CC BY
20
УДК 616-092.12:612.6
Р. Е. ЛИС, Т. Л. АЛАДЬЕВА
ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ИЗМЕНЕНИЯ Т-КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА БЕЛЫХ КРЫС ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ НА РАЗВИТИЕ ПЛОДОВ
Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь, Гродно
R. E. LIS, T. L. ALADYEVA
ESTIMATION OF THE EFFECT OF CHANGE T-CELL IMMUNITY OF WHITE RATS DURING PREGNANCY ON DEVELOPMENT OF FETUSES
Grodno State Medical University, Grodno, Belarus
РЕЗЮМЕ
Цель - определить возможный тератогенный и эмбриотоксический эффект раздельного действия конканавалина А и циклофосфами-да и сочетанного действия конканавалина А и циклофосфамида при введении их самкам белых крыс во время беременности до и после имплантации.
Методика. Исследование проведено на 43 беременных самках белых крыс и полученных от них плодах. Кон А и циклофосфамид вводились беременным самкам белых крыс как раздельно, так и сочетанно в первую или во вторую половину беременности. На 20-й день беременности определяли показатели пре- и постимплантацион-ной гибели зародышей, массы плодов и плацент, измеряли краниокаудальные размеры и закладки окостенения костей плодов крыс, обработанных по методу Даусона - Дыбана и окрашенных ализариновым красным.
Результаты. Сочетанное действие конканавалина А и циклофосфамида в первую половину беременности приводит к достоверному увеличению постимплантационной гибели зародышей и уменьшению длины закладок окостенения нижнечелюстной, плечевой, локтевой, подвздошной, седалищной костей у плодов крыс. Раздельное действие конканавалина А и циклофосфамида не вызывает такого эффекта в выбранных дозах. При введении конканавалина А и циклофосфамида во вторую половину беременности как раздельно, так и сочетанно постимплан-тационная гибель потомства и уменьшение длины закладок окостенения нижнечелюстной,
плечевой, локтевой, подвздошной, седалищной костей у плодов крыс не наблюдаются.
Заключение. Так как сочетанное действие конканавалина А и циклофосфамида моделирует Т-клеточный иммунодефицит, то дисфункция Т-клеточного иммунитета матери до имплантации является тератогенной для плода.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: КОНКАНАВАЛИН А, ЦИКЛОФОСФАМИД, КРЫСЫ, АНТЕНАТАЛЬНОЕ РАЗВИТИЕ.
ABSTRACT
Objective. To determine the possible teratogenic and embryotoxic effect of the separate action of con-canavalin A and cyclophosphamide and the combined action of concanavalin A and cyclophosphamide when administered to female white rats during pregnancy before and after implantation.
Methods. The study was conducted on 43 pregnant females of white rats and the fetuses obtained from them. Concanavalin A and cyclophosphamide were administered to pregnant white rat females both separately and in the first or second half of gestation. On the 20th day of gestation, indicators of pre- and post-implantation embryo mortality, fetal and placental masses were determined, the cranio-caudal dimensions and bookmarks of ossification of the bones of the fetuses of rats treated by the Dowson-Dyban method and stained with alizarin red were measured.
Results. The combined effect of concanavalin A and cyclophosphamide in the first half of pregnancy leads to a significant increase in the post-implantation death of embryos and a decrease in the length of ossification of the mandibular, brachial, ulnar, iliac, and sciatic
bones in the fetuses of rats. The separate action of con-canavalin A and cyclophosphamide does not cause such an effect in selected doses. With the introduction of concanavalin A and cyclophosphamide in the second half of pregnancy, both separately and in combination, the post-implantation death of the offspring and the reduction in the length of ossification of the mandibular, brachial, ulnar, iliac, and silver-haired bones in the fetuses of rats are not observed. .
Conclusion. Since the combined effect of concanavalin A and cyclophosphamide simulates T-cell immunodeficiency, the dysfunction of the mother's T-cell immunity before implantation is teratogenic for the fetus.
KEY WORDS: CONCANAVALIN A, CYCLOPHOSPHAMIDE, RATS, ANTENATAL DEVELOPMENT.
ВВЕДЕНИЕ
Согласно современным представлениям, генетический гомеостаз организма обеспечивает его иммунная система. Иммунная система отличает собственные структуры организма от генетически чужеродных с последующей переработкой и удалением последних [2].
Известно, что развивающийся зародыш и плод является генетически чуждым для организма матери. Обычно генетически чуждый материал отторгается за счет иммунологических реакций в течение примерно двух недель, поэтому нормально протекающая беременность выглядит парадоксально. Исходя из этого иммунная система матери должна играть одну из ведущих ролей как в нормальном протекании беременности, так и в ее нарушении. Согласно литературным данным, модификация иммунной системы во время беременности бактериальными и вирусными антигенами, а также лекарственными иммунотроп-ными препаратами, вакцинами создает риск для развития плода [5, 7, 8, 10].
Механизмы, обеспечивающие выживание плода, до конца не выяснены. Остается открытым вопрос и о характере иммунологических взаимоотношений между материнским организмом и организмом зародыша и плода. При этом иммунная система матери находится в разном
функциональном состоянии до- и после имплантации зародыша. Поэтому модификация иммунной системы матери в доимплантационный период и после имплантации зародыша может приводить к разным эффектам относительно зародыша и плода. Для ответа на поставленные вопросы мы модифицировали Т-клеточ-ный иммунитет матери во время беременности с помощью лектина конканавалина А (Кон А) и сочетанного действия конканавалина А и цикло-фосфамида (ЦФ) на основании разработанной биологической модели. Кон А вызывает неспецифическую пролиферацию Т-лимфоцитов, а ЦФ, как цитостатик, останавливает пролифератив-ные процессы, вызывая угнетение Т-клеточного иммунитета [3, 4, 6].
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - определить возможный тератогенный и эмбриотоксический эффект раздельного действия Кон А и ЦФ и сочетанного действия Кон А и ЦФ в выбранных дозах при введении их самкам белых крыс во время беременности до и после имплантации.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В эксперименте было использовано 43 беременных самки белых крыс и плоды от них. Масса самок составляла 200-250 г. Животные подопытных и интактной групп содержались в стандартных условиях вивария. Для моделирования Т-клеточного иммунодефицита беременным самкам белых крыс вводился Кон А в дозе 100 мкг/кг и через двое суток - ЦФ в дозе 10 мг/кг.
В первую половину беременности раздельное введение препаратов животным подопытных групп осуществлялось следующим образом: Кон А вводился на 3-й день беременности (ДБ), а ЦФ -на 5-й ДБ (первым днем беременности считался день обнаружения сперматозоидов во влагалищном мазке). При сочетанном воздействии эти препараты вводились животным одной той же подопытной группы по вышеприведенной схеме: Кон А вводился на 3-й ДБ, а ЦФ - на 5-й ДБ.
Во вторую половину беременности раздельное введение препаратов животным подопытных групп осуществлялось следующим образом: Кон А вводился на 13-й день беременности, а ЦФ - на 15-й ДБ. При сочетанном воздействии эти препараты
вводились животным одной и той же подопытной группы по вышеприведенной схеме: Кон А вводился на 13-й ДБ, а ЦФ - на 15-й ДБ.
Так как предварительные исследования показали, что введение физиологического раствора (изотонического раствора NaCl) не изменяет уровня исследуемых показателей, поэтому контролем служили интактные животные. Интактные животные не подвергались никаким воздействиям.
Для определения тератогенного и эмбриоток-сического эффекта Кон А, ЦФ и сочетанного действия Кон А и ЦФ беременных самок подопытных и интактной групп декапитировали на 20-й день беременности под эфирным наркозом.
После вскрытия маток подсчитывали количество мест имплантации и живых плодов. В яичниках определяли количество желтых тел. Эмбриотоксическое действие препаратов оценивали с помощью показателей пре- и постимплан-тационной гибели [1].
Под лупой МБС-1 с двойным увеличением производили внешний осмотр плодов с целью выявления врожденных пороков развития и признаков нарушения кровообращения в виде кровоизлияний. Определяли массу плодов и плацент.
Часть плодов (по одному-два плода) из помета фиксировали в 96% этиловом спирте и обрабатывали по методу Даусона - Дыбана с окраской закладок окостенения ализариновым красным [1]. После окраски проводили измерение краниокау-дальных размеров. Окрашенные скелеты плодов дефрагментировали и под лупой МБС-1 производили измерение закладок окостенения следующих костей: теменной, нижнечелюстной, лопаточной, ключичной, плечевой, локтевой, лучевой, подвздошной, седалищной, лонной, бедренной, большой и малой берцовых.
Полученные цифровые данные от каждого животного анализировали методами непараметрической статистики посредством программы Statistica 6.0 для Windows (StatSoft, Inc., США) в связи с небольшими объемами выборок. В описательной статистике для каждого показателя определяли значения медианы (Ме), границы про-центилей (от 25 до 75). Количественные результаты представлены в виде Me - медиана, LQ - верхняя
граница нижнего квартиля; UQ - нижняя граница верхнего квартиля. Достоверными считали различия между контрольной и опытной группами при значениях р < 0,05 (Mann - Whitney U-test). Цифровые показатели представлены в виде таблиц (табл. 1-4).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При введении препаратов в первую половину беременности внешний осмотр плодов не выявил врожденных пороков развития и признаков нарушения кровообращения в виде кровоизлияний. При статистической обработке численных показателей выявлено, что показатели предимплантационной гибели животных всех подопытных групп достоверно от интактных показателей не отличаются (табл. 1). По показателям постимплантационной гибели достоверные различия с интактными показателями наблюдаются у животных с сочетанным действием Кон А и ЦФ. У этих животных происходит увеличение постимплантационной гибели потомства (табл. 1).
При введении препаратов во вторую половину беременности внешний осмотр плодов также не выявил врожденных пороков развития и признаков нарушения кровообращения в виде кровоизлияний. При статистической обработке численных показателей выявлено, что показатели предимплантационной и постимплантационной гибели животных всех подопытных групп достоверно от интактных показателей не отличаются (табл. 2).
Плод, развивающийся в организме матери, всегда имеет геном, отличный от материнского. Экспрессия генов плода должна приводить к развитию иммунных клеточных и гуморальных реакций матери против плода как ксенотрансплан-тата. Однако этого парадоксально не происходит. Существует комплекс механизмов, обеспечивающих выживание плода в организме матери. И, по-видимому, именно иммунологические механизмы являются определяющими. С одной стороны, зародыш представляет свои антигены, с другой - материнская иммунная система распознает их и реагирует.
Таблица 1 - Показатели предимплантационной и постимплантационной гибели зародышей, краниокаудаль-ные размеры плодов, массы плодов и плацент на 20-й день беременности подопытных и контрольных животных при введении Кон А и ЦФ в первую половину беременности (Ме (01+02))
Показатель Интактные (n = 4) Кон А 3-й ДБ (n = 8) ЦФ 5-й ДБ (n = 3) Кон А 3-й ДБ + ЦФ 5-й ДБ (n = 7)
Предимлантационная гибель 0,05 (0^0,10) 0,11 (0^0,56) 0 (0^0) 0,09 (0^0,22)
Постимплантационная гибель 0 (0^0) 0 (0^0,045) 0 (0^0,09) 0,11 (0^0,29)*
Краниокаудальный размер, мм 29,0 (29^30) 29,0 (28^30) 29,5 (29^30) 27,5 (26,5^29)
Масса плода, г 1,93 (1,8^2,3) 1,96 (1,86^1,97) 1,96 (1,86^1,97) 1,96 (1,78^1,99)
Масса плаценты, г 0,55 (0,54^0,56) 0,61 (0,53^0,7) 0,60 (0,5^0,6) 0,58 (0,5^0,62)
* - статистически достоверные различия с контрольными показателями при р < 0,05.
Известно, что при беременности меняется соотношение Thl и Th2 в сторону увеличения последних, что может определять супрессию иммунного ответа на плодные антигены [9]. Сочетанное действие Кон А и циклофосфана в первую половину беременности может снижать количество Th2, а значит, может изменяться это соотношение в сторону относительного увеличения Thl, что и приводит к отмене толерантности иммунной системы матери к зародышу и прерыванию беременности.
Кроме того, в возникновении толерантности к плоду могут принимать участие дельта/гамма Т-лимфоциты. Трофобласт не вызывает трансплантационный иммунитет и противостоит NK- и CTL-опосредованному лизису in vitro. Это определяется отсутствием в нем экспрессии генов главного комплекса гистосовместимости A и B класса I. Однако неполиморфные молекулы главного комплекса гистосовместимости G класса Ib экспрессируются в экстравиллезных клетках цитотрофобласта, в эндотелиальных клетках сосудов плода в ворсинках хориона, в клетках амниона и амниотической жидкости. Именно гамма/дельта-Т-лимфоциты распознают консервативные молекулы млекопитающих на тро-фобласте без полиморфного главного комплекса гистосовместимости класса I. Это и приводит к запуску механизмов толерантности иммунной системы матери к антигенам плода [9]. Сочетанное
действие Кон А и циклофосфана может уменьшать количество активированных гамма/дель-та-Т-лимфоцитов с последующим нарушением толерантности иммунной системы матери к антигенам плода и прерыванием беременности.
Однако следует учитывать, что процесс выработки толерантности иммунной системы матери по отношению к антигенам плода происходит в ранние сроки беременности после имплантации. Если повлиять на эти процессы в этот временной промежуток, то будет нарушена толерантность иммунной системы матери к антигенам плода, что скажется в дальнейшем на развитии плода. Такой эффект мы можем наблюдать при сочетан-ном введении Кон А и циклофосфамида в первую половину беременности до имплантации. После запуска механизма толерантности иммунной системы матери по отношению к антигенам плода, отмена толерантности - процесс трудно обратимый. Поэтому введение Кон А и цикло-фосфамида во вторую половину беременности не приводит к однозначному эффекту прерывания беременности, как при введении в первую половину.
При воздействии в первую половину беременности краниокаудальные размеры несколько уменьшены только у плодов при сочетанном введении Кон А и ЦФ - на 5,2%. Однако статистически достоверных различий с контрольными показателями не наблюдается (табл. 1).
Таблица 2 - Показатели предимплантационной и постимплантационной гибели зародышей, краниокаудаль-ные размеры плодов, массы плодов и плацент на 20-й день беременности подопытных и контрольных животных при введении Кон А и ЦФ во вторую половину беременности (Ме (Q1^Q2))
Показатель Интактные (П = 4) Кон А 13-й ДБ (П = 7) ЦФ 15-й ДБ (П = 5) Кон А 13-й ДБ + ЦФ 15-й ДБ (П = 8)
Предимлантационная гибель 0,05 (0^0,10) 0 (0^0) 0 (0^0) 0 (0^0)
Постимплантационная гибель 0 (0^0) 0,12 (0^0,13) 0,1 (0^0,11) 0,1 (0^0,18)
Краниокаудальный размер 29 (29^30) 27 (27^29) 28 (26^29) 27 (25^27)*
Масса плода 1,93 (1,8^2,3) 2,1 (1,9^2,2) 1,7* (1,6^1,84) 1,67* (1,62^1,85)
Масса плаценты 0,55 (0,54^0,56) 0,61 (0,59^0,65)* 0,47 (0,45^0,51)* 0,56 (0,5^0,59)
* - статистически достоверные различия с контрольными показателями при р < 0,05.
Масса тела плодов у животных подопытных и интактной групп практически одинакова, достоверных различий между этими показателями не наблюдается (табл. 1).
Масса плацент у плодов подопытных животных несколько выше, чем у интактных животных, но различия с интактными показателями также статистически недостоверны (табл. 1).
При воздействии во вторую половину беременности краниокаудальные размеры уменьшены у плодов всех подопытных групп, а при сочетан-ном введении Кон А и ЦФ различия с интактными животными статистически достоверны (табл. 2).
При введении одного ЦФ и сочетанного введения Кон А и ЦФ наблюдается достоверное уменьшение массы тела плодов по сравнению с интактными показателями (табл. 2).
Изменение масс плацент у животных подопытных групп происходит неоднозначно: при введении Кон А она статистически достоверно повышена: при введении ЦФ - статистически достоверно понижена, а при сочетанном воздействии Кон А и ЦФ она от интактных показателей не отличается (табл. 2). Однако если исходить из плодно-плацентарного отношения, изменения масс плацент соответствуют изменениям массы тела плодов.
Анализ длины закладок окостенения у плодов при воздействии в первую половину беременности показал, что практически во всех костях
выявляется общая тенденция уменьшения этого показателя у животных подопытной группы при сочетанном введении Кон А и ЦФ по сравнению с животными интактной и других подопытных групп. При этом достоверные различия у плодов подопытной группы при сочетанном введении Кон А и ЦФ и плодов интактной группы наблюдаются между размерами закладок окостенения нижнечелюстной (уменьшение на 3,23%), плечевой (уменьшение на 13,25%), локтевой (уменьшение на 6,18%), подвздошной (уменьшение на 16,13%), седалищной (уменьшение на 40%) костей (табл. 3).
Задержка оссификации скелета свидетельствует об общей задержке развития потомства. Если исходить из предпосылки, что под влиянием сочетанного действия Кон А и циклофосфана происходит нарушение толерантности иммунной системы матери по отношению к плоду, то задержка развития потомства является логичным ответом на это воздействие.
При воздействии во вторую половину беременности такой зависимости не наблюдается. Длина закладок окостенения практически всех костей у животных подопытных групп отличается от интактных показателей недостоверно. Только в двух случаях наблюдаются достоверные отличия: уменьшение длины закладки окостенения лонной кости при введении циклофосфамида на 15-й ДБ и уменьшение длины закладки окостенения
Таблица 3 - Размеры закладок окостенения костей в мм: теменной, нижнечелюстной, лопаточной, ключичной, плечевой, локтевой, лучевой, подвздошной, седалищной, лонной, бедренной, большой и малой берцовых у плодов на 20-й день беременности подопытных и интактных животных при введении Кон А и ЦФ в первую половину беременности (Ме (01+02))
Показатель Интактные (П = 6) Кон А 3-й ДБ (П = 10) ЦФ 5-й ДБ (П = 6) Кон А 3-й ДБ + ЦФ 5-й ДБ (П = 10)
Теменная 4,65 (4,5^4,7) 4,65 (4,5^4,8) 4,6 (4,5^4,6) 4,3 (4^4,7)
Нижнечелюстная 6,4 (6,4^6,7) 6,5 (6,3^6,7) 6,4 (6,4^6,5) 6,2 (5,7-^6,4)*
Лопаточная 2,15 (2,1^2,2) 2,2 (2,1^2,3) 2,25 (2,1^2,3) 2,0 (1,8^2,2)
Ключичная 2,55 (2,2^2,7) 2,65 (2,5^2,8) 2,5 (2,4^2,5) 2,45 (2,2^2,55)
Плечевая 2,45 (2,3^2,5) 2,35 (2,2^2,5) 2,4 (2,3^2,4) 2,15 (1,9^2,3)*
Локтевая 2,35 (2,3^2,5) 2,3 (2,2^2,4) 2,3 (2,3^2,4) 2,2 (2,0^2,3)*
Лучевая 1,8 (1,7^1,9) 1,8 (1,7^1,8) 1,8 (1,8^1,8) 1,75 (1,55^1,85)
Подвздошная 1,55 (1,5^1,6) 1,4 (1,4^1,5) 1,4 (1,4^1,5) 1,3 (1,2^1,45)*
Седалищная 0,5 (0,4^0,6) 0,5 (0,4^0,55) 0,5 (0,5^0,6) 0,3 (0,1^0,5)*
Лонная 0 (0^0,1) 0,05 (0^0,2) 0 (0^0,2) 0 (0^0,175)
Бедренная 1,55 (1,5^1,8) 1,5 (1,4^1,6) 1,55 (1,5^1,6) 1,5 (1,25^1,6)
Большая берцовая 1,9 (1,7^2,0) 1,85 (1,7^2,0) 1,9 (1,9^1,9) 1,75 (1,55^1,95)
Малая берцовая 1,65 (1,5^1,8) 1,7 (1,6^1,8) 1,65 (1,6^1,7) 1,5 (1,3^1,65)
* - статистически достоверные различия с контрольными показателями при р < 0,05.
подвздошной кости при сочетанном введении Кон А и циклофосфамида (табл. 4).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, угнетение Т-клеточного иммунитета у беременных крыс в первую половину беременности до имплантации путем сочетанно-го действия Кон А и ЦФ приводит к нарушению формирования костного скелета у плодов крыс и увеличению постимплантационной гибели потомства. Нарушение формирования внутренних
органов является признаком тератогенности данного воздействия. При этом раздельное введение препаратов Кон А и ЦФ в используемых дозах к тератогенному эффекту не приводит.
Моделирование этого же процесса во вторую половину беременности к вышеуказанным эффектам не приводит, что может объясняться устойчивостью к внешним воздействиям наступившей толерантности иммунной системы матери к антигенам плода.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Дыбан, А. П. Основные методические подходы к тестированию активности химических веществ / А. П. Дыбан, В. С. Баранов, И. М. Акимова// Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1970. -№ 10. - С. 89-100.
2. Йегер, Л. Клиническая иммунология и аллергология /Л. Йегер. - М.: Медицина, 1990. - Т. 3. - 586 с.
3. Кондратьева, Т. К. Природа иммунодефицита, индуцированного инъекциями лектинов и циклофосфамида / Т. К. Кондратьева, Н. В. Михеева,
Таблица 4 - Размеры закладок окостенения костей в мм: теменной, нижнечелюстной, лопаточной, ключичной, плечевой, локтевой, лучевой, подвздошной, седалищной, лонной, бедренной, большой и малой берцовых у плодов на 20-й день беременности подопытных и интактных животных при введении Кон А и ЦФ в первую половину беременности (Ме (Q: - Q2))
Показатель Интактные (n = 6) Кон А 13-й ДБ (n = 11) ЦФ 15-й ДБ (n = 9) Кон А 13-й ДБ + ЦФ 15-й ДБ (n = 11)
Теменная 4,65 (4,5^4,7) 4,5 (4,1-4,8) 4,2 (3,7-4,4) 4,4 (4-4,5)
Нижнечелюстная 6,4 (6,4^6,7) 6,4 (6,3-6,7) 6,3 (6,2-6,4) 6,3 (5,9-6,4)
Лопаточная 2,15 (2,1^2,2) 2,1 (2,G-2,2) 2,1 (2,1-2,1) 2,1 (1,9-2,2)
Ключичная 2,55 (2,2^2,7) 2,5 (2,4-2,6) 2,5 (2,4-2,5) 2,5 (2,4-2,6)
Плечевая 2,45 (2,3^2,5) 2,3 (2,1-2,5) 2,3 (2,1-2,3) 2,2 (2-2,4)
Локтевая 2,35 (2,3^2,5) 2,3 (2,1-2,4) 2,2 (2,2-2,3) 2,2 (2,G-2,4)
Лучевая 1,8 (1,7-41,9) 1,8 (1,7-1,9) 1,8 (1,6-1,8) 1,7 (1,5-1,8)
Подвздошная 1,55 (1,5-1,6) 1,4 (1,3-1,5) 1,4 (1,4-1,5) 1,3 (1,2-1,4)*
Седалищная G,5 (G,4-G,6) G,5 (G,4-G,6) G,4 (G,3-G,4)* G,45 (G,4-G,55)
Лонная G (G-G,1) G (G-G,2) G (G-G) G (G-G)
Бедренная 1,55 (1,5-1,8) 1,5 (1,4-1,6) 1,5 (1,4-1,5) 1,5 (1,3-1,7)
Большая берцовая 1,9 (1,7-2,G) 1,8 (1,7-2,G) 1,7 (1,7-1,8) 1,8 (1,7-2,G)
Малая берцовая 1,65 (1,5-1,8) 1,6 (1,4-1,7) 1,6 (1,5-1,6) 1,6 (1,5-1,7)
* - статистически достоверные различия с контрольными показателями при р < 0,05.
Л. Н. Фонталин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1988.- № 8. - С. 195-198.
4. Леонтьева, Т. И. Исследование иммунотропной активности циклофосфана / Т. И. Леонтьева, Н. Е. Гладкова, Б. С. Утешев // Фармакология и токсикология. - 1988. - Т. 51, № 6. - С. 60-65.
5. Лис, Р. Е. Влияние бактериального липополиса-харида продигиозана на антенатальный ней-рогенез коры больших полушарий плодов белых крыс / Р. Е. Лис, Ю. И. Бандажевский // Известия АН БССР. Серия биологических наук. - 1986. -№ 4. - С. 76-79.
6. Фонталин, Л. Н. Т-клеточный иммунодефицит у мышей, получившихлектин и циклофосфамид / Л. Н. Фонталин, Т. К. Кондратьева, Н. В. Михеева// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1988.- № 7. - С. 75-78.
7. Robbins, J. Pathogens and the placental fortress / J. Robbins, A. Bakardjiev // Current Opinion in Microbiology. - 2012. - V 15, N1. - P. 36-43.
8. Soumiya, H. Prenatal immune challenge compromises the normal course of neurogenesis during development of the mouse cerebral cortex/H. Soumiya, H. Fukumitsu, S. Furukawa // Journal of Neuroscience Research. -2011. - V. 89, N10. - P. 1575-1585.
9. Szekeres-Bartho, J. Immunological relationship between the mother and the fetus. International/ J. Szekeres-Bar-tho// Reviews of Immunology. - 2002. - V. 21. - N 6. -P. 471-495.
10. Tang, A. Recent thoughts on management and prevention of recurrent early pregnancy loss / A. Tang, S. Quenby // Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. - 2010. - V. 22, N 6. - P. 446-451.
