CC BY
48
УДК 618.39-085.2/.3 DOI 10.17021/2018.13.3.37.43 © О.Г. Тишкова, Л.В. Дикарева, Н.В. Гаджиева, Н.Н. Галкина, Э.С. Гейвандова, Н.А. Власова, 2018
14.01.00 - Клиническая медицина
ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКИХ РЕЗУЛЬТАТОВ ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ ЖЕНЩИНАМ С НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТЬЮ
Тишкова Ольга Геннадьевна, кандидат медицинских наук, ассистент, кафедра акушерства и гинекологии педиатрического факультета, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-989-683-95-85, e-mail: tishkov2003@mail.ru.
Дикарева Людмила Васильевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-927-661-58-01, e-mail: dikarevalv@mail.ru.
Гаджиева Нина Васильевна, заведующая гинекологическим отделением, ГБУЗ АО «Клинический родильный дом» Минздрава России, Россия,414000, г. Астрахань, ул. Ахшарумова, д. 82, тел.: 8-917-195-55-45, e-mail: roddomkrd@yandex.ru.
Галкина Наталья Николаевна, заместитель главного врача по лечебной части, ГБУЗ АО «Клинический родильный дом» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Ахшарумова, д. 82,тел.:(8512)33-02-81, e-mail: roddomkrd@yandex.ru.
Гейвандова Элонна Суреновна, аспирант, кафедра акушерства и гинекологии педиатрического факультета, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-964-885-34-73, e-mail: elonna026@mail.ru.
Власова Наталья Александровна, ассистент, кафедра акушерства и гинекологии педиатрического факультета, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 905-364-68-93, e-mail: natali.vlasova.72@mail.ru.
Представлен опыт оказания медицинской помощи женщинам с неразвивающейся беременностью в I и II триместрах беременности. Медикаментозное прерывание неразвивающейся беременности в настоящее время является не только эффективным, но и наиболее безопасным методом. Из 96 пациенток, согласившихся прервать беременность медикаментозным способом, с учетом всех противопоказаний к выполнению данного метода, у 41 женщины срок беременности превышал 63 дня гестации. Ожидаемый результат в I триместре достигнут у 89 % женщин, во II триместре - у 56 % пациенток. Средний койко-день в стационаре составил 4,5 ± 0,2. Медикаментозный способ прерывания позволит снизить осложнения на этапах оказания медицинской помощи пациенткам с неразвивающейся беременностью в I и II триместрах, что значительно улучшит показатели репродуктивного здоровья женщин в будущем.
Ключевые слова: неразвивающаяся беременность, медикаментозный аборт, мифепристон, мезопростол.
EVALUATION OF CLINICAL RESULTS OF DELIVERY OF MEDICAL CARE TO WOMEN WITH A NON-DEVELOPING PREGNANCY
Tishkova Ol'ga G., Cand. Sci. (Med.), Assistant, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 989-683-95-85, e-mail: tishkov2003@mail.ru.
Dikareva Lyudmila V., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 927-661-58-01, e-mail: dikarevalv@mail. ru.
Gadzhieva Nina V., obstetrician-gynecologist, Head of Department, Clinical Maternity Hospital, 82 Akhsharumova St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 917-195-55-45; e-mail: rod-domkrd@yandex. ru.
Galkina Natal'ya N., obstetrician-gynecologist, Deputy Chief Doctor, Clinical Maternity Hospital, 82 Akhsharumova St., Astrakhan,414000, Russia, tel.: (8512) 33-05-63, e-mail: roddomkrd@yandex.ru.
Geyvandova Elonna S., Post-graduate student, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512)964-885-34-73, e-mail: elonna026@mail.ru.
Vlasova Natal'ya A., Assistant, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 905-364-68-93, e-mail: natali.vlasova.72@mail.ru.
The experience of delivery of medical care to women with a non - developing pregnancy in the first and second trimesters of pregnancy is presented. Drug termination of a non - developing pregnancy is currently not only an effective, but also the safest method. Of the 96 patients, agreed to terminate the pregnancy medically, taking into account all contraindications to the implementation of this method, duration of the pregnancy of 41 women of this number has exceeded 63 days of gestation. A positive result in the first trimester was achieved in 89 % of women, in the second trimester in 56 % of patients. An average bed day in hospital was 4,5 ± 0,2. The drug method of termination of a non -developing pregnancy will reduce complications in the stages of delivery of medical care to patients with a non -developing pregnancy in the first and second trimester of pregnancy that will significantly improve the indicators of women's reproductive health in the future.
Key words: non-developing pregnancy, medical abortion, mifepristone, misoprostol.
Введение. В течение двух последних десятилетий государства - члены Организации объединенных наций взяли на себя обязательства по достижению ряда целей тысячелетия в области развития, включая задачу снижения коэффициента материнской смертности. В связи с этим были предприняты значительные усилия, направленные на улучшение репродуктивного здоровья населения, что существенно повысило число женщин, закончивших беременность родами. Однако ежедневно в мире около 830 женщин умирают от предотвратимых причин, связанных с беременностью и родами [20, 21].
Анализ структуры материнской смертности в Российской Федерации показал тенденцию к увеличению числа случаев летальных исходов после аборта с 14 эпизодов в 2014 г. до 17 - в 2016 г. [3, 7].
По данным официальной статистики, в России в 2016 г. было выполнено 836,6 тысяч абортов, что составило 44,6 случаев на 100 родов. Из общего числа абортов 94,3 %, в том числе медикаментозных, приходится на I триместр и только 5,7 % - на сроки от 12 до 22 недель беременности [8].
Необходимость прерывания беременности во II триместре возникает, как правило, в связи с поздней диагностикой пороков развития плода, при наличии медицинских показаний со стороны матери, а также в результате антенатальной гибели плода. Прерывания беременности во II триместре составляют 10-15 % всех искусственных абортов в мире, но именно на их долю приходится две трети осложнений, приводящих к гибели женщин [11].
Неразвивающаяся беременность (НБ) - грозное состояние, которое требует своевременного и квалифицированного предоставления медицинской помощи. Длительная задержка погибшего плода в матке угрожает не только здоровью женщины, но и ее жизни в связи с высоким риском развития кровотечения при элиминации беременности и септических осложнений [6, 11, 13, 15].
На протяжении многих лет с целью эвакуации погибшего плодного яйца из полости матки применяли и продолжают применять метод хирургического прерывания беременности. Дилатация церви-кального канала металлическими расширителями Гегара с последующим удалением плодного яйца кюреткой или вакуум-аспиратором нередко приводит к серьезным осложнениям (травма эндоцервикаль-ной коллагеновой структуры, перфорация матки и кровотечение, септические осложнения) [12, 18].
Сегодня уже доказано, что НБ - это состояние, при котором сопутствующим диагнозом в 100 % случаев является хронический метроэндометрит [6, 11].
Опорожнение полости матки с современных позиций посредством кюретажа необоснованно и небезопасно, поскольку существуют другие, более щадящие и бережные способы [4, 5, 14, 17, 18, 19].
С утверждением и внедрением в 2015 г. в Российской Федерации клинического протокола «Медикаментозное прерывание беременности» стало возможным прерывание НБ в сроках до 63 дней аменореи медикаментозным способом [2, 4].
Несмотря на то, что в некоторых областях Российской Федерации на региональном уровне уже приняты протоколы медикаментозного прерывания беременности сроком более 63 дней аменореи, оказание помощи пациенткам с НБ продолжает оставаться серьезной проблемой для врачей акушеров-гинекологов.
Цель: оценить преимущества применения медикаментозного метода прерывания неразвивающейся беременности сроком более 63 дней гестации.
Материалы и методы исследования. Проведение данного клинического исследования одобрено Региональным независимым этическим комитетом (заседание РНЭК от 18.10.2016, протокол № 3).
Исследование проводили на базе отделения гинекологии ГБУЗ АО «Клинический родильный дом» г. Астрахани.
При планировании прерывания НБ у пациенток, поступивших в стационар, оформлялось информированное согласие с указанием преимуществ и недостатков предлагаемого метода [10]. Прерывание НБ проводили согласно рекомендациям клинического протокола «Медикаментозное прерывание беременности» [4]. В тех случаях, когда срок беременности превышал 63 дня аменореи, манипуляцию осуществляли на основании протокола решения врачебной комиссии [9].
Критериями исключения стали: срок беременности, превышающий 22 недели гестации; подозрение на внематочную беременность; кровотечение; индивидуальная непереносимость препаратов «Мифепристон» и «Мизопростол»; тяжелые формы экстрагенитальной патологии; наличие миома-тозных узлов размером более 5 см в диаметре.
В группу исследования вошла 41 пациентка с НБ сроком более 63 дней гестации. В группу сравнения были включены 55 женщин с НБ, срок гестации которых не превышал 63 дня.
В обеих группах проводили комплексное (общий и гинекологический осмотр) и стандартное клинико-лабораторное обследование, ультразвуковую диагностику.
С целью снижения риска коагулопатического кровотечения всем пациенткам за 6 часов до предполагаемого времени эвакуации плодного яйца из полости матки назначали антикоагулянтную терапию низкомолекулярными гепаринами [10, 12].
Все необходимые мероприятия по выполнению медицинского аборта проводили в условиях стационара в два этапа, согласно рекомендациям ВОЗ и клиническому протоколу [3, 19].
С целью медикаментозного прерывания беременности использовали препараты «Мифепри-стон» - таблетки 200 мг («Мифолиан», фирма производитель ООО «Мир-Фарм», Россия) и «Мизопростол» - таблетки 200 мкг («Миролют», ЗАО «Обнинская химико-фармацевтическая компания», Россия), зарегистрированные на территории Российской Федерации, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению [1, 13, 16].
На первом этапе в присутствии врача пациентка принимала перорально однократно 200 мг ми-фепристона. На втором этапе (через 24 часа от момента приема мифепристона) одномоментно вагинально вводили мизопростол, доза которого в зависимости от клинической ситуации варьировала: 400, 800 или 1200 мкг (табл. 1).
Таблица 1
Положительный эффект медикаментозного аборта у женщин с НБ в зависимости от дозы мизопростола
Срок гестации пациенток с НБ Мизопростол, 400 мкг; n (%) p Мизопростол, 800 мкг; n (%) p Мизопростол, 1200 мкг; n (%) p
Аменорея до 63 дней (п = 55) 16 (29 % ) < 0,01 39 (70,9 %) < 0,03 0( 0 %) < 0,001
Аменорея более 63 дней (п = 41) 2 (4,9 %) < 0,01 33 (80,5 %) < 0,03 6 (14,6 %) < 0,01
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета программ Statistica 7.0 («StatSoft, Inc.», США). Оценку распределения признаков реализовали с помощью критерия Шапиро-Уилка. Сравнение средних значений между группами осуществляли с помощью параметрического t-критерия Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при p < 0,01.
Результаты исследования и их обсуждение. В отделении гинекологии ГБУЗ АО «Клинический родильный дом» г. Астрахани за период 2011-2017 гг. отмечен рост числа случаев НБ с 87 эпизодов в 2011 г. до 156 случаев - в 2017 г.
Средний возраст пациенток обеих групп составил 30,6 ± 0,6 лет. Из общего количества женщин, поступивших для прерывания беременности, 78 (81,3 %) пациенток имели статус брачных отношений, где средний возраст супруга был 34,1 ± 0,3 года.
На основании изучения репродуктивного анамнеза пациенток исследуемых групп установлено, что у 84 (87,5 %) из них был регулярный менструальный цикл; у 12 (12,5 %) пациенток в анамнезе отмечены случаи потери плода на ранних сроках; лечение по поводу первичного бесплодия получали 5 (5,2 %) женщин; 28 (29, 2 %) обследованных имели рубец на матке после операции кесарева сечения, а у 4 (4,2 %) пациенток беременность наступила с использованием программы экстракорпорального оплодотворения.
У 85 (88,5 %) пациенток обеих групп по данным УЗИ был установлен тип НБ, характеризующийся гибелью эмбриона, а у 10 (10,4 %) обследованных - НБ по типу анэмбрионии. Разница между сроками гестации и данными УЗИ в группе исследования в среднем составила 2,2 ± 0,6 недели, в группе сравнения - 4,2 ± 0,6 недели (р = 0,032).
У пациенток в группе исследования на фоне приема мифепристона на вторые сутки произошла
экспульсия плодного яйца, в среднем через 7,6 ± 2,5 часа после вагинального введения мизопростола. В группе сравнения это время составило 3,1 ± 0,3 часа (р = 0,027). Только у 4 (7,3%) пациенток из группы сравнения отмечена задержка экспульсии плодного яйца из полости матки сроком более чем на 6 часов с последующим самопроизвольным отторжением (табл. 2).
Таблица 2
Положительный эффект медикаментозного аборта у женщин с НБ по времени экспульсии плодного яйца
Срок гестации пациенток с НБ Время, 180 мин P Время, < 360 мин P Время, > 360 мин P
Аменорея до 63 дней (п = 55) 16 (29 %) < 0,01 39 (70,9 %) < 0,01 0 (0 %) -
Аменорея более 63 дней (п = 41) 0 (0 %) - 32 (78 %) < 0,01 9 (21,9 %) < 0,01
Выраженный болевой синдром зафиксирован у 9 (21,9 %) женщин в исследуемой группе и у 16 (29 %) пациенток - в группе сравнения (р = 0,003) (табл. 3).
Таблица 3
_Структура осложнений медикаментозного аборта у женщин с НБ_
Осложнения Аменорея до 63 дней (П = 55); П (%) Аменорея более 63 дней (П = 41); П (%) P
Болевой синдром 16 (29 %) 9 (21,9 %) < 0,003
Отсутствие эффекта прерывания 6 (10,9 %) 8 (19,5 %) < 0,01
Остатки плодного яйца 3 (5,5 %) 12 (29,3%) < 0,01
Гипертермия 2 (3,6 %) 7 (17,1 %) < 0,001
Рвота 8(14,5 %) 13 ( 31,7 %) < 0,01
Кровотечение 0 (0 %) 3 (7,3 %) < 0,002
В группе исследования не произошло индуцированного прерывания у 8 (19,5 %) пациенток, что потребовало хирургического лечения в объеме вакуум-аспирации плодного яйца из полости матки. Пациенткам этой группы не проводилась дилятация цервикального канала, а технических трудностей при проведении вакуум-аспирации не возникло.
Неэффективность медикаментозного прерывания беременности была отмечена и у 6 (10,9 %) пациенток группы сравнения, в связи с чем также потребовалось проведение вакуум-аспирации плодного яйца из полости матки.
По данным УЗИ, выполненного через сутки после прерывания беременности, средняя толщина внутреннего слоя матки в исследуемой группе составила - 9,01 ± 0,7 мм, в то время как в группе сравнения - 6,9 ± 0,3 мм (р = 0,004).
М-ЭХО матки более 15 мм и неполная эвакуация остатков плодного яйца были диагностированы у 12 (29,3 %) пациенток из группы исследования, 7 (58,3 %) из которых имели 1 и более рубцов на матке после ранее перенесенной операции кесарева сечения. Указанное осложнение также потребовало в дальнейшем выполнения вакуум-аспирации полости матки.
У 3 (7,3 %) пациенток из группы исследования на втором этапе прерывания беременности возникло маточное кровотечение, которое потребовало оказания экстренной помощи в виде хирургической эвакуации плодного яйца из полости матки методом вакуум-аспирации (р = 0,002).
У 60 (62,5 %) пациенток из числа обеих групп, поступивших в отделение гинекологии с целью прерывания НБ, при исследовании сыворотки крови и влагалищного отделяемого методом иммуно-ферментного анализа и полимезарной цепной реакции были диагностированы: уреаплазменная инфекция у 33 (34,4 %) пациенток, урогенитальный кандидоз - у 24 (25 %) женщин, цитомегаловирусная инфекция - в 78 (81,3 %) наблюдениях. У этой группы пациенток на втором этапе прерывания беременности потребовалось проведение специфической антибактериальной и противовирусной терапии.
Таким образом, без осложнений положительный результат медикаментозного прерывания НБ в группе исследования был достигнут у 24 (58,5 %) пациенток, в группе сравнения - у 49 (89,1 %) женщин (р = 0,012). Средний койко-день пребывания в стационаре составил 4,5 ± 0,2 для исследуемой группы и 3,2 ± 0,6 - для группы сравнения (р = 0,024).
Заключение. Помощь женщинам с неразвивающейся беременностью сроком более 63 дней гестации с использованием медикаментозных препаратов становится альтернативой хирургическому методу прерывания и все более активно используется в практике врача акушера-гинеколога. Всем пациенткам должен быть предложен осознанный выбор метода прерывания неразвивающейся
беременности в условиях гинекологического стационара, строго с учетом всех противопоказаний к выбранному методу. Женщинам, принявшим решение прервать неразвивающуюся беременность медикаментозным способом, необходима госпитализация в стационар, динамическое наблюдение, а в случае неэффективности медикаментозного метода или при развитии осложнений следует оказать им экстренную помощь согласно клиническим протоколам. Дальнейшие исследования применения медикаментозного прерывания беременности у пациенток с неразвивающейся беременностью, срок гес-тации которых превышает 63 дня, необходимы для анализа и обобщения уже имеющегося опыта, а также для разработки клинических рекомендаций по оказанию помощи этой группе пациенток.
Список литературы
1. Дикке, Г. Б. Медикаментозный аборт : руководство для практических врачей / Г. Б. Дикке; под ред. В. Е. Радзинского. - М. : МЕДпресс-информ, 2015. - 344 с.
2. Дикке, Г. Б. Современные методы прерывания беременности в поздние сроки / Г. Б. Дикке, И. В. Сахаутдинова // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 1. - С. 83-88.
3. Здравоохранение в России. 2017 : статистический сборник / Росстат. - М., 2017. - 170 с.
4. Клинические рекомендации (протокол лечения) «Медикаментозное прерывание беременности» : письмо Минздрава России от 15.10.2015, № 15-4/10/2-6120. - М., 2015. - 30 с.
5. Кузьмина, Т. Е. Прегравидарная подготовка. Современные концепции / Т. Е. Кузьмина,
B. М. Пашков, И. А. Клиндухов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2015. - Т. 14, № 5. -
C. 47-54.
6. Неразвивающаяся беременность : методические рекомендации МАРС (Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины) / сост. В. Е. Радзинский, С.А. Маклецова, И. А. Алеев, О. Д. Руднева, Т. С. Рябинкина. - М. : Редакция журнала StatusPraesens, 2015. - 48 с.
7. Основные показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и родовспоможения в Российской Федерации. - М. : Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2015. - 164 с.
8. Основные показатели деятельности акушерско-гинекологической службы в Российской Федерации в 2016 году : письмо Министерства здравоохранения РФ / под ред. Директора Департамента медицинской помощи детям и службы родовспоможения Минздрава России Е. Н. Байбариной от 19.10.2017, № 15-4/3686-07. -М. : Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2017. - 31 с.
9. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 5 мая 2012 г., № 502н «Об утверждении порядка создания и деятельности врачебной комиссии медицинской организации» с изменениями и дополнениями от 2 декабря 2013 г. (зарегистрирован в Минюсте России, регистрационный номер № 245216 от 09.06.2012) // Российская газета. - 22.07.2012.
10. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20 декабря 2012 г. № 1177н, г. Москва «Об утверждении порядка дачи информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и отказа от медицинского вмешательства в отношении определенных видов медицинских вмешательств, форм информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и форм отказа от медицинского вмешательства» (зарегистрирован в Минюсте РФ, регистрационный номер № 24082 от 28.06.2013) // Российская газета. - 05.06.2013.
11. Радзинский, В. Е. Неразвивающаяся беременность / В. Е. Радзинский, В. И. Димитрова, И. Ю. Майскова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 176 с.
12. Рогожина, И. Е. Рентгеноэндоваскулярная окклюзия артериальных сосудов при кровотечениях в акушерско-гинекологической практике : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / И. Е. Рогожина. - Волгоград, 2012. -53 с.
13. Тишкова, О. Г. Неразвивающаяся беременность : учебное пособие / О. Г. Тишкова, Л. В. Дикарева, Д. Л. Теплый, А. К. Аюпова. - Астрахань : Изд-во АГМУ, 2016. - 84 с.
14. Abbas, D. Simultaneous administration compared with a 24-hour mifepristone-misoprostol interval in second-trimester abortion : a randomized controlled trial / D. Abbas, J. Blum, N. Ngoc, N. Nga, H. Chi, R. Martin // Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol. 128, № 5. - P. 1077-1083.
15. Alijotas-Reig, J. Current concepts and new trends in the diagnosis and management of recurrent miscarriage / J. Alijotas-Reig, C. Garrido-Gimenez // Obstetrical and Gynecological Survey. - 2013. - Vol. 68, № 6. - P. 445-466.
16. Coccia, M. Two-year outcome after recurrent first trimester miscarriages : prognostic value of the past obstetric history / M. Coccia, F. Rizzello // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2017. - Vol. 295, № 1. - P. 261-262.
17. Dunford, A. Combination therapy with mifepristone and misoprostol for the management of first trimester miscarriage : Improved success / A. Dunford, R. Fyfe // The Royal Australian and New Zealand College of Obstetricians and Gynaecologists. - 2017. - № 5. - P. 1-5.
18. Fei, H. Plasma metabolomic profile and potential biomarkers for missed abortion / H. Fei, J. Hou, Z. Wu, L. Zhang, H. Zhao, X. Dong, Y. Chen // Biomedical chromatography. - 2016. - Vol. 30, № 12. - P. 1942-1952.
19. Niinimaki, M. Medical treatment of second-trimester fetal miscarriage. A retrospective analysis / N. Niinimaki, M. Mentula, R. Jahangiri, J. Mannisto, A. Haverinen, O. Heikinheimo // PLoS ONE. - 2017. - Vol. 12, № 7. - P. 1-9.
20. Pfeifer, S. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss : a committee opinion / S. Pfeifer, M. Fritz, J. Goldberg, R. McClure, M. Thomas, E. Widra, G. Schattman, M. Licht, J. Collins, M. Cedars, C. Racowsk, O. Davis, K. Barnhart, C. Gracia, W. Catherino, R. Rebar, A. La Barbera // Fertility and sterility. - 2012. - Vol. 98, № 5. -P. 1103-1111.
21. Say, L. Global causes of maternal death : a WHO systematic analysis / L. Say, D. Chou, A. Gemmill, O. Tungalp, A. Moller, J. Daniels, A. Gulmezoglu, M. Temmerman, L. Alkema // Lancet Global Health. - 2014. - Vol. 2, № 6. -
P. 323-333.
References
1. Dikke G. B. Medikamentoznyy abort: Rukovodstvo dlya prakticheskikh vrachey [Medical abortion: A guide for practical doctors]. Ed. V.E. Radzinsky. Moscow, Medpress-inform, 2015, 344 p.
2. Dikke G. B., Sakhautdinova I. V. Sovremennye metody preryvaniya beremennosti v pozdnie sroki [Current methods for termination of pregnancy in late periods]. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology], 2014, no. 1, pp. 83-88.
3. Zdravoohranenie v Rossii. 2017: Statisticheskiy sbornik [Health in Russia. 2017: Statistical collection]. Moscow, Rosstat, 2017, 170 p.
4. Klinicheskie rekomendatsii (protocol lecheniya) «Medikamentoznoe preryvanie beremennosti» Pis'mo Minzdrava Rossii ot 15.10.2015, № 15-4/10/2-6120. [Clinical recommendations (protocol of treatment) "Medication-induced termination of pregnancy". Letter of the Ministry of Health of Russia from 15.10.2015, № 15-4/10/2-6120], Moscow, 2015, 30 p.
5. Kuz'mina T. E., Pashkov V. M., Klindukhov I. A. Pregravidarnaya podgotovka. Sovremennye kontseptsii [Pregravid preparation. Modern conceptions]. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2015, vol. 14, no. 5, pp. 47-54.
6. Nerazvivayushchayasya beremennost'. Metodicheskie rekomendatsii MARS (Mezhdistsiplinarnoy assotsiat-sii spetsialistov reproduktivnoy meditsiny) [Non-developing pregnancy. Methodical recommendations of Interdisciplinary Association of Specialists in Reproductive Medicine]. Ed. V. E. Radzinskiy, S. A. Makletsova, I. A. Aleev, O. D. Rudneva, T. S. Ryabinkina. Moscow, StatusPraesens, 2015, 48 p.
7. Osnovnye pokazateli zdorov'ya materi i rebenka, deyatel'nost' sluzhby okhrany detstva i rodovspomozheniya v Rossiyskoy Federatsii [The main indicators of maternal and child health, the activities of child welfare and maternity obstetric service in the Russian Federation]. Moscow, Ministry of Health of the Russian Federation, 2015, 164 p.
8. Osnovnye pokazateli deyatel'nosti akushersko-ginekologicheskoy sluzhby v Rossiyskoy Federatsii v 2016 godu / Pis'mo Ministerstva zdravookhraneniya RF pod red. Direktora Departamenta meditsinskoy pomoshchi detyam i sluzhby rodovspomozheniya Minzdrava Rossii E. N. Baybarinoy ot 19.10.2017, № 15-4/3686-07 [Key performance indicators of the obstetrical-gynecological service in the Russian Federation in 2016 / Letter of the Ministry of Health of the Russian Federation under the editorship of Director of the Department of Medical Care for Children and Maternity Obstetric Service of the Ministry of health Of the Russian Federation E. N. Baibarina. 19.10.2017 № 15-4/3686-07]. Moscow, Ministry of Health of the Russian Federation, 2017, 31 p.
9. Prikaz Ministerstva zdravookhraneniya i sotsial'nogo razvitiya Rossiyskoy Federatsii ot 5 maya 2012 g., № 502n "Ob utverzhdenii poryadka sozdaniya i deyatel'nosti vrachebnoy komissii meditsinskoy organizatsii" s izmeneniyami i dopolneniyami ot 2 dekabrya 2013 g. (zaregistrirovan v Minyuste Rossii, registratsionnyy nomer № 245216 ot 09.06.2012) [Order of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation of May 5, 2012 No. 502n "On approval of the procedure for the establishment and activities of the medical commission of a medical organization", as amended on December 2, 2013 (registered in the Ministry of Justice of Russia, registration № 245216 dated 09.06.2012)]. Rossiyskaya gazeta, № 141, 22.07.2012.
10. Prikaz Minesterstva zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii ot 20 dekabrya 2012 g., № 1177n g. Moskva "Ob utverzhdenii poryadka dachi informirovannogo dobrovol'nogo soglasiya na meditsinskoe vmeshatel'stvo i otkaza ot med-itsinskogo vmeshatel'stva v otnoshenii opredelennykh vidov meditsinskikh vmeshatel'stv, form informirovannogo dobro-vol'nogo soglasiya na meditsinskoe vmeshatel'stvo i form otkaza ot meditsinskogo vmeshatel'stva» (zaregistrirovan v Minyuste RF, registratsionnyy nomer № 24082 ot 28.06.2013) [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation of December 20, 2012 № 1177n Moscow "On approval of the order of giving informed voluntary consent to medical intervention and refusal of medical intervention in respect of certain types of medical interventions, forms of informed voluntary consent to medical intervention and forms of refusal" (registered in the Ministry of Justice of the Russian Federation, registration number 24082 dated June 28, 2013)], Rossiyskaya gazeta, № 145, 05.06.2013.
11. Radzinskiy V. E., Dimitrova V. I., Mayskova I. Yu. Nerazvivayushchayasya beremennost' [Non-developing pregnancy]. Moscow, GEOTAR-Media, 2017, 176 p.
12. Rogozhina I. E. Rentgenoendovaskulyarnaya okklyuziya arterial'nykh sosudov pri krovotecheniyakh v akushersko-ginekologicheskoy praktike. Avtoreferat dissertatsii doktora meditsinskikh nauk [X-ray endovascular occlusion of arterial vessels during bleeding in obstetrical and gynecological practice. Abstract of thesis of Doctor of Medical Sciences].Volgograd, 2012, p. 53.
13. Tishkova O. G., Dikareva L. V., Teply D. L., Ayupova A. K. Nerazvivayushchayasya beremennost': ucheb-noe posobie [Non-developing pregnancy: textbook]. Astrakhan, Astrakhan State Medical University, 2016, 84 p.
14. Abbas D., Blum J., Ngoc N., Nga N., Chi H., Martin R. Simultaneous administration compared with a 24-hour mifepristone-misoprostol interval in second-trimester abortion: a randomized controlled trial. Obstet. Gynecol., 2016, vol. 128, no. 5, pp. 1077-1083.
15. Alijotas-Reig J., Garrido-Gimenez C. Current concepts and new trends in the diagnosis and management of recurrent miscarriage. Obstetrical and Gynecological Survey, 2013, vol. 68, no. 6, pp. 445-466.
16. Coccia M., Rizzello F. Two-year outcome after recurrent first trimester miscarriages: prognostic value of the past obstetric history. Archives of Gynecology and Obstetrics, 2017, vol. 295, no. 1, pp. 261-262.
17. Dunford A., Fyfe R. Combination therapy with mifepristone and misoprostol for the management of first trimester miscarriage: Improved success. The Royal Australian and New Zealand College of Obstetricians and Gynaecologists, 2017, vol. 5, pp. 1-5.
18. Fei H., Hou J., Wu Z., Zhang L., Zhao H., Dong X., Chen Y. Plasma metabolomic profile and potential bio-markers for missed abortion. Biomedical chromatography, 2016, vol. 30, no. 12, pp. 1942-1952.
19. Niinimaki M., Mentula M., Jahangiri R., Mannisto J., Haverinen A., Heikinheimo O. Medical treatment of second-trimester fetal miscarriage; A retrospective analysis. PLoS ONE, 2017, vol. 12, no. 7, pp. 1-9.
20. Pfeifer S., Fritz M., Goldberg J., McClure R., Thomas M., Widra E., Schattman G., Licht M., Collins J., Cedars M., Racowsk C., Davis O., Barnhart K., Gracia C., Catherino W., Rebar R., La Barbera A. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertility and sterility, 2012, vol. 98, no. 5, pp. 1103-1111.
21. Say L., Chou D., Gemmill A., Tungalp O., Moller A., Daniels J., Gülmezoglu A., Temmerman M., Alkema L. Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis. Lancet Global Health, 2014, vol. 2, no. 6, pp. 323-333.
