CC BY
34
© КАРЕЛОВ А. Е., 2017
УДК 616.153.45-008.61-02:617-089
Карелов А.Е.
ОЦЕНКА ПЕРИОПЕРАЦИОННЫХ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА: МОЖНО ЛИ СДЕЛАТЬ ЭТО БОЛЕЕ ТОЧНО?
ФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова Минздрава России, 191015, Санкт-Петербург, Россия; ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России, 197758, Санкт-Петербург, Россия
Применение нового метода оценки резистентности к инсулину изучена в группе, состоящей из 42 пациентов, которые перенесли крупные онкологические хирургические вмешательства. Внутривенную инфузию глюкозоин-сулиной смеси в пропорции 1ЕД инсулина на 4000 мг глюкозы проводили в течение 30 мин из расчета по глюкозе 4 мг • кг-1 • мин-1 непосредственно перед операцией и через 2 ч после ее завершения. Уровень глюкозы плазмы крови исследовали до начала инфузии и после ее окончания, вычисляя разность двух показателей. Сравнение величин этой разности до операции и спустя 2 ч после нее показало статистически достоверную разницу (р = 0,002; t-критерий Стьюдента для несвязанных выборок). Полученный результат позволяет заключить, что предложенный метод отражает степень инсулиновой резистентности, а потому может оказаться полезным для оценки нарушений углеводного обмена под влиянием операционного стресса.
Ключевые слова: стрессовая гипергликемия; инсулиновая резистентность; хирургическое вмешательство; операционный стресс.
Для цитирования: Карелов А.Е. Оценка периоперационных нарушений углеводного обмена: можно ли сделать это более точно? Анестезиология и реаниматология. 2017; 62(2): 109-112. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-2-109-112
Karelov A.E.
NOVEL METHOD OF PERIOPERATIVE GLUCOSE METABOLISM ASSESSMENT: A PILOT STUDY
North-Western State Medical University n.a. I.I. Mechnikov; 191015, Saint-Petersburg, Russian Federation; N.N. Petrov Research Institute of Oncology, Saint-Petersburg, Russian Federation
The research of novel method of insulin resistance assessment the infusion of compound that contained glucose and insulin has been performed in 42 patients who have been undergone lung, esophageal, prostate, colon, and gastric cancer surgery. Glucose and insulin ratio was 4000 mg to 1 U correspondently. Infusion rate was adjusted for glucose dose of 4 mg/kg/min. Procedure was carried out immediately before surgery for 30 min. Plasma glucose levels were assessed before and after infusion of compound, difference between the two levels was calculated. The same procedure was performed in 2 h postoperatively. Significant difference was obtained between preoperative and postoperative values (p = 0,002; Student's t-test for independent samples). Thus, the proposed method can reflect value of insulin resistance and can be useful for perioperative glucose metabolism disturbance assessment.
Keywords: stress hyperglycemia; insulin resistance; surgery; surgical stress.
For citation: Karelov A.E. Novel method of perioperative glucose metabolism assessment: a pilot study. Anesteziologiya iReanimatologiya (Russian
Journal ofAnaesthesiology andReanimatology). 2017; 62(2): 109-112. (In Russ.). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-2-109-112
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Received 08.10.16
Accepted 07.12.16
Введение. Изменения всех видов метаболических процессов в организме являются одним из очевидных результатов развития хирургического стресса. Они выражаются, в частности, в облегчении доступа клеток к энергосубстратам, а вкупе с ростом доставки кислорода и действием веществ, стимулирующих клеточный метаболизм, создают условия для получения достаточного количества энергии. Последняя вначале расходуется на решение тактических за-
Для корреспонденции:
Карелов Алексей Евгеньевич, д-р мед. наук, проф. каф. анестезиологии и реаниматологии им. В.Л. Ваневского ФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова Минздрава России, 191015, Санкт-Петербург, Россия. E-mail: a.karelov@mail.ru For correspondence:
Aleksey E. Karelov, Doctor of Medical Science, professor, Vladimir L. Vanevskiy Department anaesthesiology and reanimatology, North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, 191015, Saint-Petersburg. E-mail: a.karelov@mail.ru
дач (энергозависимая острая адаптация), а потом - и стратегических (заживление и восстановление, а в целом выживание).
Углеводный обмен не является исключением: гипергликемия оказалась в числе самых характерных патофизиологических маркеров стрессовой реакции на хирургическое вмешательство. Примечательно, что выраженная гипергликемия известна и как фактор риска развития послеоперационных осложнений и летальности [6]. Поэтому нарушения углеводного обмена и подходы к их оценке представляют для практической анестезиологии существенный интерес.
Механизмы, опосредующие гипергликемию при стрессе, сегодня хорошо изучены. При отсутствии явной или латентной патологии печени вследствие усиления секреции глюкагона в первые 16-18 ч от начала действия стрессового фактора повышенный уровень глюкозы плазмы крови обусловлен гликогенолизом. Изменение соотношения концентраций глюкагона и инсулина в плазме способствует интенсификации печеночного глюконеогенеза, который приобретает ведущее значение после истощения запасов гликогена. Уровень секреции инсулина обычно не
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2017; 62(2)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-2-109-112 Reviews article
109
Распределение пациентов по видам операции
Вид вмешательства
Число больных
Лобэктомия, билобэктомия, пульмонэктомия 7
Резекция пищевода 3
Панкреатодуоденальная резекция 2
Гастрэктомия 9
Простатэктомия 6
Резекция толстой кишки 2
Другие 3
Всего.
42
снижается в периоперационном периоде, поэтому такой механизм не относят к причинным факторам стрессовой гипергликемии. Тем не менее периоперационное нарушение кровоснабжения поджелудочной железы вследствие артериальной гипотензии, наложения турникета на аорту выше отхождения чревного ствола или по другой причине может привести к абсолютной гипоинсулинемии. Наконец, инсулиновая резистентность, возникающая под действием контринсулярных гормонов, препятствует утилизации глюкозы клетками тканей, относящихся к инсулинзависимым, создавая преимущество для инсулиннезависимых тканей (нейроны, эритроциты, клетки надпочечников и др.) [7]. В настоящее время этот параметр все больше привлекает внимание клиницистов.
Методы оценки уровня глюкозы в плазме крови легкодоступны в стационарах любого уровня; эту опцию имеет практически любой биохимический анализатор. В настоящее время, однако, принято считать, что концентрация глюкозы в плазме крови не может использоваться в качестве маркера тяжести хирургического стресса.
Самый простой метод, характеризующий наличие или отсутствие инсулинорезистентности, требует количественной оценки инсулина в крови натощак; с абсолютной достоверностью этот факт подтверждает уровень гормона выше 174 пмоль • л-1 [3]. К сожалению, метод дорог и требует длительного времени без введения глюкозы, что делает его неприменимым в анестезиологии и интенсивной терапии.
Другой возможностью, широко используемой в клинических исследованиях, является метод определения инсулинорезистентности гомеостатическим моделированием (Homeostasis model assessment of Insulin Resistance -HOMA-IR) [4]. Метод учитывает уровни глюкозы и инсулина в плазме натощак, которые подставляются в формулу: HOMA-IR = (концентрация инсулина натощак в мЕд • л-1 •
• концентрация глюкозы натощак в ммоль • л-1)/22,5. Этот способ, помимо высоких финансовых затрат, требует длительного времени без приема пищи и стабильности состояния обследуемого, что также исключает перспективу его использования в анестезиологии.
В качестве «золотого стандарта» определения инсули-новой резистентности используют гиперинсулинемический эугликемический клэмп-тест [2]: после ночного голодания начинают инфузию инсулина в темпе 10-120 мЕд • м-2 • мин-1, который подавляет собственную инсулиновую секрецию, и внутривенное введение 20% раствора глюкозы. За 2 ч необходимо подобрать такой целевой темп инфузии глюкозы, чтобы ее уровень в плазме крови был устойчив в диапазоне 5,0-5,5 ммоль • л-1; он и фиксируется как результат теста. Жесткие требования к условиям теста и риск гипогликемии с последующими неврологическими нарушениями не позволяют рутинно применять этот тест и тем более использовать его в анестезиологии и интенсивной терапии.
Из вышесказанного видно, что анализ выраженности инсулиновой резистентности сегодня затруднителен, а его применение ограничено условиями университетских эндокринологических и кардиологических клиник. Поскольку
это состояние требует более глубокого изучения и развития представлений о его взаимосвязи с течением периопераци-онного периода, разработка и внедрение более простого, удобного и дешевого метода оценки является сегодня актуальным вопросом.
Предлагаемый метод базируется на следующей теоретической предпосылке: если инфузировать раствор глюкозы с инсулином в известном из литературы темпе максимальной физиологической утилизации углевода, то вся масса этого вещества под действием инсулина должна метаболи-зироваться по мере инфузии, а гликемический профиль не должен претерпевать значимых колебаний. В случае абсолютной инсулиновой недостаточности в ответ на введение глюкозоинсулиновой смеси должно наблюдаться снижение концентрации углевода в плазме, а при нарушении утилизации глюкозы (искомая инсулинорезистентность!) уровень гликемии должен расти [1].
Таким образом, целью настоящего пилотного исследования стал анализ возможности оценки нарушений углеводного обмена в периоперационном периоде при помощи теста с инфузией глюкозоинсулиновой смеси.
Материал и методы. В настоящее когортное проспективное исследование, выполненное на базе НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, вошли 42 пациента (29 мужчин - 69,1%; 13 женщин -30,9%), которые перенесли крупные онкологические операции на органах брюшной и грудной полостей и органов малого таза (табл. 1). Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова.
Физиологическое состояние пациентов по шкале ASA соответствовало II-IV классу. Средний возраст пациентов в группе составил 62,3±12,4 года. Длительность операций в среднем равнялась 207±91 мин. Спектр сопутствующей патологии включал заболевания сердечно-сосудистой (ишемическую болезнь сердца, гипертоническую болезнь, хроническую сердечную недостатончость), дыхательной (хронические обструктивные заболевания легких), выделительной (хронические пиелонефрит, хроническую почечную недостаточность), пищеварительной (хронический гастроду-оденит, хронический панкреатит, хронический гепатит) систем, которые были в состоянии той или иной степени компенсации. Ин-сулинзависимый сахарный диабет являлся критерием исключения, а инсулиннезависимый сахарный диабет и нарушенная толерантность к глюкозе были признаны состояниями, которые не могли повлиять на результат исследования.
Всем больным на ночь накануне операции назначали фена-зепам (per os 0,1 мг); за 30 мин до транспортировки в операционную внутримышечно вводили диазепам (0,1-0,15 мг • кг-1), су-прастин (25-30 мкг • кг-1), атропин (10-20 мкг • кг-1), а с целью профилактики послеоперационных инфекционных осложнений 1000 мг цефазолина или 1200 мг амоксициллина с клавулано-вой кислотой. Помимо этого, в схему премедикации (на операционном столе) включали средства для подавления элементов воспалительного ответа на операционную травму - кетопрофен (1-2 мг • кг-1), дексаметазон (0,1-0,2 мг • кг-1) и фибринолиза в рамках кровесберегающей стратегии - транексамовую кислоту (5-10 мг • кг-1). В то же время для компенсации гиповолемии в результате предоперационной подготовки и предотвращения чрезмерной гипотензии во время вводной анестезии внутривенно вливали 5-8 мг*кг-1 кристаллоидных растворов. Индукцию общей анестезии осуществляли введением пропофола (2 мг • кг-1) или тиопентала (5-7 мг • кг-1) и фентанила (2-3 мкг • кг-1). Интубацию трахеи выполняли с помощью прямой ларингоскопии после введения рокурония (0,6 мг • кг-1) или дитилина (2-2,5 мг • кг-1 с обязательной прекураризацией 0,13-0,15 мг • кг-1 рокурония). Миорелаксацию в дальнейшем обеспечивали внутривенным бо-люсным введением рокурониума по 0,13-0,15 мг • кг-1, ориентируясь на клинические признаки уровня миоплегии. Поддержание общей анестезии у всех пациентов обеспечивали либо постоянной инфузией пропофола в темпе 6-12 мг • кг-1 • ч-1 и ингаляцией смеси закиси азота с кислородом в соотношении 2,5-3:1, либо ингаляцией газовой смеси, содержащей севофлуран (1,5-2,5 об.%), закись азота и кислород (в соотношении 2:1). Интраопе-рационную анальгезию обеспечивали болюсным введением фен-танила по 1-1,5 мкг • кг-1 для достижения дозы 0,09 мг • кг-1 • ч-1 на начальных (агрессивных) этапах операции со снижением ее к концу операции до 0,02-0,03 мг • кг-1 • ч-1.
110
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2017; 62(2)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-2-109-112 Оригинальная статья
14
л §
i 13 Ч
§ 12 Q.
® 11
2
F
О) m о
£
10 g
8 -7 -
10
Среднее
±SE
±SE
Перед ифузией
После инфузии
Рис. 1. График сравнения уровней глюкозы в плазме крови, полученных перед и после инфузии глюкозоинсулиновой смеси, на послеоперационном этапе (p = 0,0000001; /-критерий Стьюдента для связанных выборок).
ИВЛ проводили с помощью аппарата Aespire (GE Healthcare, США). Начальные параметры вентиляции устанавливали на значениях, рассчитанных по правилам протективной вентиляции, величину частоты дыхания подбирали по уровню pETCO2 32-36 мм рт. ст. У 16 (38,1%) пациентов ИВЛ была продолжена в палате интенсивной терапии.
Интраоперационный мониторинг включал контроль АД, ЧСС и пульса, сердечного ритма, SpO2, параметров вентиляции, газового состава дыхательной смеси.
Исходя из клинической картины и используя рутинные подходы, в послеоперационном периоде проводили антибактериальную и инфузионно-трансфузионную терапию, профилактику тромбо-эмболических осложнений и образования острых язв слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Обезболивание обеспечивали назначением ингибиторов циклооксигена-зы (100 мг кетопрофена или 50 мг декскетопрофена) и опиоидным агонистом тримеперидином (промедол по 20 мг) в режиме «по требованию».
Тест с инфузией глюкозоинсулиновой смеси выполняли по одинаковой технологии на двух этапах. Первый из них проводили на операционном столе непосредственно перед хирургическим вмешательством до индукции анестезии, т. е. в сознании. Второй -через 2 ч после операции (в палате интенсивной терапии), при этом пациенты были седатированы (1-3 балла по шкале Ramsаy) и у них отсутствовали признаки недостаточного обезболивания.
Инфузируемая смесь готовилась из расчета 1 ЕД инсулина на 4000 мг глюкозы в большой емкости, исходя из задачи жесткого требования абсолютного равенства соотношения этих веществ во время проведения тестов на обоих этапах. Темп инфузии глюкозо-инсулиновой смеси рассчитывали по скорости введения глюкозы, который был равен 4 мг • кг-1 • мин-1. После 30-минутного интервала введение раствора прерывали. Во время хирургического вмешательства схема инфузионной поддержки не включала в себя глюко-зосодержащие растворы, а в послеоперационном периоде, исходя из клинической ситуации, ее введение могло быть продолжено.
Образцы крови получали в четырех временных точках; первая -непосредственно до начала инфузии глюкозоинсулиновой смеси перед операцией, вторая - через 3-5 мин после прекращения введения глюкозоинсулиновой смеси, третья - непосредственно до начала второй инфузии глюкозоинсулиновой смеси, которую начинали через 2 ч после окончания операции и четвертая - через 3-5 мин после прекращения получасового введения смеси. После получения каждого образца крови из отдельной периферической вены пробирка немедленно транспортировалась в биохимическую лабораторию, где также без промедления на биохимическом анализаторе ABL-800 (Radiometer, Дания) глюкозооксидазным методом определяли величину гликемии.
В статистическую обработку включали величины, которые представляли собой разность концентраций глюкозы в плазме крови, полученной перед началом введения глюкозоинсулиновой смеси, и через 3-5 мин после завершения инфузии этой смеси. Разности рассчитывалась в парах величин, полученных в одном сеансе инфузии.
<ю m о
£
8 -
7 -
6 -
5 -
ш
Среднее
±SE
±SE
Перед ифузией
После инфузии
Рис. 2. График сравнения уровней глюкозы в плазме крови, полученных перед и после инфузии глюкозоинсулиновой смеси, на предоперационном этапе (p = 0,17; t-критерий Стьюдента для связанных выборок).
При статистической обработке полученного материала использовали t-критерий Стьюдента для связанных и для несвязанных выборок в среде пакета программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США).
Результаты. При обработке полученного материала было выявлено, что средний уровень глюкозы перед введением глюкозоинсулиновой смеси имел статистически достоверную разницу с пробами, полученными после инфузии, на послеоперационном этапе (р = 0,0000001; t-критерий Стьюдента для связанных выборок; рис. 1), а средняя величина разницы достигла 2,14±2,08 ммоль • л-1. Проведение теста перед хирургическим вмешательством сопровождалось в среднем статистически незначимым повышением уровня глюкозы на 0,54±2,48 (р = 0,17; t-критерий Стьюдента для связанных выборок; рис 2). При сравнении величин разниц концентрации глюкозы в плазме крови статистическая обработка позволила обнаружить достоверное различие между предоперационным и послеоперационным периодами при р = 0,002 (t-критерий Стьюдента для несвязанных выборок; рис. 3).
Таким образом, использование теста с инфузией глюко-зоинсулиновой смеси перед операцией и через 2 ч после ее окончания позволило выявить статистически достоверное различие по разнице концентраций глюкозы в плазме крови между этапами.
3,02,52,05 П 2
1 s s 0 m < с. ТОО) 1 'Э
1,0-
к 5
и
5 >>л
III
W ц 5
S = 0,5-
га о> а,
5 2 =
0,0-0,5-
И
Среднее ±SE
±1,96*S£
Перед ифузией
После инфузии
Рис. 3. График сравнения предоперационной и послеоперационной величин разницы между значениями уровня глюкозы в плазме крови, полученными перед и после инфузии глюкозоинсулиновой смеси (р = 0,002; /-критерий Стьюдента для связанных выборок).
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2017; 62(2)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-2-109-112 Reviews article
111
Обсуждение. В целом полученные результаты совпали с ожидаемыми. Несмотря на закономерный характер изменений, происходящих в рамках хирургического стресса, отклонения от нормального (фонового) уровня принято называть нарушениями. Причиной такого подхода было и остается отсутствие методологических принципов, позволяющих ранжировать выраженность стрессовой реакции, а поэтому и отсутствие обоснования того, в каких количественных границах изменения следует считать дозволенными (стресснорма). Другими словами, сегодня невозможно провести разделительную черту между состояниями, когда стрессовая реакция может считаться эффективным приспособительным механизмом, а когда уровень этой реакции сам по себя является причиной усугубления тяжести состояния.
Многочисленные попытки предложить параметр - маркер, позволяющий в числовом выражении определить тяжесть хирургического стресса, не увенчались успехом. В качестве примера могут выступить и концентрации гормонов, определяющих выраженность метаболических изменений, в частности адренокортикотропина, кортизола, и уровни энергосубстратов углеводной и жировой составляющих обмена, а именно глюкозы и свободных жирных кислот соответственно [7].
Несмотря на то что уровень глюкозы в плазме крови продемонстрировал отсутствие корреляционной зависимости с объемом и травматичностью хирургического вмешательства, что в свою очередь говорит о влиянии на гликемический статус независимых от операции факторов, параметры, раскрывающие механизмы и степень нарушений углеводного обмена, представляются перспективными для такого анализа. Невозможность применения в повседневной практике существующих подходов к определению нарушений углеводного обмена побудила нас разработать и предложить новый метод оценки этих нарушений посредством анализа степени инсулиновой резистентности. Будучи результатом суммарного эффекта всех контрин-сулярных гормонов, профиль концентраций которых во время хирургического стресса имеет существенные индивидуальные отличия, она может оказаться «взвешенным» патофизиологическим параметром оценки тяжести стрессовой реакции [5].
При разработке методики было принято несколько допущений. Во-первых, поскольку в рамках хирургического стресса происходит интенсификация метаболизма, скорость инфузии глюкозоинсулиновой смеси была увеличена в 2 раза по сравнению с данными физиологов о максимальной скорости утилизации этого углевода в стандартных (физиологических) условиях, которые известны достаточно давно. Помимо этого, данный прием также обеспечивал более эффективное подавление секреции эндогенного инсулина. Во-вторых, отсутствие общепринятого эталонного маркера тяжести стрессовой реакции сделали невозможным выделение контрольной группы пациентов. Поэтому для достижения поставленной цели сравнение разницы уровней глюкозы проводилось между такими этапами пе-риоперационного периода, когда различия степени выраженности стресса не вызывают сомнений. Исследование
выполняли перед операцией, когда стресс имел место, но его выраженность была незначительна, поскольку на этом этапе главным образом он обусловлен психоэмоциональным напряжением и в послеоперационном периоде, когда факт развития более или менее мощной стрессовой реакции никем не оспаривается.
Принимая во внимание логику теоретического обоснования, принятые допущения и полученные результаты, с известной степенью убедительности статистически достоверное нарастание степени нарушения глюкозной утилизации от первого (предоперационного) этапа ко второму (послеоперационному) позволяет сделать заключение, что предложенный метод может отражать степень инсулиновой резистентности. Это значит, что он отражает результирующий эффект всех контринсулярных гормонов, который зависим от силы стимуляции, т.е. от объема хирургической травмы, и тяжесть нарушений метаболизма, а следовательно позволяет оценивать выраженность хирургического стресса у конкретного пациента.
Указанные выше допущения, безусловно, снижают достоверность исследования. Однако совпадение теоретического обоснования и результатов, полученных опытным путем, позволяет сделать вывод о верности исходных предположений и целесообразности продолжения исследования этого вопроса.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА (пп. 2-7 см. REFERENCES)
1. Карелов А.Е., Пышная И.В. Способ диагностики инсулино-резистентности. Патент РФ № 2522241, 2013.
REFERENCES
1. Karelov A.E., Pyshnaya I.V. Method of Insulin Resistance Diagnostics. Patent RF N 2522241, 2013. (in Russian)
2. DeFronzo R.A., Tobin J.D., Andres R. et al. Glucose clamp technique: a method for quan-tifying insulin secretion and resistance. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. Gastrointest. Physiol. 1979; 237: E214-23.
3. Hanefeld M., Haffner S.M., Menschikowski M. et al. Different effects of acarbose and glibenclamide on proinsulin and insulin profiles in people with Type 2 diabetes. Diabet. Res. Clin. Pract. 2002; 55: 221-7.
4. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. et al. Homeostasis model assessment: Insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabeto-logia. 1985; 28: 412-9.
5. Thorell A., Nygren J., Ljungqvist O. Insulin resistance: a marker of surgical stress. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 1999; 2: 69-78.
6. Van den Berghe G., Wouters P., Weekers F. et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1359-67.
7. Weissman C. The metabolic response to stress: an overview and update. Anesthesiology. 1990; 73: 308-27.
Поступила 08.10.16 Принята к печати 07.12.16
112
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2017; 62(2)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-2-109-112 Оригинальная статья
