CC BY
4УДК: 616-006.81.04:615.277.3 DOI: 10.29039/2224-6444-2024-12-1-10-18
ОЦЕНКА НЕОАНГИОГЕНЕЗА КАК ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО МЕХАНИЗМА РЕАЛИЗАЦИИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ И АНТИМЕТАСТАТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ГИБРИДНЫХ ОЛОВООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В МЕТРОНОМНОМ РЕЖИМЕ ВВЕДЕНИЯ НА МОДЕЛИ МЕЛАНОМЫ В16 МЫШЕЙ
Алхусейн-Кулягинова М. С.1, Додохова М. А.1, Воронова О. В.12, Гулян М. В.1, Абоу Алоу М. Ш.1, Котиева В. М.1, Котиева Е. М.1, Шпаковский Д. Б.3, Милаева Е. Р.3, Котиева И. М.1
'ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, 344022, пер. Нахичеванский, 29, Ростов-на-Дону, Россия
2Государственное бюджетное учреждение Ростовской области «Патологоанатомическое бюро», 344015, ул. Благодатная, 170 А, Ростов-на-Дону, Россия
3Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова, 119991, ул. Ленинские горы, 1-3, Москва, Россия
Для корреспонденции: Додохова Маргарита Авдеевна, д.м.н., профессор, заведующая ЦНИЛ, профессор кафедры патологической физиологии, е-mail: [email protected]
For correspondent: Dodokhova Margarita Avdeevna, MD, Professor, Head of the Central Research Institute, Professor of the Department of Pathological Physiology, е-mail: [email protected]
Information about authos:
Alkhusein-Kulyaginova M. S., https://orcid.org/0000-0001-5123-5289
Dodokhova M. A., https://orcid.org/0000-0003-3104-827X
Voronova O. V., https://orcid.org/0000-0002-5595-8799
Gulyan M. V., https://orcid.org/0000-0001-6023-8916
Abou Alou M. S., https://orcid.org/0000-0001-5573-1183
Kotieva V. M., https://orcid.org/0000-0003-1783-1073
Kotieva E. M., https://orcid.org/0000-0002-5595-8799
Shpakovskiy D. B., https://orcid.org/0000-0002-7824-3382
Milaeva E. R., https://orcid.org/0000-0002-5489-3866
Kotieva I. M., https://orcid.org/0000-0002-2796-9466
РЕЗЮМЕ
Недавние доклинические исследования вызывают интерес к концепции использования обычных химиотерапевтических препаратов в качестве антиан-гиогенных средств. Метрономный режим химиотерапии (низкая доза) может действовать как антиангиогенный и приводить к меньшей лекарственной устойчивости и снижении токсичности химиотерапевтических препаратов. В настоящее время перспективными кандидатами в противоопухолевые лекарственные средства являются оловоорганические соединения. Цель исследования - установить изменение маркеров неоангиогенеза при введении лидер-ных гибридных оловоорганических соединений в метрономном режиме на модели меланомы В16 мышей. Материал и методы. Через 48 часов после пе-ревивки опухолевых клеток мышам-самкам линии С57В1/6 вводили гибридные оловоорганические соединения Ме-3 и Ме-5 1 раз в сутки внутрибрюшинно в течение 10 дней по метрономной методике, используемой для соединений с предполагаемым противоопухолевым действием, в группе сравне-ния -пятикратно, внутрибрюшинно, по классическому протоколу, в макси-мально эффективной суммарной дозе 375 мг/кг (Ме-3) и 250 мг/кг (Ме-5). В гомогенатах первичного опухолевого узла животных-носителей опухоли ме-ланомы В16 мышей определяли фактор роста эндотелия сосудов А (VEGFA), фактор роста эндотелия сосудов С (VEGFC), рецептор 1 васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGFR1), рецептор 2 васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGFR2) (ELISA). Результаты. Значительное изменение маркеров неоангиогенеза в ткани первичного опухолевого узла животных-носителей меланомы В16 через 18 суток после перевивки опухолевых клеток наблюдалось только в группах с метрономным режимом введения ГОС-Sn (IV), более выраженное для гемангиогенеза. Преимущественное снижение уровня VEGF-A и его рецептора было выявлено при введении Ме-3. Ме-3 блокировал образование сосудов, в большой мере подавлял экспрессию фак-тора роста эндотелия сосудов (VEGF А) в клетках меланомы B16, но при этом с меньшей интенсивностью влиял на экспрессию рецептора VEGF А. Антиангиогенная активность Ме-3 способствует его противоопухолевому и антиметастатическому действию и этот механизм может являться ключевым в реализации фармакологической активности тестируемых соединений. Заключение. При метрономном режиме введения лидерных гибридных оловоорганических соединений выявлено значительное изменение маркеров неоангиогенеза в ткани первичного опухолевого узла животных-носителей меланомы В16 через 18 суток после перевивки опухолевых клеток, более выраженное для гемангиогенеза.
Ключевые слова: гибридные оловоорганические соединения, доклинические исследования, противоопухолевые лекарственные средства, метрономный режим введения, неоангиогенез.
EVALUATION OF NEOANGIOGENESIS AS A PATHOGENETIC MECHANISM FOR THE REALIZATION OF ANTITUMOR AND ANTIMETASTATIC ACTIVITY OF HYBRID ORGANOTIN COMPOUNDS IN THE METRONOMIC MODE OF ADMINISTRATION ON A MOUSE MODEL OF MELANOMA B16
Alkhusein-Kulyaginova M. S.1, Dodokhova M. A.1, Voronova O. V.12, Gulyan M. V.1,
Abou Alou M. S.1, Kotieva V. M.1, Kotieva E. M.1, Shpakovskiy D. B.3, Milaeva E. R.3, Kotieva L M.1
'Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia
2State Budgetary Institution of the Rostov region «Pathology and Anatomical Bu-reau», Rostov-on-Don, Russia
3Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia
SUMMARY
Recent preclinical studies have aroused interest in the concept of using conventional chemotherapeutic drugs as antiangiogenic agents. The metronomic chemotherapy regimen (low dose) can act as an antiangiogenic and lead to less drug resistance and reduced toxicity of chemotherapeutic drugs. Currently, organotin compounds are promising candidates for antitumor drugs. The aim of the study is to establish the change in markers of neoangiogenesis when introducing leader hybrid organotin compounds in the metronomic mode on a mouse model of melanoma B16. Material and methods. 48 hours after transplantation of tumor cells, female mice of the C57Bl/6 line were injected with hybrid organotin compounds Me-3 and Me-5 1 time per day intraperitoneally for 10 days according to the metronomic technique used for compounds with a suspected antitumor effect, in the comparison group - five times, intraperitoneally, according to the classical protocol, at the maximum effective total dose of 375 mg/kg (Me-3) and 250 mg/kg (Me-5). Vascular endothelial growth fac-tor A (VEGFA), vascular endothelial growth factor C (VEGFC), vascular endotheli-al growth factor receptor 1 (VEGFR1), vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) (ELISA) were determined in the homogenates of the primary tumor node of melanoma B16 tumor-bearing animals in mice. Results. A significant change in the markers of neoangiogenesis in the tissue of the primary tumor node of animals carrying melanoma B16 18 days after transplantation of tumor cells was ob-served only in groups with a metronomic mode of administration of GOS-Sn (IV), more pronounced for hemangiogenesis. A predominant decrease in the level of VEGF-A and its receptor was revealed with the introduction of Me-3. Me-3 blocked vascular formation, largely suppressed the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF A) in melanoma B16 cells, but at the same time had a lower intensity effect on the expression of the VEGF A receptor. The antiangiogenic activity of Me-3 contributes to its antitumor and antimetastatic action, and this mechanism may be key in realizing the pharmacological activity of the tested compounds. Conclusion. In the metronomic mode of administration of lead hybrid organotin compounds, a significant change in the markers of neoangiogenesis in the tissue of the primary tu-mor node of melanoma-carrying animals B16 was revealed 18 days after transplanta-tion of tumor cells, more pronounced for hemangiogenesis.
Key words: hybrid organotin compounds, preclinical studies, antitumor drugs, metronomic administration, neoangiogenesis.
По данным экспертов ВОЗ рак является одной из главных причин заболеваемости и смертности во всем мире. В 2022 году в Российской Федерации было выявлено 624 835 случаев злокачественных новообразований. Прирост данного показателя по сравнению с 2021 г. составил 7,6%. В 2022 г. 34,4% злокачественных новообразований были диагностированы в I стадии заболевания (2021 г. - 32,4%), 24,9% - во II стадии (2021 г. -25,5%), 16,8% - в III стадии (2021 г. - 17,2%), 19,8% злокачественных новообразований в России были диагностированы в IV стадии (2021 г. -20,5%) [1].
Одной из сложных и все еще нерешенных проблем является оказание медицинской помощи должного качества пациентам с распространенными формами злокачественных новообразований (ЗНО) в ситуации, когда исчерпаны возможности радикального лечения [2].
Химиотерапия остается универсальным методом лечения и широко применяется в онкологии, но ее возможности ограничены высокой токсичностью лекарственных средств (ЛС). Пациенты
с диссеминированным опухолевым процессом имеют сниженный функциональный статус, что ограничивает возможности применения высокотоксичных режимов терапии и обуславливает разработку метрономных методик введения ци-тостатических лекарственных средств/соединений в реальной клинической практике и на этапах доклинической разработки соединений с предполагаемым противоопухолевым действием [2].
Метрономная химиотерапия (МХТ) относится к хроническому введению низких доз химиотерапии, которые могут поддерживать длительные и активные уровни лекарственных препаратов в плазме, обеспечивая благоприятную переносимость, и это новый многообещающий терапевтический подход при солидных и гематологических опухолях [3].
В последнее время ряд доклинических исследований вызвал интерес к концепции использования обычных химиотерапевтических препаратов в качестве антиангиогенных средств. Такая анти-ангиогенная активность достигается протоколами метрономной дозировки (низкой дозы). Эта
новая мишень может иметь некоторые преимущества в предотвращении токсичности и резистентности, вызываемых химиотерапевтическими препаратами. Непрерывный режим низких доз МХТ может значительно повысить терапевтическую активность при снижении токсичности и увеличении выживаемости животных при раке легкого, может действовать как антиангиогенный и приводить к меньшей лекарственной устойчивости [4].
Интересным является тот факт, что при метро-номном режиме введения многие лекарственные противоопухолевые средства, не обладающие прямым антиангинальным действием, начинают его проявлять. Так, например, выявлен антиангиогенный эффект комбинации низких доз ци-клофосфамида (СТХ) и гинзенозида Rg3 у мышей с карциномой легких Льюис, с увеличением противоопухолевого эффекта и средней продолжительности жизни мышей, снижением общей токсичности [5].
Поиск новых стратегий введения цитостати-ческих агентов применительно к паллиативной химиотерапии остается приоритетным направлением для исследований в области патологической физиологии, а также экспериментальной фармакологии и онкологии [6]. В этой связи разработка методов комбинированного и метрономного введения лидерных гибридных оловоорганических соединений для лечения диссеминированного опухолевого процесса является актуальной задачей [7].
В настоящее время в качестве перспективных кандидатов в противоопухолевые лекарственные средства активно изучаются субстанции, в состав которых входит атом металла, и в этой связи особый интерес вызывают соединения олова [8]. Оловоорганические соединения проявили себя как высокоэффективные антипроли-феративные, противоопухолевые и антиметастатические агенты на модельных системах in vitro и in vivo [9].
Цель исследования - установить изменение маркеров неоангиогенеза при введении лидер-ных гибридных оловоорганических соединений в метрономном режиме на модели меланомы В16 мышей.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Тестируемые соединения.
В ранее проведенных исследованиях из линейки гибридных оловоорганических соединений аналогичной структуры нами были отобраны вещества бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифе-нилтиолат) диметилолова (Ме-3) и ((3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат) трифенилолова (Ме-5) по принципу наибольшей безопасности и эффективности применения [10; 11].
Соединения синтезированы по известной методике [12].
Строение и чистота Ме-3 и Ме-5 подтверждено данными элементного анализа и ЯМР 1Н, 13С и приведено в таблице 1.
Таблица 1. Структурные формулы исследуемых соединений Table 1. Structural formulas of the studied compounds
Структурная формула/ Лабораторный шифр Structural formula/ Laboratory cipher
Международное название International name
бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат) диметилолова dimethyltin bis(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthiolate)
(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтио-лат) трифенилолова (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthiolate) triphenyltin
Животные.
Экспериментальное исследование было выполнено на мышах линии C57B1/6. Штаммы опухолевых клеток получены из банка опухолевых материа-лов Научно-исследовательского института экспериментальной диагностики и терапии опухолей РОНЦ им. Н.Н. Блохина. Поддержание и перевивку опухолевого штамма осуществляли в соответствии с общепринятыми методиками, подробно описанными в работах, опубликованных ранее [13; 14]. Все исследования выполнялись в соответствии с Международными и Российскими требованиями проведения научных исследований на лабораторных животных.
Дизайн исследования.
Через 48 ч. после перевивки опухолевых клеток мышам-самкам линии С57В1/6 исследуемые соединения вводили 1 раз в сутки внутрибрю-шинно в течение 10 дней по метрономной методике (группы Ме-3 МХТ, Ме-5 МХТ), используемой для соединений с предполагаемым противоопухолевым действием, в группе сравнения - пятикратно, внутрибрюшинно (группы Ме-3 КХТ, Ме-5 КХТ), по классическому протоколу [13; 15]. В контрольных группах животные получали носитель (1% желатин) в эквивалентных объемах и режимах (группы К МХТ, К КХТ). В метроном-ном и классическом режимах исследований тестируемые соединения вводились в максимально
эффективной суммарной дозе 375 мг/кг (Ме-3) и 250 мг/кг (Ме-5).
В гомогенатах первичного опухолевого узла животных-носителей опухоли меланомы В16 мышей определяли [16] фактор роста эндотелия сосудов А (VEGFA), фактор роста эндотелия сосудов С (VEGFC), рецептор 1 васкулярного эндо-телиального фактора роста (VEGFR1), рецептор 2 васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGFR2) (ELISA).
Для анализа результатов применяли описательную статистику. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета компьютерных программ версии «Statistica 6.0». Нормальность распределения оценивали с помощью модифицированной версии метода Колмогорова-Смирнова, а именно по методике Андерсона-Дарлинга. Оценка достоверности различий между сравниваемыми параметрами проведена помощью t-критерия Стьюден-та. Сравнение групп производили попарно.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
При анализе данных изменения маркеров не-оангиогенеза первичного опухолевого узла животных-носителей меланомы В16 через 18 суток после перевивки опухолевых клеток (таблица 2) получены следующие результаты.
Таблица 2. Изменение маркеров неоангиогенеза в ткани первичного опухолевого узла животных-носителей меланомы В16 через 18 суток после перевивки опухолевых клеток Table 2. Changes in markers of neoangiogenesis in the tissue of the primary tumor node of animals carrying melanoma B16 18 days after transplantation of tumor cells
Исследуемые маркеры В (К) МХТ В (Ме-3) КХТ В (Ме-3) МХТ В (Ме-5) КХТ В (Ме-5) МХТ
VEGF-A, пг/г тк 8 655,3±712,0 7 325,8±631,0 3 021±38,6* 9 341,3±807,0 5 721±278,5*
VEGFR1, пг/г тк 169,4±16,8 158,1±18,7 51,8±9,6* 176,1±28,1 93,4±28,5*
VEGF-C, пг/г тк 124,6±17,8 118,0±18,7* 109,8±19,6 131,3±16,4* 125,5±21,3
VEGFR2, пг/г тк 61,8±11,6 58,9±13,8 48,7±6,9 72,1±12,9 65,3±7,7
Примечание: * - р<0,05, сравнение приведено с показателем в группе контроля. Note: * - p<0.05, the comparison is given with the indicator in the control group.
Значительное изменение маркеров неоангиогенеза в ткани первичного опухолевого узла животных-носителей меланомы В16 через 18 суток после перевивки опухолевых клеток наблюдалось только в группах с метрономным режимом введения ГОС^п (IV), более выраженное для гемангиогенеза. Следует отметить, что преиму-
щественное снижение уровня VEGF-A и его рецептора было выявлено при введении Ме-3.
Ме-3 блокировал образование сосудов, в большой мере подавлял экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF А) в клетках меланомы В16, но при этом с меньшей интенсивностью влиял на экспрессию рецептора VEGF А.
крымскии журнал экспериментальном и клиническои медицины
2024, т. 14, № 1
В совокупности наши результаты показывают, что антиангиогенная активность Ме-3 способствует его противоопухолевому и антиметастатическому действию и этот механизм может являться ключевым в реализации фармакологической активности тестируемых соединений.
В соответствии с традиционными схемами химиотерапии цитотоксические препараты вводят циклами, близкими или максимально переносимыми дозами. Их заменяют значительным перерывом без приема лекарств, чтобы позволить пациенту оправиться от тяжелых реакций на лекарства [17]. Напротив, МХТ означает повторное и постоянное использование химиоте-рапевтических препаратов в низких дозах, что
является альтернативой традиционной химиотерапии. Более того, его соответствующий профиль токсичности, более низкая стоимость и удобное применение имеют жизненно важное значение по сравнению с обычными методами лечения [18].
Множество в основном доклинических исследований показали, что противоопухолевые эффекты метрономной химиотерапии могут принципиально отличаться от противоопухолевых механизмов высокодозной химиотерапии [19], которые только или в основном, связаны с прямой цитотоксичностью на опухолевые клетки. Напротив, метрономная химиотерапия может работать по принципиально иным механизмам, как показано на рис. 1.
Рис. 1. Механизм действия метрономной химиотерапии по сравнению со стандартной химиотерапией. bFGF; основной фактор роста фибробластов, CECs; циркулирующие эндотелиальные клетки, EPC; эн-дотелиальная клетка-предшественник, TSP-1; тромбоспондин-1, Treg; регуляторные Т-клетки, VEGF;
фактор роста эндотелия сосудов. Fig. 1. The mechanism of action of metronomic chemotherapy compared to standard chemotherapy. bFGF; basic fibroblast growth factor, CECs; circulating endothelial cells, EPC; endothelial progenitor cell, TSP-1; thrombospondin-1, Tregs; regulatory T cells, VEGF; vascular endothelial growth factor.
Антиангиогенный/васкулярно-направленный эффект связан с предполагаемым присутствием делящихся эндотелиальных клеток во вновь формирующихся кровеносных сосудах, что должно
сделать такие клетки потенциально уязвимыми для цитотоксических химиотерапевтических препаратов, которые преимущественно нацелены на любую циклирующую клеточную популяцию [20].
В проведенных нами ранее исследованиях ведущим патогенетическим механизмом являлось изменение окислительно-восстановительного баланса опухолевой и условно здоровой клетки без изменения активности неоангио-
генеза (рис. 2). Особый интерес вызывает сопоставимая противоопухолевая и антиметастатическая активность при классическом и метрономном режиме введения тестируемых соединений.
Рис. 2. Патогенетическая схема реализации патогенетических механизмов противоопухолевой и антиметастатической активности гибрид-ных оловоорганических соединений в классическом и метроном-
ном режиме введения.
Fig. 2. Pathogenetic scheme for the implementation of pathogenetic mechanisms of antitumor and antimetastatic activity of hybrid organotin compounds in the classical and metronomic administration mode.
В метрономном режиме введения лидерные оловоорганические соединения Ме-3 и Ме-5 влияют на интенсивность роста первичного очага и метастазирования через изменения активности патологического неоангиогенеза.
Метрономная химиотерапия является многообещающим подходом, при котором, в отличие от общепринятой стратегии максимально переносимой дозы, используются регулярные фракционированные дозы препарата. Этот подход доказал свою эффективность, несмотря на то, что дозировка препарата и схема его приема часто подбираются эмпирически.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
При метрономном режиме введения лидер-ных гибридных оловоорганических соединений выявлено значительное изменение маркеров не-оангиогенеза в ткани первичного опухолевого узла животных-носителей меланомы В16 через 18 суток после перевивки опухолевых клеток, более выраженное для гемангиогенеза. Следует отметить, что преимущественное снижение уровня VEGF-A и его рецептора было выявлено при введении Ме-3.
Полученные результаты будут использованы в дальнейших углубленных исследованиях гибридных оловоорганических соединений в качестве перспективных кандидатов в противоопухолевые лекарственные средства.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Conflicts of interests. The authors declare no conflicts of interests.
ЛИТЕРАТУРА
1. Каприн А. Д., Старинский В. В., Шахза-дова А. О. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2022.
2. Новиков Г. А., Зеленова О. В., Вайсман М. А., Введенская Е. С., Рудой С. В., Подкопаев Д. В. Оценка потребности в паллиативной медицинской помощи онкологических пациентов в Российской Федерации. Национальное руководство по паллиативной медицинской помощи в онкологии. Абузарова Г. Р. Под ред. академика
РАН, профессора Каприна А. Д. Москва: Молодая гвардия. 2022:23-34.
3. Cazzaniga M. E., Cordani N., Capici S., Cogliati V., Riva F., Cerrito M. G. Metronomic Chemotherapy. Cancers (Basel). 2021;13(9):2236. doi: 10.3390/cancers13092236.
4. Chen M., Xu Y., Hao X., Zhang Y., Xu W., Lu B. The significance of serum sexual hormones' level in male patients with lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2005;8(4):300-303. doi:10.3779/j. issn.1009-3419.2005.04.10.
5. Kang X. M., Zhang Q. Y., Tong D. D., Zhao W. Experimental study on antiangiogenesis in mice with Lewis lung carcinoma by low-dose of cyclophosphamide combined with ginsenoside Rg3. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2005;25(8):730-3.
6. Xu J. J., Zhang W. C., Guo Y. W., Chen X. Y., Zhang Y. N. Metal nanoparticles as a promising technology in targeted cancer treatment. Drug. Deliv. 2022;29(1):664-678. doi:10.1080/10717544.2022.20 39804.
7. Cruz-Munoz W., Man S., Kerbel R. S. Effective treatment of advanced human melanoma metastasis in immunodeficient mice using combination metronomic chemotherapy regimens. Clin Cancer Res. 2009;15(15):4867-74. doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-3275.
8. Fotopoulou E., Titilas I., Ronconi L. Metallodrugs as Anticancer Chemotherapeutics and Diagnostic Agents: A Critical Patent Review (2010-2020). Recent. Pat. Anticancer. Drug. Discov. 2022;17(1)42-54. doi: 10.2174/1574892816666210 907101146.
9. Mohammed A., Makia R., Al-Agele M., Raheem R., Yousif E. Cytotoxic Effects of Valsartan Organotin (IV) Complexes on Human Lung Cancer Cells. Biointerface Research in Applied Chemistry. 2021;11(1):8156-8164. doi:10.33263/ BRIAC111.81568164.
10. Додохова М. А., Сафроненко А. В., Ко-тиева И. М., Комарова Е. Ф., Трепель В. Г., Ал-хусейн-Кулягинова М. С., Шпаковский Д. Б., Милаева Е. Р. Исследование острой пероральной токсичности оловоорганических соединений, содержащих фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола. Уральский медицинский журнал. 2021;20(3):73-77. doi:10.52420/2071-5943-2021-20-3-73-77.
11. Додохова М. А., Сафроненко А. В., Коти-ева И. М., Алху-сейн-Кулягинова М. С., Шпаковский Д. Б., Милаева Е. Р. Упрощенная методика скринингового исследования оловоорганиче-ских соединений с предполагаемым противоопухолевым действием. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2021;84(11):20-24. doi:10.30906/0869-2092-2021-84-11-20-24.
12. Shpakovsky D. B., Banti C. N., Mukhatova E. M., et al. Synthesis, antiradical activity and in vitro cytotoxicity of novel organotin complexes based on 2,6-di-tert-butyl-4-mercaptophenol. Dalton Trans. 2014;43(18):6880-6890. doi:10.1039/c3dt53469c.
13. Dodokhova M. A., Safronenko A. V., Kotieva I. M., Alkhuseyn-Kulyaginova M. S., Shpakovsky D. B., Milaeva E. R. Evaluation of the pharmacological activity of hybrid organotin compounds in a b16 melanoma model in the classical and metronomic administration modes. Research Results in Pharmacology. 2022;8(1):85-93. doi:10.3897/rrpharmacology.8.76363.
14. Додохова М. А., Алхусейн-Кулягинова М. С., Сафроненко А. В., Котиева И. М., Шпаковский Д. Б., Милаева Е. Р. Влияние цисплатина и гибридного оловоорганического соединения в малых дозах на рост и метастазирование эпидер-моидной карциномы Lewis в эксперименте. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2021;84(8):32-35. doi: 10.30906/0869-2092-202184-8-32-35.
15. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. Аттаси Г., Бажанов В. С., Баркер А. и др.; Под ред. Со-фьиной З. П. (СССР), Голдина А. (США) и др.. М.:Медицина; 1980.
16. Кит О. И., Котиева И. М., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Бандовкина В. А., Розенко Л. Я., Черярина Н. Д., Погорелова Ю. А. Регуляция ангиогенеза факторами роста в интактной и патологически измененной коже самок мышей при злокачественной меланоме, развивающейся на фоне хронической боли. Российский журнал боли. 2017;3-4(54):17-25.
17. Maiti R. Metronomic chemotherapy. J Pharmacol Pharmacother. 2014;5(3):186-192. doi:10.4103/0976-500X.136098.
18. Simsek C., Esin E., Yalcin S. Metronomic Chemotherapy: A Systematic Review of the Literature and Clinical Experience. J Oncol. 2019:5483791. doi:10.1155/2019/5483791.
19. Zhong H., Lai Y., Zhang R., Daoud A., Feng Q., Zhou J., Shang J. Low Dose Cyclophosphamide Modulates Tumor Microenvironment by TGF-P Signaling Pathway. Int J Mol Sci. 2020;21(3):957. doi:10.3390/ijms21030957.
20. Kerbel R. S. A Decade of Experience in Developing Preclinical Models of Advanced-or Early-Stage Spontaneous Metastasis to Study Antiangiogenic Drugs, Metronomic Chemotherapy, and the Tumor Microenvironment. Cancer J. 2015;21(4):274-283. doi: 10.1097/ PP0.0000000000000134.
REFERENCES
1. Kaprin A. D., Starinsky V. V., Shakhzadova A. O. The state of oncological care for the population of Russia in 2022. M.: P.A. Herzen Moscow State Medical Research Institute - branch of the Federal State Budgetary Institution «NMIC of Radiology» of the Ministry of Health of Russia; 2022. (In Russ.).
2. Novikov G. A., Zelenova O. V., Vaisman M. A., Vvedenskaya E. S., Rudoy S. V., Podkopaev D. V. Assessment of the need for palliative care for cancer patients in the Russian Federation. National Guidelines on palliative care in oncology. Abuzarova G. R. Academician of the Russian Academy of Sciences, Professor Kaprin A. D., eds. Moscow: Molodaya Gvardiya; 2022:23-34. (In Russ.).
3. Cazzaniga M. E., Cordani N., Capici S., Cogliati V., Riva F., Cerrito M. G. Metronomic Chemotherapy. Cancers (Basel). 2021;13(9):2236. doi: 10.3390/cancers13092236.
4. Chen M., Xu Y., Hao X., Zhang Y., Xu W., Lu B. The significance of serum sexual hormones' level in male patients with lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2005;8(4):300-303. doi:10.3779/j. issn.1009-3419.2005.04.10.
5. Kang X. M., Zhang Q. Y., Tong D. D., Zhao W. Experimental study on antiangiogenesis in mice with Lewis lung carcinoma by low-dose of cyclophosphamide combined with ginsenoside Rg3. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2005;25(8):730-3.
6. Xu J. J., Zhang W. C., Guo Y. W., Chen X. Y., Zhang Y. N. Metal nanoparticles as a promising technology in targeted cancer treatment. Drug. Deliv. 2022;29(1):664-678. doi:10.1080/10717544.2022.20 39804.
7. Cruz-Munoz W., Man S., Kerbel R. S. Effective treatment of advanced human melanoma metastasis in immunodeficient mice using combination metronomic chemotherapy regimens. Clin Cancer Res. 2009;15(15):4867-74. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-3275.
8. Fotopoulou E., Titilas I., Ronconi L. Metallodrugs as Anticancer Chemotherapeutics and Diagnostic Agents: A Critical Patent Review (2010-2020). Recent. Pat. Anticancer. Drug. Discov. 2022;17(1)42-54. doi: 10.2174/1574892816666210 907101146.
9. Mohammed A., Makia R., Al-Agele M., Raheem R., Yousif E. Cytotoxic Effects of Valsartan Organotin(IV) Complexes on Human Lung Cancer Cells. Biointerface Research in Applied Chemistry. 2021;11(1):8156-8164. DOI: 10.33263/ BRIAC111.81568164.
10. Dodokhova M. A., Safronenko A. V., Kotieva I. M., Komarova E. F., Trepel V. G., Alhusein-Kulyaginova M. S., Shpakovsky D. B., Milaeva E. R. Investigation of acute oral toxicity of organotin compounds containing a fragment of 2,6-di-tert-
butylphenol. Ural Medical Journal. 2021;20(3):73-77. doi: 10.52420/2071-5943-2021-20-3-73-77. (In Russ).
11. Dodokhova M. A., Safronenko A. V., Kotieva I. M., Al hussein-Kulyaginova M. S., Shpakovsky
D. B., Milaeva E. R. Simplified screening method for organofin compounds with suspected antitumor effect. Experimental and clinical pharmacology. 2021;84(11):20-24. doi: 10.30906/0869-2092-202184-11-20-24. (In Russ.).
12. Shpakovsky D. B., Banti C. N., Mukhatova
E. M., et al. Synthesis, antiradical activity and in vitro cytotoxicity of novel organotin complexes based on 2,6-di-tert-butyl-4-mercaptophenol. Dalton Trans. 2014;43(18):6880-6890. doi: 10.1039/c3dt53469c.
13. Dodokhova M. A., Safronenko A. V., Kotieva I. M., Alkhuseyn-Kulyaginova M. S., Shpakovsky D. B., Milaeva E. R. Evaluation of the pharmacological activity of hybrid organotin compounds in a b16 melanoma model in the classical and metronomic administration modes. Research Results in Pharmacology. 2022;8(1):85-93. doi:10.3897/ rrpharmacology.8.76363.
14. Dodokhova M. A., Alkhusein-Kulyaginova M. S., Safronenko A. V., Kotieva I. M., Shpakovsky D. B., Milaeva E. R. The effect of cisplatin and a hybrid tinorganic compound in small doses on the growth and metastasis of Lewis epider-moid carcinoma in an experiment. Experimental and clinical pharmacology. 2021;84(8):32-35. doi: 10.30906/0869-2092-2021-84-8-32-35. (In Russ.).
15. Experimental evaluation of antitumor drugs in the USSR and the USA. Attachi G., Bazhanov V. S., Barker A., et al. Z. P. Sofina (USSR), A. Goldin (USA), eds. M.: Medicine; 1980. (In Russ.).
16. Kit O. I., Kotieva I. M., Franzyants E. M., Kaplieva I. V., Trepitaki L. K., Bandovkina V. A., Rozenko L. Ya., Cheryarina N. D., Pogorelova Yu. A. Regulation of angiogenesis by growth factors in intact and pathologically altered skin of female mice with malignant melanoma developing against the background of chronic pain. Russian Journal of Pain. 2017;3-4(54):17-25. (In Russ.).
17. Maiti R. Metronomic chemotherapy. J Pharmacol Pharmacother. 2014;5(3):186-192. doi:10.4103/0976-500X.136098.
18. Simsek C., Esin E., Yalcin S. Metronomic Chemotherapy: A Systematic Review of the Literature and Clinical Experience. J Oncol. 2019:5483791. doi:10.1155/2019/5483791.
19. Zhong H., Lai Y., Zhang R., Daoud A., Feng Q., Zhou J., Shang J. Low Dose Cyclophosphamide Modulates Tumor Microenvironment by TGF-P Signaling Pathway. Int J Mol Sci. 2020;21(3):957. doi:10.3390/ijms21030957.
крымскии журнал экспериментальном и клиническои медицины
2024, T. 14, № 1
20. Kerbel R. S. A Decade of Experience in Developing Preclinical Models of Advanced- or Early-Stage Spontaneous Metastasis to Study Antiangiogenic
Drugs, Metronomic Chemotherapy, and the Tumor Microenvironment. Cancer J. 2015;21(4):274-283. doi:10.1097/PPO.0000000000000134.
