническая обструктивная болезнь легких характеризуется повышенным риском развития инфаркта миокарда, стенокардии, ос-теопороза, переломов костей, инфекций дыхательных путей, депрессии, сахарного диабета, нарушений сна, анемии и глаукомы, рака легких [16]. Системные проявления, усугубляются при прогрессировании заболевания, снижается SаО2 и возрастает bode-индекс, оценивающий тяжесть одышки по шкале MRS, индекс массы тела, тест с 6-минутной ходьбой [18].
Изменяется питательный статус: повышаются энергозатраты в состоянии покоя, нарушается метаболизм аминокислот, композиция тела больного ХОБЛ становится абнормальной. Возникает дисфункция скелетных мышц: развивается их гипотрофия и атрофия, нарушаются функциональные возможности. Причинами возникновения системных реакций у больных ХОБЛ являются воспалительная активность клеток легочной ткани, тканевая гипоксия, влияния одышки на метаболизм, а также табакокурение, промышленные полютанты, генетические факторы [8].
Выделяют четыре основных компонента патофизиологии ХОБЛ: воспаление дыхательных путей (депонирование в них нейтрофилов), нарушения мукоцилиарного транспорта (МЦТ), обструкция дыхательных путей, структурные изменения в них (ремоделирование) с поражением паренхимы легких и системные эффекты — эндокринная дисфункция и дисфункция скелетных мышц (с их атрофией), снижение физической активности и массы тела, анемия, остеопороз [22].
Механизмы, лежащие в основе данных системных проявлений, достаточно многообразны и пока изучены недостаточно. Несмотря на большое число публикаций, остается множество нерешенных вопросов, касающихся расшифровки патогенетических основ заболевания, тактики комплексной терапии его системных проявлений[18, 23, 24, 26].
В практической деятельности врачи в основном сталкиваются с больными ХОБЛ, уже отягощенными системными воспалительными процессами, т. е. большинство из них являются инвалидами из-за резкого снижения толерантности к физической нагрузке и одышки. В связи с недостаточной эффективностью существующих методов лечения больных ХОБЛ идет поиск новых направлений диагностики и лечения этого тяжелого заболевания и его системных проявлений [9, 11, 12, 15, 21].
В последнее время большое внимание врачей и исследователей привлекли «вторичные» анемии, сопровождающие различные заболевания: опухоли, инфекции, системные васкулиты (системная красная волчанка, ревматоидный артрит). В широком диапазоне заболеваний сопутствующая анемия все более и более признается фактором риска, связанным с увеличенной смертностью. Анемии больных с хроническими инфекционными воспалительными процессами не имеют клинических или инструментально-лабораторных симптомов, которые могли бы характеризовать их как самостоятельный вид. Подобные анемии возможны при различных заболеваниях, в связи с чем их называют вторичными, симптоматическими, подчеркивая роль основного заболевания в их патогенезе. В последнее время обычно употребляют термин «анемии хронических заболеваний», по морфологии эритроцитов они, как правило, носят нор-моцитарный характер (АХЗ) [2, 5].
Вторичные анемии встречаются при различных заболеваниях внутренних органов. Перечень заболеваний, которые необходимо учитывать при дифференциальной диагностике нормоцитарных анемий, достаточно велик.
Анемии, сопровождающие инфекционные, ревматические и опухолевые заболевания носят нормохромный, реже умеренно гипохромный характер. Количество ре-тикулоцитов нормальное или уменьшено. Костный мозг характеризуется нормальным или сниженным количеством эритрокариоцитов, нормальным или повышенным содержанием сидеробластов. Изменения метаболизма железа характеризуются перераспределительным дефицитом железа (снижение сывороточного железа, трансферрина, и повышение содержания сывороточного ферритина) [25].
В ряде случаев при наличии тех или иных заболеваний наблюдаются микро-кровопотери; лечение цитостатиками и радиоактивными методами также нередко сопровождается анемией, имеющей характер панцитопении [28].
Нередко при анемии хронических заболеваний нарушаются процессы усвоения железа; так, например, всасывание железа снижается при лихорадке; может быть заблокирован переход железа из ретикулоэндотелиальных клеток в эритробласты костного мозга или повышено потребление железа при активации ПОЛ неэритроидными клетками и бактериями [14].
Обсуждались различные патогенетические механизмы развития АХЗ: перераспределение железа, снижение уровня эритропоэтина, «токсические» влияния, имун-ный и неимунный гемолитический компонент и т.д. Однако стало очевидно, что патогенез этих анемий выглядит гораздо более сложным. Поэтому иногда эту группу анемий называют анемиями со смешанным патогенезом: имеется сочетание двух и более факторов [5] . Эти факторы можно сгруппировать следующим образом:
•повышенное потребление железа неэритроидными клетками, в том числе бактериями,
•активация ингибиторов эритропоэза,
•внутрисосудистый гемолиз, обусловленный ДВС-синдромом,
•кровопотери.
Существует две теории возникновения анемий хронических заболеваний. Одна теория состоит в том, что анемия развивается в связи с отсутствием возможности адекватного ответа на эритропоэтин, альтернативная теория состоит в том, что воспаление вызывает изменение в рециркуляции железа - «reticuloendothelial блок» [10]. Интерлейкинб рассматривается как центральный посредник анемии хронической болезни (в диапазоне воспалительных заболеваний), он провоцирует «ретикулоэндотелиальный блок» железа, блокирует транспорт железа из двенадцатиперстной кишки [37].
В патогенезе АХЗ определенная роль принадлежит активации ингибиторов эритропоэза. Ингибиторы эритропоэза - это большое число разнообразных веществ, общим свойством которых является торможение созревания эритроцитов. Выделяют ингибиторы эритропоэза, действующие на уровне межклеточного взаимодействия, например туморонекротический фактор, цитокины и воздействующие на макроуровне среднемолекулярные токсины. Подобный механизм развития анемии хорошо известен у больных с хронической почечной недостаточностью, у малоподвижных людей [35]. Диагностика АХЗ проводится в два этапа:
- выявление анемического синдрома;
- определение основных патогенетических механизмов его развития у каждого больного.
Решение этой задачи является достаточно сложным процессом и на фоне хронических заболеваний органов дыхания, требующим не только стандартных подходов, но и, применения дедуктивных методов. В каждом конкретном случае заболевания необходимы уточнение патогенеза анемии и дифференциальная диагностика с истинной анемией [13].
ХОБЛ традиционно рассматривается как одна из важнейших причин полици-темии, однако в недавно выполненных исследованиях показано, что анемия также нередко встречается у больных ХОБЛ. Хроническая обструктивная болезнь легких может сопровождаться анемией, которая вызывает комплекс патогенетических и клинических синдромов, ухудшающих прогноз и течение основного заболевания. Основной причиной анемии у больных ХОБЛ является системное воспаление. Сывороточные ци-токины и хемокины могут нарушать основные этапы гемопоэза, возможными механизмами анемии при ХОБЛ являются укорочение времени жизни эритроцитов, нарушение мобилизации и утилизации железа нарушение ответа костного мозга на эри-тропоэтин [26].
О важной роли системного воспаления в развитии анемии при ХОБЛ свидетельствует данные исследования уровней СРБ и ИЛ6, у больных ХОБЛ эти параметры были значительно выше, чем у больных контрольной группы; кроме того, уровень СРБ был существенно повышен у больных ХОБЛ с анемией по сравнению с больными ХОБЛ без анемии. Интересной находкой явился факт, что сывороточный уровень эри-тропоэтина у больных с анемией в 3 раза превышал таковой у больных без анемии [33]. Была выявлена обратная корреляция между уровнями гемоглобина и эритропоэтина, что свидетельствует о наличии резистентности к эритропоэтину, т.е. налицо характерная черта анемий хронических заболеваний. Кроме воспаления, свой вклад в развитие анемии у больных ХОБЛ могут вносить сопутствующие заболевания (эрозии и язвы желудка), курение, прием некоторых лекарственных препаратов (теофиллин может снижать пролиферацию эритроцитов) [33].
Феномен анемии при ХОБЛ практически мало изучен. Известны отдельные зарубежные исследования, в которых анализируются лабораторные параметры анемического синдрома у больных ХОБЛ.
Проведено ретроспективное исследование распространенности анемии у больных ХОБЛ в сравнении с больными хронической почечной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью, бронхиальной астмой и онкологическими заболеваниями. Распространенность анемии у больных ХОБЛ составляла 23,1%, что было сопоставимо с распространенностью анемии, которую выявили у пациентов с ХСН (23,3%) [24].
Изучены когорты больных ХОБЛ (п - 2524), получавших длительную кислородо-терапию в домашних условиях, доля пациентов с анемией составила 12,6%, среди мужчин и 8,2% среди женщин, а доля больных с полицитемией — лишь 8,4%. В исследовании включавшем 101 больного ХОБЛ анемия была выявлена у 13% больных [19]. Stanbrook с соавт. исследовали распространенность анемии в больных хронической обструктивной болезнью легких [36]. Анемия была определена при параметре гемоглобина <14 g/dl для мужчин и <12 g/dl для женщин. Распространенность анемии при ХОБЛ по данным этого исследования составляла 36%. По сведениям Park M. и соавт. у 58 больных хронической обструктивной болезнью легких, анемия диагностирована в 48% [32].
Представлены доказательства отрицательной ассоциации между качеством жизни и уровнями гемоглобина у больных ХОБЛ. При этом установлена отличная от других исследований распространенность анемии: у 2704 больных ХОБЛ, она составила 7,3% [29]. Следовательно, параметр распространенности анемии при ХОБЛ противоречив и требует дальнейшего уточнения.
В исследовании Attaran D. с соавт. анемия при ХОБЛ диагностирована у 16% пациентов (из 80), доказано, что сокращенное выживания эритроцитов, результат повышения титра цитокинов IL1, IL6, и TIN? Провоспалительные цитокины уменьшают синтез эритропоэтина, препятствуют усвоению железа и ослабляют ответ костного мозга на действие эритропоэтина [20].
Возможно негативное влияние анемии на выживаемость больных ХОБЛ. В исследовании ANTADIR была выявлена обратная ассоциация между уровнем гематокрита (Ht) и выживаемостью больных ХОБЛ. У больных с №<35% 3-летняя выживаемость составляла лишь 24%, в то время как у больных с Ht 55% - 70%[34]. В группе курильщиков с ХОБЛ выявлена достоверная корреляция между степенью одышки, увеличением числа тромбоцитов и агрегации тромбоцитов, а также между снижением показателей спирометрии и укорочением времени сдвига кривой агрегации с АДФ [30].
Несмотря на многочисленные исследования, посвященные фармакотерапии ХОБЛ, остается целый ряд нерешенных вопросов по формированию протоколов лечения больных с сопутствующими заболеваниями и системными проявлениями, включая анемический синдром. Медикаментозная терапия при сочетанном течении анемии и ХОБЛ относится к числу актуальных задач медицины внутренних болезней. В настоящее время отсутствуют сведения о характере течения заболевания на фоне анемии, не разработаны принципы и тактика лечения больных с анемическим синдромом, что не позволяет реализовать все возможности управления этим тяжелым хроническим заболеванием.
Список литературы
1. Авдеев, С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание/ С.Н.Авдеев // Пульмонология. 2007.-№2.- С.11-16.
2. Анемия является одним из серьезных осложнений хронической почечной недостаточности (ХПН), влияющих на качество жизни и общую выживаемость больных/Ю. С. Милова-нов [и др.]// Лечащий врач.- 2005. -№7.^45-50.
3. Архипов, В.В. Хроническая обструктивная болезнь легких / В.В. Архипов //Пульмонология. - 2010.-№4.-С.99-104.
4. Атлас гематологии / под ред. Ш. Андерсон.-М. Логосфера, 2007.
5. Гемореологические нарушения у больных с анемией хронических заболеваний / Л А. Лукина [и др.]//Гематологияи трансфузиология. -2005. - № 6. - С.17.
6. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструк-тивной болезни легких: пер. с англ./ под ред. А.Г. Чучалина. - М.: Издательский дом Атмосфера, 2007. - 96с.
7. Дроздова, М.Ф. Заболевания крови/ М.Ф.Дроздова - М., 2010.- 180с.
8. Ноников, В.Е.Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ):диагностика и лечение / В.Е. Ноников //Пульмонология.- 2004.- Т.6, №5. -С.12-17.
9. Овчаренко, С.И. Новые достижения в лечении хронической обструктивной болезни лёгких (результаты исследования UPLIFT) / С.И. Овчаренко, В.А. Капустина //Фарматека.-2009.- №5.- С.33-38.
10. Основы клинической гематологии/ под ред. В.Г Радченко. - СПб, 2003.
11. Провоторов, В. М. Роль и место эритроцитов в системе направленного транспорта различных фармакологических средств/ В. М. Провоторов, Г. А. Иванова // Клиническая меди-цина.-2009. - №9.- С.54-56.
12. Провоторов, В.М. Особенности лечения больных ХСН с анемическим синдро-мом/В.М. Провоторов, С.А. Авдеева//Сб.материалов конгресса : тезисы докладов XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство».-Москва, 11-15 апреля 2011г.- М., 2011. -С.113-114.
13. Руководство по внутренним болезням/под ред. Ф.И. Комарова. - 2007.
14. Руководство по гематологии: в 3 т. Т. 1./ под ред. А.И. Воробьева. 3-е изд., перераб. и допол. -М.: Ньюдиамед, 2002. -280с.
15. Семенкова, Г.Г. Отдалённые результаты лечения больных хронической обструктив-ной болезнью лёгких / Г.Г. Семенкова, О.Н. Стасюк //Вестник молодёжного инновационного центра. Вып. II.- Воронеж, 2009.- С. 135-139.
16. Середа, В.П., Шарова Н.В. ХОБЛ и анемия / В.П.Середа, Н.В. Шарова // Вестник Российской Военно-медицинской академии. Приложение. Ч. I. - СПб, 2007. - №1 (17). - С. 470-471.
17. Хроническая обструктивная болезнь легких: практическое руководство для врачей / под ред. А.Г. Чучалина. - М.: Колор Ит Студио, 2004. - 880 с.
18. Agusti, A. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease: what we know and what we dint know (but should) / A. Agusti // Proc. Am. Thorac. Soc. -2007.-Vol. 4, N 7. -P. 522-555.
19. Anemia and inflammation in COPD/M. John [et al.]//Chest.- 2005. - Vol. 3. -P. 825-829.
20. Anemia in COPD Patients and Its Relation to Serum Levels of Erythropoietin/D. Attaran [et al.]// Tanaffos. - 2009. -Vol 8, N 2.-P. 11-16.
21. Antonelli, M. Noninvasive positive pressure ventilation using a helmet in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: a feasibility study / M. Antonelli // Anesthesiology. - 2004. - Vol. 100. - P. 16-24.
22. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis / W.Q. Gan [et al.] // Thorax. -2004. - Vol. 59. - P. 574-580.
23. Barnes, P.J. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // Pharmacol. Rev. 2004. - Vol. 56, N 4. - P. 515-548.
24. COPD as a lung disease with systemic consequences - clinical impact, mechanisms, and potential for early intervention/ M. Decramer [et al.] // COPD. - 2008. -N 5. -P. 235- 256.
25. Fitzsimons, E.J. The anemia of chronic disease/E.J. Fitzsimons // BMJ. -2001. -Vol. 322, N 7290. -P. 811-812.
26. Gan, W.Q. The association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis / W.Q. Gan // Thorax. -2004. -Vol. 59. -P. 574-580.
27. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis /R.J. Halbert [et al.] // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 28. - P. 523-532.
28. Impact of anemia on mortality, cognition, and function in community-dwelling elderly /
S. Denny [et al.] //Am. J. Med. - 2006. -Vol. 119. -P. 327.
29. Macdougall, I.C. Novel erythropoiesis-stimulating agents: a new era in anemia manage-ment/ I.C. Macdougall // Clin. J. Am. Soc. Nephrol.-2008. -Vol. 3, N 1. -P. 200-207.
30. Markers of Hemostasis and systemic inflammation in heart disease and atherosclerosis in smokers/P.K. MacCallum [et al.]//Proc. Am. Thorac. Soc.-2005.-N 2 .-P. 34-43.
31. Mortality in COPD: role of comorbilities/ D.D. Sin [et al.]// Eur. Respir. J. -2006. -Vol. 28. -P. 1245-1257.
32. Park, M.M, Durrani M., Zilberberg M. Correlation of severity of anemia with severity of COPD /M.M. Park // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. -Vol. 167. -P. 234.
33. Prevalence of anemia in chronic obstructive pulmonary disease: comparison to other chronic diseases /M. John [et al.]// Anker. Int. J. Cardiol. -2005. -October 18. - P.1234-1236.
34. Prognostic value of the hematocrit in patients with severe COPD receiving long-term oxygen therapy/ Chambellan [et. al.] //Chest. - 2006. -Vol. 129, N 3. -P. 831.
35. Raj, D.S. Role of Interleukin-6 in the Anemia of Chronic Disease/ D.S. Raj // Semin. Arthritis Rheum-2008. -Mar 11.
36. Stanbrook, M. B. The prevalence of anemia in chronic obstructive pulmonary disease/ M.B. Stanbrook// Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 2003.-Vol. 167. -P. 235.
37. Weiss, G. Anemia of chronic disease/ G. Weiss //N. Engl. J. Med.- 2005. -Vol. 352, N 101. -P. 1011-1023.
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE AND ANEMIA
V.M. PROVOTOROV M.I. ULYANOVA
Voronezh State Medical Academy
e-mail: lyudmilauljanova@yandex.ru
The problem of formation of anemia at lungs sick at pa- tients with chronic obstructive pulmonal disease (COPD) is consi- dered. COPD is traditionally associated with polycythemia, but systemic components can interfere with erythropoietin and result in anemia of chronic disease.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease, ane- mia.
