CC BY
5
шие усиления действия других этиологических факторов.
Анализ материалов эпидемиологических исследований здоровья населения позволяет сделать заключение о том, что в условиях роста объемов поставок пестицидов сельскому хозяйству и расширения ассортимента и масштабов их применения необходимо принимать срочные и действенные меры по профилактике возможных вредных последствий. Они должны реализоваться в направлении совершенствования агротехноло-гии применения пестицидов, ограничения и существенного сокращения удельных нагрузок, внедрения интегрированных систем защиты растений с одновременным уменьшением доли пестицидов в них, существенного улучшения конструкций машин и аппаратуры для применения агрохимикатов и др. С нашей точки зрения, следует продолжать исследования по изучению связи между применением пестицидов и динамикой состояния здоровья населения с оценкой реальных нагрузок остаточных количеств препаратов и их метаболитов при комплексном поступлении с пищей, питьевой водой и воздухом с тем, чтобы в перспективе разработать критерии реальной опасности для здоровья населения территориальных нагрузок агрохимикатами.
От редакции. Представленные в статье данные
являются предварительными и могут рассматриваться как обоснование ориентиров для дальнейшего углубления многофакторных исследований и явятся основанием для разработки дополнительных критериев и мер по регламентации применения пестицидов в отдельных регионах. Широкомасштабная работа в этом направлении осуществляется в рамках соответствующей проблемной Комиссии, работающей на базе ВНИИГИНТОКСа Минздрава СССР как учреждения головного по проблеме. Литература
1. Борисенко Н. Ф., Волощенко 3. Л., Демченко В. Ф. и др. // Гиг. и сам.— 1987,— № 12.— С. 59-63.
2. Временные методические рекомендации для научно-исследовательских и медицинских институтов-исполнителей задании 0.6 (программы С. 10). Киев, 1985,- С. 86.
3 Павлов А. В.. Польченко В. И. // Съезд эпидемиологов и гигиенистов Таджикистана, 1-й: Тезисы докладов.— Душанбе, 1985.— Ч. 1,— С. 225—227.
4. Польченко В. И. // Здравоохр. Белоруссии.— 1985.— № 10,— С. 63-65.
5. Польченко В. И., Хижняк Н. И.. Борисенко Н. Ф. и др. // Гигиена применения, токсикология пестицидов и полимерных материалов.— Киев, 1987.— С. 166—169.
6. Программа развития научных исследований и ускорения внедрения достижений медицинской науки в отрасли агропромышленного комплекса С. 10 (задание 0.6) «Изучение воздействия пестицидов и регуляторов роста растений на состояние здоровья населения (1985—1987 гг.)».— М„ 1984.
Поступила 14.07.89
© Г. И. РУМЯНЦЕВ. С М НОВИКОВ. 1992 УДК 613.632:615.91.015.21-07
Г. И. Румянцев, С. М. Новиков
ОЦЕНКА ХАРАКТЕРА КОМБИНИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ ВРЕДНЫХ ВЕЩЕСТВ С УЧЕТОМ ИХ КУМУЛЯТИВНЫХ СВОЙСТВ
ММА им. И. М. Сеченова
С целью прогнозирования типа комбинированного действия (КД) вредных веществ при их длительном поступлении в организм нередко используются результаты опытов с однократным воздействием изучаемой смеси. Вместе с тем известно, что подобный подход в ряде случаев не обеспечивает удовлетворительной точности прогноза характера хронического КД химических соединений. Одной из причин расхождений в результатах острых и хронических опытов, очевидно, являются влияние кумулятивных свойств исследуемых веществ и разная степень выраженности адаптационных реакций на однократное и повторное воздействие, что определяет необходимость учета кумулятивного действия компонентов при оценке характера (типа) их взаимодействия [5,71.
В настоящей работе мы поставили перед собой цель разработать количественный, статистически обоснованный метод оценки характера КД химических соединений в условиях краткосрочных экспериментов. В основу этого метода положена разработанная нами ранее методика исследования кумулятивных свойств, предусматривающая установление величины ежедневной дозы изучаемого вещества, вызывающей развитие регистрируемого эффекта (например, гибель ЬО % жиьотных) пос/с 20 введении [2]
Разработанная схема эксперимента включает несколько этапов, содержание которых соответствует принятой схеме поэтапной оценки характера КД промышленных вредных веществ [1, 3].
На первом этапе исследований с учетом рекомендаций [3] проводится определение изоэффек-тивных доз изучаемых веществ при однократном изолированном (ЬОбоо)) и комбинированном (ЬО50(к|) воздействии. На основании полученных данных рассчитываются коэффициент КД (Км) и его среднеквадратическая ошибка.
Задачей второго этапа является получение параметров кумулятивного действия компонентов в условиях подострого эксперимента с 20-кратным ежедневным (кроме выходных дней) введением не менее 3 доз каждого из веществ [2|. В конце опыта подсчитывается процент летальных исходов в каждой экспериментальной группе, а затем по зависимости вероятности гибели от величины суточной дозы /-го вещества рассчитываются значение среднеэффективной дозы подострого эксперимента (сЦош), а также показатель степени кумуляции и его среднеквадратическая ошибка:
V ю _■
т= —-у/ьО^-да^+^ви-т?,
50(0
где гп\, гп2 — среднеквадратические ошибки соответственно ЬЭ^ и ¿м«,,.
На третьем этапе исследований устанавливаются аналогичные показатели (с150(к), К^м(к)) для изучаемой смеси, компоненты которой находятся в том же соотношении, что и в условиях острых опытов. На основании полученных результатов рассчитываются Ккд исследуемых веществ при их повторном поступлении в организм, а также его среднеквадратическая ошибка:
Ккд=./50,к,-( /±-+/1-) ■ у "50(1) "50(2/
50(1)
«
50( к)
50(1)
+4о<2)""К>-
Р2
^50(2)
<4о(к)-тг+
где гп\, гп2, тк — среднеквадратические ошибки ¿50 1-го и 2-го компонентов, а также их смеси; Р|, Р2 — доли 1 -го и 2-го компонентов в смеси, рас-
С,
считываемые по формуле Р~ где С/ — со" держание г'-го компонента. " '
В качестве примера практического применения описанного метода нами представлены результаты экспериментального изучения характера КД дибу-тилфталата (ДБФ) и диоктилфталата (ДОФ)1. В острых опытах на белых крысах значения ЬОбо составили для ДБФ 10±0,47 г/кг, для ДОФ 18,4±0,85 г/кг. При однократном перораль-ном введении смеси фталатов, содержащей 35 % ДБФ и 65 % ДОФ (что соответствует соотношению Г|/ЬО50(1) : С2/Ь05о(2)=1:1), значение ЬО^к) составило 18,56±1,64 г/кг, а К!щ был равен 1,3±0,22.
В связи с тем что полученная величина Ккд статистически значимо не отличалась от единицы, совместное действие фталатов было охарактеризовано как аддитивное.
В условиях подострого эксперимента с ежедневным пероральным введением белым крысам ДБФ и ДОФ значения с150 составили соответственно 3,77±0,69 и 3,61 ±0,65 г/кг, а показатели степени кумуляции — 2,6 и 5,1. При повторном введении смеси фталатов значение к> составило 4,6±0,97 г/кг, а Ккуы(к) оказался равным 4,0. При расчете по вышеприведенным формулам получено следующее значение Кк£:
к,о_,в/ 0,35 0,65ч
Ккд=4'61 зл + Щ/ 1,26
Среднеквадратическая ошибка показателя равна ±0,26. Проверка достоверности отличия Ккд от условий аддитивного действия проведена с использованием критерия Стьюдента:
II —1,261 0,26
= 1,0.
Полученное значение / свидетельствует об отсутствии статистически значимых различий (при р<0,05) между Ккд и единицей.
1 В проведении данного фрагмента исследований при-
нимала участие С. Н. Воробьева.
Таким образом, в условиях как острых, так и подострых опытов изученные фталаты оказывают аддитивное действие.
В сравнительном плане полученные экспериментальные данные были оценены с использованием методики [5, 7], предусматривающей установление характера КД по величине индекса кумуляции (/к), среднему времени гибели животных в остром опыте (ЕТ50(1)) и при повторном введении веществ в дозах, равных '/гЬЬ , (ЕТЗД(л)).
Как показали проведенные исследования, .^изученных фталатов равен 0, ЕТ50(|) составляет для ДБФ 2,2 ч, для ДОФ — 6,5 ч, а ЕТ50(л) -соответственно 15,5 и 6,5 сут. В соответствии с рекомендуемыми Б. М. Штабским [6] критериями оценки оба исследованных фталата обладают средней степенью кумуляции. Параметры кумулятивного действия смеси (/к=0,ЕТ50(|) менее I сут, ЕТ50(Л, 8 сут) свидетельствуют об аддитивности по степени кумуляции.
Полученный результат совпадает с выводами, сделанными по данным опытов, проведенных с использованием разработанного нами метода. Однако в отличие от методики [5, 7) описанный в настоящей работе метод позволяет проводить статистическую оценку показателей КД, а также количественно оценивать степень изменения кумулятивных свойств вредных веществ при их изолированном и комбинированном воздействии на организм. Кроме того, при помощи разработанного метода могут быть получены количественные, одночисловые параметры токсикометрии (с(50(к), Ккум(к>)> применимые как для сравнительной оценки токсичности и опасности смесей постоянного состава, так и для прогнозирования их гигиенических нормативов [4].
Выводы. 1. Разработан метод оценки характера комбинированного действия химических соединений, предусматривающий сопоставление значений ежедневных доз исследуемых веществ и их смеси, приводящих к гибели 50 % животных после 20-кратных воздействий.
2. Метод позволяет проводить статистическую оценку коэффициента комбинированного действия при повторном воздействии исследуемой смеси вредных веществ, а также устанавливать параметры токсичности и опасности, пригодные для прогнозирования гигиенических нормативов химических соединений при их комбинированном воздействии.
3. С использованием разработанного метода дана оценка характера комбинированного действия дибутилфталата и диоктилфталата, позволившая установить их аддитивное действие в условиях как острых, так и подострых экспериментов.
Литература
1. Кацнельсон. Б. М.. Новиков С. М. // Гиг. и сан.— 1986.— № 8,- С. 59—6.3.
2. Новиков С. М.. Фурсова Т. Н. // Гам же,— 1987,— № 10,- С. 53-55.
3. Постановка экспериментальных исследований по изучению характера комбинированного действии химических веществ с целью разработки профилактических мероприятий: Метод. рекомендации - М., 1987.
4. Румянцев Г. И., Новиков С. М. // Актуальные проблемы гигиенического регламентирования химических факторов
в объектах окружающей среды.— Пермь, 1989.— С. 263— 264.
5. Федоренко В. И. // Гиг. и сан— 1987. — № 10 — С. 56-58.
6. Штабский Б. М. // Там же,— 1973.— № 8,— С. 24—28.
7. Штабский Б. М.. Федоренко В. И. // Там же.— 1987.— № 9,— С. 60—63.
Поступила 16.11.90
© В С БОГОРАД. 1992 УДК 615.9.015.4.07
В. С. Богорад
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СООТНОШЕНИЯ ЭФФЕКТОВ ОДНОКРАТНОГО И ПОВТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ОЦЕНКИ КУМУЛЯТИВНЫХ СВОЙСТВ КСЕНОБИОТИКОВ
ВНИИ гигиены и токсикологии пестицидов, полимеров и пластических масс Минздрава СССР, Киев
Характеризуя способность ксенобиотиков вызывать токсические эффекты при повторном воздействии подпороговых доз, кумулятивные свойства (КС) могут выступать в качестве удобного критерия оценки опасности хронического поступления в организм малых количеств химических веществ. Тем не менее, несмотря на важность и актуальность проблемы, до настоящего времени не существует единого подхода к количественной оценке данного явления. Следствием является то, что получаемые с помощью различных методик результаты нередко оказываются противоречивыми, а сравнение групп веществ по данному критерию возможно лишь в пределах одного и того же метода. Это существенно снижает прогностическую ценность критерия и требует дальнейшего совершенствования всей методики оценки КС.
Другим немаловажным обстоятельством, на которое до сих пор не обращали достаточного внимания, но которое имеет принципиальное значение, является тот факт, что сам способ расчета коэффициента кумуляции (а именно он является мерой эффекта кумулятивного действия) далек от совершенства и при всей своей простоте не может претендовать на полноту описания сложного и многогранного явления, каким является накопление в организме чужеродного вещества или эффекта его действия.
В настоящей работе предпринята попытка проанализировать в основном как раз последний аспект, связанный с количественной интерпретацией кумулятивного эффекта, поскольку именно на этом этапе независимо от схемы эксперимента реализуется один и тот же алгоритм сравнения эффектов однократного и повторного действия и выбор адекватного способа такого сравнения в любом случае в состоянии повысить прогностическую ценность метода в целом.
В используемых в настоящее время методах изучения КС [2, 3, 6, 7, 9, 10] критерием их выраженности служит соотношение таких параметров токсичности, как ЬО50(|) и ЬО^^,, т. е. средне-смертельных доз, полученных по результатам острого опыта при однократном воздействии соединения и при повторном его поступлении. Данное соотношение представляет собой величину коэффициента кумуляции (Ксит):
*сит=1-05о<,.)/Ь05о(1). (1)
Величина ЬО50(|„ как и ЬО50(л), является одной из точек на кривой доза — эффект. Выбор ЬОбо как критерия, характеризующего токсичность ве-
щества, обусловлен тем, что эта величина имеет вероятную природу и не зависит от численности опытной группы животных.
Вместе с тем нельзя однозначно ответить на вопрос о преимуществах оценки токсичности веществ по величине ЬО50 в сравнении с другими эффективными дозами. В выборе данной величины, вероятно, сыграла роль простота расчета как самой среднеэффективной дозы, так и ее ошибки. В то же время с гигиенических позиций наиболее информативными являются не среднеэффектив-ные, а низкоэффективные дозы (например, ЬОб), поскольку именно они отражают опасность воздействия малых количеств яда [8|. С другой стороны, с точки зрения оценки пестицидной активности наибольший интерес представляют высокоэффективные дозы (например, ЬОэб). Можно показать, что при одной и той же величине ЬЭ5о два вещества могут иметь существенно различающиеся параметры как низкоэффективных, так и высокоэффективных доз, что обусловлено наклоном кривой доза — эффект. Таким образом, выбор величины ЬЭ5о в качестве однозначной оценки токсичности вещества не может считаться оптимальным. Именно поэтому для более точной характеристики токсических свойств соединения приходится использовать дополнительные параметры, которые характеризуют крутизну функции доза — эффект: tg а, параметр Б и др. Все эти соображения целиком применимы и для тех случаев, когда в качестве эффективных используются суммарные дозы 1-О50(п).
Вернемся к расчету величины коэффициента кумуляции.
Сравнивая величины ЬО50(п и ЬО50(л) в выражении (1), мы получаем лишь оценку «сдвига» кривых доза — эффект относительно друг друга, причем судим об этом по единственной точке, характеризующей 50 % эффект. Если бы такой же сдвиг наблюдался во всем диапазоне доз, то оценка, сделанная на основании одной точки, была бы оправдана. Трудно, однако, представить, что такое положение имеет место в действительности. Более того, априори можно утверждать, что наклоны кривых доза — эффект в условиях однократного и повторного воздействия будут иметь различия, являющиеся следствием ряда причин, в том числе развития компенсаторно-приспособительных реакций при повторном воздействии вещества, имеющих разную степень выраженности как по срокам, так и по уровням воздействия.
Одним из факторов, оказывающих существен-
