CC BY
12
Таблица 1. Сравнение антропометрических показателей новорожденных детей групп с/без гестационного сахарного диабета
Показатель
Группа с ГСД, Группа без п=186 (%) ГСД, п=114 (%)
ОШ
Вес более 4 кг/более 90 перцентиля 25 (13,4) 9 (7,9) 0,2 1,8
БРБ массы тела от +1 до +2 («выше среднего») 65 (35,5) 19 (16,8) 0,0009 2,6
БРБ соотношения масса/длина тела от +1 до +2 («выше среднего») 31 (16,7) 7 (6,1) 0,007 3,1
БРБ окружности головы от +1 до +2 («выше среднего») 99 (52,7) 39 (35,1) 0,001 2,2
Примечание: *— для статистического анализа был использован критерий х2 для качественных признаков. ОШ — отношение шансов. Таблица 2. Анализ антропометрических показателей новорожденных в зависимости от гликемии женщин во время беременности
Показатель Группа 1, n=50(%) p* Группа 2, n=90(%) p** Группа 3, n=46(%) p*** Группа 4, n=114(%)
БРБ массы тела от +1 до +2 («выше среднего») 14 (28) 0,1 30 (34) 0,004 21 (45,6) 0,001 19 (16,7)
БРБ соотношения масса/длина тела от +1 до +2 («выше среднего») 3 (6) 0,9 17 (18,9) 0,007 11 (24,4) 0,002 7 (6,1)
БРБ окружности головы от+1 до +2 («выше среднего») 19 (38) 0,6 51 (56,6) 0,001 29 (63) 0,003 39 (33,9)
Примечания: для статистического анализа был использован критерий х2 для качественных признаков и метод логистической регрессии. * — сравнение группы 1 и группы 4; ** — сравнение группы 2 и группы 4; *** — сравнение группы 3 и группы 4.
головы «выше среднего» (табл. 1), при этом длина тела новорожденных в двух обследованных группах не различалась (р>0,05).
В дальнейшем был проведен вторичный анализ полученных данных для установления различий между отдельными группами обследуемых детей (табл. 2).
Частота встречаемости признака массы тела «выше среднего» у новорожденных в группе 1 и группе 4 статистически не различалась, в то время как в остальных группах были получены значимые различия.
Принадлежность новорожденных к группам 2 и 3 по сравнению с группой 4 повышала риск рождения
детей с показателем массы тела «выше среднего», в то время как риски рождения ребенка с таким признаком в группах 1 и 4 не различались (рис. 1).
При оценке соотношения масса/длина тела в группах 2 и 3 установлено увеличение количества детей с данным показателем «выше среднего» по сравнению с группами 1 и 4.
В группах 2 и 3 по сравнению с группой 4 риск рождения ребенка с показателем соотношения масса/длина тела «выше среднего»» был достоверно выше, в то время как при сравнении групп 1 и 4 данной тенденции не отмечалось (рис. 2).
%
3,7
-Д-
1,9
-О
2,6
0,1
1
Отношение шансов
%
10 0,1
V
0,9
-а
4,9
3,6
1 10 Отношение шансов
100
О Группа 1 □ Группа 2 Д Группа 3 V Группа 4
О Группа 1 □ Группа 2 Д Группа 3 V Группа 4
Рисунок 1. Риск рождения ребенка с показателем массы тела «выше среднего» (от + 1до +2 БРБ) в зависимости от гликемии женщин во время беременности (статистический анализ проведен с использованием метода логистической регрессии).
Рисунок 2. Риск рождения ребенка с показателем соотношения масса/длина тела «выше среднего» (от +1 до +2 БРБ) в зависимости от гликемии женщин во время беременности (статистический анализ проведен с использованием метода логистической регрессии).
%
%
0,1
1
Отношение шансов
10
50 40 30 20 10 0
23 Группы
I
О Группа 1 □ Группа 2 Д Группа 3 V Группа 4
1
4
Рисунок 3. Риск рождения ребенка с показателем окружности головы «выше среднего» (от +1 до +2 БОБ) в зависимости от гликемии женщин во время беременности (статистический анализ проведен с использованием метода логистической регрессии).
Рисунок 4. Встречаемость неонатальной гипогликемии в зависимости от гликемии женщин во время беременности (статистический анализ качественных значений проведен с использованием критерия х2, р=0,000002).
При анализе количества детей с показателем окружности головы «выше среднего» значимых отличий в частоте возникновения признака в группе 1 по сравнению с группой 4 также найдено не было.
Принадлежность детей к группам 2 и 3 увеличивала частоту и риск рождения ребенка с антропометрическим показателем окружности головы «выше среднего» (рис. 3).
Особенности углеводного обмена в раннем неонаталь-ном периоде были представлены эпизодами гипогликемий, при этом количество детей с данным состоянием в группе ГСД было достоверно больше при сравнении с группой контроля (группа ГСД — 23%, группа контроля — 3,5%, р=0,000002). Результаты представлены на рис. 4.
Риск развития неонатальной гипогликемии был ассоциирован с уровнем гликемии женщин во время беременности и являлся наиболее высоким в группах 2 и 3, при этом оставаясь наиболее низким в группе 1 (группа 1/группа 4: ОШ=4,8; р=0,007; группа 2/группа 4: ОШ=6,7; р=0,0003; группа 3/группа 4: ОШ=7,9; р=0,003). Эпизоды гипогликемий не были связаны с инсулино-терапией матери во время беременности (ОШ=1,4; р=0,4). Данные статистического анализа представлены на рис. 5.
Результаты второго этапа исследования
На протяжении двух лет при оценке показателей массы и длины тела нами было сделано общее заключение об увеличении количества детей в группе ГСД с отклонениями в физическом развитии в направлении «выше среднего» в периоде новорожденности, в то время как в более старшем возрасте их число уменьшилось и стало сопоставимым с группой контроля (р>0,05). Таким образом, антропометрические показатели детей группы ГСД и группы контроля в возрасте 6, 12 и 24 мес не различались.
В возрасте 6, 12 и 24 мес проведено сравнение лабораторных параметров детей в зависимости от гликемии
женщин во время беременности. При оценке липидного (холестерин, триглицериды) и углеводного обмена (глюкоза натощак, инсулин, индекс НОМД-!К) не было выявлено значимых различий на протяжении всего периода наблюдения (р>0,05).
Результаты третьего этапа исследования
Стремление оценить углеводный обмен у детей в более старшем возрасте не только натощак, но и постпран-диально в течение дня легло в основу многократных измерений сахара крови глюкометром на протяжении 2 нед. Группы были сформированы из числа тех же детей, которые были включены в первый и второй этапы
%
7,9 i-д-1
6,7 1-□-1 4,8 1-о-1
0,1 1 10 100 Отношение шансов
О Группа 1 □ Группа 2 Д Группа 3 V Группа 4
Рисунок 5. Риск рождения ребенка с неонатальной гипогликемией в зависимости от гликемии женщин во время беременности (статистический анализ проведен с использованием метода логистической регрессии).
Таблица 3. Показатели уровня глюкозы капиллярной крови у детей раннего возраста (1-4 лет), зарегистрированные в течение 2 недель методом самоконтроля с использованием глюкометра
Гликемия натощак, * Гликемия постпрандиальная,
Ме [min; max], ммоль/л р Ме [min; max], ммоль/л
1 4,7 [4,05; 5,3] 5,68 [5,2; 7,06]
2 4,78 [4,41; 5,54] 5,44 [5,02; 5,67]
0,1 0,2
3 4,17 [3,5; 5,11] 5,4 [5,09; 5,89]
4 4,56 [4,26; 5,17] 5,15 [4,56; 6,1]
Примечания: статистический анализ был проведен с использованием непараметрического критерия Краскела-Уоллиса. р* — сравнение гликемии натощак в четырех группах наблюдения. р** — сравнение постпрандиальной гликемии в четырех группах наблюдения.
исследования. Статистический анализ показателей глюкозы капиллярной крови не выявил различий в зависимости от принадлежности детей к группам наблюдения (табл. 3).
Дополнительные результаты исследования
В ходе анализа перинатального периода дана характеристика терапии ГСД у женщин, выполнена оценка хронических соматических заболеваний женщин, течения беременности и интранатального периода в зависимости от наличия ГСД. В группе 1 инсулинотерапию получали 12% женщин (п=6), в то время как 88% (п=44) придерживались диеты; в группе 2 — 26% женщин (п=23) получали инсулинотерапию, 74% женщин (п=67) — диетотерапию; в группе 3 инсулинотерапию получали 35% женщин (п=16), диетотерапию — 65% (п=30) женщин.
Отмечалась более высокая частота встречаемости ожирения у женщин в группе ГСД (группа ГСД — 27,9%, группа без ГСД — 14,9%; р=0,01). Подтвержденных особенностей течения беременности у женщин с ГСД по сравнению с женщинами группы контроля выявлено не было (р>0,05). При сравнении течения интранатально-го периода в группах наблюдения были выявлены значимые различия повышения травматизма во время родов
(разрыв шейки матки, разрыв промежности) в группе женщин с ГСД (группа ГСД — 38,7%, группа без ГСД — 12,3%; р=0,0000005). Анализ течения интранатального и раннего неонатального периода с педиатрической позиции не выявил различий в группах наблюдения (табл. 4).
ОБСУЖДЕНИЕ
Резюме основного результата исследования
Результаты проведенной работы свидетельствуют о важности целевых значений гликемии у беременных женщин с подтвержденным диагнозом ГСД, которые имеют прогностическое значение в определении рисков развития ряда антропометрических отклонений у новорожденных и особенностей течения неонатального периода. Наиболее низкие и сопоставимые с группой контроля риски развития антропометрических показателей «выше среднего», а также риск развития неонатальной гипогликемии ассоциированы с гликемией женщин натощак <5,1 ммоль/л и через 1 ч после еды <7,0 ммоль/л. В возрасте до 2 лет не было получено достоверных данных об отклонениях в показателях физического развития и метаболических параметров детей в зависимости
Таблица 4. Течение интранатального и раннего неонатального периода в группе детей у женщин с/без гестационного сахарного диабета
Показатель Группа ГСД, n=186(%) Группа без ГСД, n=114(%) p*
Вакуум-экстракция плода 5 (2,7%) 3 (2,6%) 0,9
Перелом ключицы новорожденного 5 (1,7%) 1 (0,8%) 0,7
Кефалогематома новорожденного 8 (4,3%) 4 (3,5%) 0,9
Физиологическая желтуха новорожденного 43 (23,1%) 25 (21,9%) 0,9
Гемолитическая болезнь новорожденного 4 (2,2%) 0 0,2
Фототерапия 29 (15,6%) 17 (19,9%) 0,9
Грудное вскармливание 132 (70,8%) 92 (80,7%) 0,08
Искусственное вскармливание 3 (1,6%) 2 (1,7%) 0,9
Смешанное вскармливание 51 (27,6%) 20 (17,6%) 0,1
Проведение инфузионной терапии растворами глюкозы 12 (6,5%) 3 (2,6%) 0,2
Антибактериальная терапия 5 (2,7%) 8 (7,1%) 0,08
Проведение нейросонографии 31 (16,7%) 29 (25,4%) 0,07
Консультация невролога 14 (7,5%) 15 (13,2%) 0,2
Примечание: * — для статистического анализа использован критерий х2 для качественных признаков.
от наличия ГСД у женщин. В возрасте детей до 4 лет не выявлено влияния уровня гликемии женщин с ГСД на значения глюкозы крови натощак и постпрандиаль-но при мониторировании глюкометром на протяжении 14 дней. Полученные данные свидетельствуют о прогностической значимости уровня глюкозы крови во время беременности.
Обсуждение основного результата исследования
В настоящей публикации представлены некоторые данные исследования, посвященного актуальному вопросу современной перинатологии и педиатрии — изучению вклада метаболических факторов, действующих во время беременности, в процессы фетального программирования соматического здоровья детей в разные возрастные периоды. Учитывая продолжающиеся дебаты относительно влияния оптимальной гликемии во время беременности, ассоциированной с наименьшими негативными следствиями, на развитие плода и будущего ребенка, в нашем исследовании проведен сравнительный анализ параметров физического развития и углеводного обмена детей в зависимости от контроля материнской гликемии. Согласно данным литературы, подавляющее число исследований посвящено влиянию ГСД матери на течение перинатального периода или отдаленным воздействиям на здоровье детей вне зависимости от уровня гликемии во время беременности. Так, по результатам ранее проведенного исследования, у детей из группы ГСД чаще отмечалось развитие таких состояний, как дистоция плечиков, в 19% случаев приводящая к перелому ключицы, в 7% случаев — паралич Эрба и тяжелая асфиксия — у 1,4-5,3% детей [8]. По результатам проведенного нами исследования подобных данных получено не было, и родовой травматизм был сопоставим в группе ГСД и группе контроля. Неоднократно была описана макросомия плода, характерная для прегестационных, а также моногенных форм диабета, манифестирующих во время беременности, как наиболее выраженное антропометрическое и морфофункциональное отклонение у детей [9, 10]. В проведенном нами исследовании количество детей с макросомией было сопоставимо в обследуемых группах (группа ГСД 13,4%, группа контроля 7,9%; р=0,2), что свидетельствовало об отсутствии ассоциации данного признака в группе новорожденных у женщин с ГСД. При более подробном анализе антропометрических признаков новорожденных в группе ГСД была выявлена большая частота встречаемости показателей массы, отношения масса/длина тела и окружности головы «выше среднего» по сравнению с группой контроля. Наименьший и сопоставимый с группой контроля риск развития данных показателей был ассоциирован с наиболее низкой гликемией женщин во время беременности (натощак <5,1 ммоль/л и через 1 ч после приема пищи <7,0 ммоль/л), в то время как более высокие показатели гликемии повышали данный риск.
Одним из патогенетических звеньев неонатальной гипогликемии при ГСД является развитие гиперинсу-линемии плода в ответ на персистирующую гипергликемию матери во время беременности [11, 12]. После рождения повышенный уровень неонатального инсулина сохраняется и может привести к гипогликемии
и подавлению механизмов метаболической компенсации. Младенцы, подвергшиеся гипогликемии в неона-тальном периоде, демонстрируют отклонения на МРТ головного мозга и имеют риск задержки развития в более старшем возрасте, даже в случае легкой преходящей гипогликемии [13]. По результатам проведенного нами исследования, наиболее значимые отклонения углеводного обмена наблюдались в раннем неона-тальном периоде, были представлены неонатальной гипогликемией, риск которой был наименьшим в группе наиболее низких значений глюкозы крови беременных женщин. Работы зарубежных авторов подтверждают важность уровня гликемии при ГСД и его ассоциацию с развитием неонатальной гипогликемии вне зависимости от терапии женщин (диета и/или ин-сулинотерапия) во время беременности [14], что также было продемонстрировано в проведенном нами исследовании.
В последние годы все больше внимания уделяется нескольким группам патологий детей, рожденных у женщин с ГСД, — избыток веса и ожирение, нарушения углеводного и липидного обмена, артериальная гипертензия. Однако полученные результаты не всегда однозначны и в большинстве случаев противоречивы. По данным одних авторов, была установлена ассоциация ГСД, увеличения массы тела и частоты ожирения у детей в течение первых 10 лет жизни [15], в то время как в другом исследовании данных ассоциаций не прослеживалось [16]. Проведенная нами работа позволила оценить и сравнить антропометрические показатели детей до возраста 2 лет. По ее результатам достоверных различий между детьми группы ГСД и группы контроля получено не было. Одно из наиболее масштабных исследований, посвященных изучению здоровья детей, рожденных у женщин с ГСД, под названием HAPO Follow-up Study, выявило независимые ассоциации ГСД с нецелевым уровнем гликемии с наличием инсулинорезистентности, нарушением толерантности к углеводам и риском развития ожирения у детей по сравнению с контрольной группой в возрасте 11-14 лет [17]. В то время как гипергликемия при нелеченых легких формах ГСД не приводила к повышению индекса массы тела, уровня гликемии натощак и инсулинорезистентности у детей в возрасте 5-10 лет по результатам исследований других авторов [18]. Проведенная нами работа позволила оценить некоторые метаболические параметры у детей более раннего возраста (6, 12 и 24 мес). Так, при разовых измерениях глюкозы, инсулина, индекса НОМА-IR, холестерина и триглицеридов различий между группой ГСД и группой контроля выявлено не было. При дальнейшем наблюдении в возрасте детей от 1 до 4 лет при мониторировании гликемии натощак и постпрандиально на протяжении 14 дней значимых различий в группе ГСД и группе контроля также получено не было.
В целом полученные нами результаты показали как ассоциации более высоких трендов гликемии при ГСД с негативными следствиями для ребенка, так и возможность превенции последних при условии установления метаболического контроля гликемии во время беременности путем дискретного врачебного наблюдения и мотивации женщины на выполнение данных рекомендаций.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В проведенном нами исследовании основные отклонения в физическом развитии и метаболических параметрах детей, рожденных у женщин с ГСД, относились к раннему неонатальному периоду. Наименьшие риски отклонений антропометрических показателей и развития неонаталь-ной гипогликемии были ассоциированы с уровнем гликемии женщин во время беременности натощак <5,1 ммоль/л и <7,0 ммоль/л через 1 ч после еды. По мере взросления детей отклонения нивелировались, и к 2 годам антропометрические и метаболические показатели в группах сравнения не различались. При многократном измерении глюкозы с помощью глюкометра натощак и постпрандиально в возрасте до 4 лет у детей разных групп наблюдения также не было выявлено различий. При анализе полученных данных сделано заключение о важности целевых значений гликемии во время беременности, так как они являются предикторами не только исходов беременности, но и развития отклоняющихся от нормы изменений со стороны здоровья новорожденных.
Следует подчеркнуть, что период катамнестического наблюдения за физическим развитием и метаболическим статусом детей был недостаточно продолжитель-
ным и относился к периоду раннего возраста, в связи с чем требуется дальнейшее длительное наблюдение данной группы на протяжении всего периода детского возраста с регулярной, не реже одного раза в год, оценкой совокупности антропометрических и метаболических параметров, на основании которых можно будет сделать окончательное заключение об особенностях роста и развития в ассоциации с ГСД и уровнем гликемии во время беременности.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Финансирование работы. Исследование выполнено в структуре инициативной темы по плану научно-исследовательской работы НИЛ детской эндокринологии «НМИЦ им. В.А. Алмазова».
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов. Дейнега (Масель) А.С. — набор материала, анализ и статистическая обработка полученных данных, написание текста; Лискина А.С. — набор материала, анализ полученных данных; Алпысова С.А. — набор материала и анализ полученных данных третьего этапа исследования; Никитина И.Л. — концепция и дизайн исследования, редактирование, финальное утверждение рукописи.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Barker DJP. In utero programming of chronic disease. Clin Sci. 1998;95(2):115-128. doi: https://doi.org/10.1042/cs0950115
2. Hod M, Kapur A, Sacks DA, et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) Initiative on gestational diabetes mellitus: A pragmatic guide for diagnosis, management, and care. Int J Gynecol Obstet. 2015;131:S173-S211. doi: https://doi.org/10.1016/S0020-7292(15)30033-3
3. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 8th ed. Brussels: IDF; 2017.
4. Дедов И.И., Краснопольский В.И., Сухих Г.Т. Российский национальный консенсус «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение // Сахарный диабет. — 2012. — № 4. — С. 4-10. [Dedov II, Krasnopol'skiy VI, Sykhih GT. Russian National Consensus Statement on gestational diabetes: diagnostics, treatment and postnatal care. Diabetes Mellitus. 2012;4:4-10. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/2072-0351-5531
5. Blumer I, Hadar E, Hadden DR, et al. Introduction: Standards of Medical Care in Diabetes — 2019. Diabetes Care. 2019;42(S1):S1-S2. doi: https://doi.org/10.2337/dc19-Sint01
6. Blumer I, Hadar E, Hadden DR, et al. Diabetes and Pregnancy: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(11):4227-4249. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2013-2465
7. Васюкова О.В., Витебская А.В. Инсулинорезистентность при ожирении у детей: спорность оценки // Проблемы эндокринологии. — 2009. — Т. 55. — №3. — С. 8-12. [Vasyukova OV, Vitebskaya AV. Insulin resistance in obese children: debate on assessment. Problems of Endocrinology. 2009;55(3):8-12. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/probl20095538-12
8. Евсюкова И.И., Кошелева Н.Г. Сахарный диабет: беременные и новорожденные. — М.: Миклош; 2009. [Evsyukova II, Kosheleva NG. Saharnyj diabet: beremennye i novorozhdennye. Moscow: Miklosh; 2009. (In Russ.)].
9. Kc K, Shakya S, Zhang H. Gestational diabetes mellitus and macrosomia: a literature review. Ann NutrMetab. 2015;66(S2):14-20. doi: https://doi.org/10.1159/000371628
10. Зубкова Н.А., Бурумкулова Ф.Ф., Петрухин В.А., и др. Весо-ростовые показатели детей, рожденных от матерей
с гестационным сахарным диабетом, обусловленным мутациями в гене глюкокиназы // Сахарный диабет. — 2018. — Т. 21. — №2. — С. 92-98. [Zubkova NA, Burumkulova FF, Petrukhin VA, et al. Birth weight and length in offsprings of mothers with gestational diabetes mellitus due to mutations in GCK gene. Diabetes Mellitus. 2018;21(2):92-98. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM9429
11. Desoye G, Nolan CJ. The fetal glucose steal: an underappreciated phenomenon in diabetic pregnancy. Diabetologia. 2016;59(6):1089-1094. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-016-3931-6
12. Pedersen J. Diabetes and pregnancy; blood sugar of newborn infants during fasting and glucose administration. Ugeskr Laeger. 1952;114(21):685.
13. McKinlay CJD, Alsweiler JM, Ansell JM, et al. Neonatal Glycemia and Neurodevelopmental Outcomes
at 2 Years. N Engl J Med. 2015;373(16):1507-1518. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504909
14. Voormolen DN, de Wit L, van Rijn BB, et al. Neonatal Hypoglycemia Following Diet-Controlled and Insulin-Treated Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 2018;41(7):1385-1390.
doi: https://doi.org/10.2337/dc18-0048
15. Hillier TA, Pedula KL, Vesco KK, et al. Impact of maternal glucose and gestational weight gain on child obesity over the first decade of life in normal birth weight infants. Matern Child Health J. 2016;20(8):1559-1568. doi: https://doi.org/10.1007/s10995-016-1955-7
16. Thaware PK, McKenna S, Patterson CC, et al. Unrelated mild hyperglycemia during pregnancy and anthropometric measures of obesity in offspring at age 5-7 years. Diabetes Care. 2015;38(9):1701-1706. doi: https://doi.org/10.2337/dc14-2797
17. Lowe WL, Scholtens DM, Kuang A, et al. Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome Follow-up Study (HAPO FUS): Maternal gestational diabetes mellitus and childhood glucose metabolism. Diabetes Care. 2019;42(3):372-380. doi: https://doi.org/10.2337/dc18-1646
18. Landon MB, Mele L, Varner MW, et al. The relationship of maternal glycemia to childhood obesity and metabolic dysfunction. J Matern Fetal Neonatal Med. 2020;33(1):33-41. doi: https://doi.org/10.1080/14767058.2018.1484094.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Дейнега (Масель) Алиса Сергеевна [Alisa S. Deynega (Masel)]; адрес: Россия, 197341, Санкт-Петербург, Коломяжский пр., д. 21, корп 2. [11/2 Kolomyazhskiy prospect, 197341 Saint-Petersburg, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6314-0471; eLibrary SPIN: 8772-7809; e-mail: masel.alisa@gmail.com
Лискина Анастасия Сергеевна [Anastasiya S. Liskina]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0307-5553; eLibrary SPIN: 5100-8480; e-mail: anastoz@mil.ru
Валиева Салимет Альбертовна [Salimet A. Valieva]; ORCID https://orcid.org/0000-0001-8314-9377; eLibrary SPIN: 3362-5058; e-mail: salimetalpysova@mail.ru
Никитина Ирина Леоровна, д.м.н. [Irina L. Nikitina, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4013-0785; eLibrary SPIN: 7707-4939; e-mail: nikitina0901@gmail.com
ЦИТИРОВАТЬ:
Дейнега (Масель) А.С., Лискина А.С., Валиева С.А., Никитина И.Л. Оценка физического развития и метаболического статуса детей раннего возраста, рожденных у женщин с гестационным сахарным диабетом // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24. — №4. — С. 325-333. doi: https://doi.org/10.14341/DM12463
TO CITE THIS ARTICLE:
Deynega (Masel) AS, Liskina AS, Valieva SA, Nikitina IL. Assessment of the physical development and
metabolic status of children born to women with gestational diabetes. Diabetes Mellitus. 2021;24(4):325-333. doi: https://doi.org/10.14341/DM12463
НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА
© ЛА Бочкарева, Л.В. Недосугова*, НА Петунина, М.Э. Тельнова, Е.В. Гончарова
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва
Воспаление играет ключевую роль в развитии и прогрессировании сахарного диабета 2 типа (СД2) — заболевания, характеризующегося периферической инсулинорезистентностью и системной глюколипотоксичностью. Основным источником воспаления на ранних стадиях заболевания является висцеральная жировая ткань (ЖЛ. Макрофаги — врожденные иммунные клетки, которые присутствуют во всех периферических тканях, включая ЖТ. Нарушение реакции макрофагов ЖT (МЖ) на изменения микросреды лежат в основе аберрантного воспаления и развития местной и системной инсулинорезистентности. Воспалительная активация макрофагов регулируется на нескольких уровнях: стимуляция рецепторов клеточной поверхности, внутриклеточная передача сигналов, транскрипция и метаболические уровни, которые активируются трансформацией макрофагов по провоспалительному либо по противовоспалительному пути. Такая поляризация макрофагов в современной иммунологии разделяется на классическую воспалительную М1 поляризацию и альтернативную противовоспалительную М2 поляризацию макрофагов. Соотношение М1/М2 макрофагов в процессе воспаления обеспечивает разрешение воспаления на разных стадиях его развития. В обзоре рассмотрены основные механизмы, участвующие в воспалении Ж и развитии инсулинорезистентности при СД2, поддерживаемые с участием иммунокомпетентных клеток, М1^2, а также выделяемых при этом факторов роста и гуморальных факторов иммунитета.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: воспаление; сахарный диабет 2 типа; инсулинорезистентность;жировая ткань; макрофаги
SOME MECHANISMS OF INFLAMMATION DEVELOPMENT IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS
© Leyla A. Bochkareva, Ludmila V. Nedosugova*, Nina A. Petunina, Milena E. Tеlnova, Ekaterina V. Goncharova
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
Inflammation plays a key role in the development and progression of type 2 diabetes (T2DM), a disease characterized by peripheral insulin resistance and systemic glucolipotoxicity. The main source of inflammation in the early stages of the disease is visceral adipose tissue (VT). Macrophages are innate immune cells that are present in all peripheral tissues, including VT. Violation of the response of VT (MT) macrophages to changes in the microenvironment underlies aberrant inflammation and the development of local and systemic insulin resistance. The inflammatory activation of macrophages is regulated at several levels: stimulation of cell surface receptors, intracellular signaling, transcription, and metabolic levels. Which are activated by the transformation of macrophages along the pro-inflammatory or anti-inflammatory pathways. Such polarization of macrophages in modern immunology is divided into classical anti-inflammatory M1 polarization and alternative antiinflammatory M2 polarization of macrophages. The M1 / M2 ratio of macrophages in the process of inflammation ensures the resolution of inflammation at different stages of its development. The review considers the main mechanisms involved in VT inflammation and the development of insulin resistance in T2DM, supported with the participation of immunocompetent cells, M1 / M2, as well as growth factors and humoral immunity factors secreted during this process.
KEYWORDS: inflammation; type 2 diabetes mellitus; insulin resistance; adipose tissue; macrophages
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время имеется множество данных, свидетельствующих о тесной связи между обменом веществ и иммунной системой. Выживание многоклеточных организмов зависит от способности бороться с инфекцией и лечить повреждения, а также от способности накапливать энергию в периоды низкой доступности питательных веществ или высокой потребности в энергии. Поэтому метаболическая и иммунная системы являются одними из самых основных требований в животном мире. Неудивительно, что метаболические и иммунные пути совместно эволюционировали, чтобы быть тесно связан-
ными и взаимозависимыми. Многие гормоны, цитокины, сигнальные белки, факторы транскрипции и биоактивные липиды могут функционировать как метаболически, так и иммунно. Помимо использования одних и тех же клеточных механизмов, метаболическая и иммунная системы также регулируют друг друга. Нормальный воспалительный ответ зависит от метаболической поддержки, а перераспределение энергии, особенно мобилизация накопленного липида, играет важную роль в борьбе с инфекцией во время острой фазы ответа [1]. Подавление воспалительных реакций всегда считалось метаболически защитным процессом, уменьшающим развитие инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа (СД2). Таким
© Endocrinology Research Centre, 2021
Received: 09.03.2021. Accepted: 13.07.2021
|@_g)®©
Diabetes Mellitus. 2021;24(4):334-341
образом, воспаление рассматривается как решающий фактор в потере толерантности к метаболической дисре-гуляции. Инсулинорезистентность печени, жировой ткани (ЖТ) и скелетных мышц стимулирует секрецию инсулина из поджелудочной железы, что поддерживает нормальный уровень гликемии (предиабетическая стадия) [1-3]. Когда эта стадия затягивается и выработка инсулина больше не может удовлетворять потребности тканей в глюкозе, манифестирует явный СД2, способствующий развитию множества осложнений и сопутствующих заболеваний. Первые доказательства связи воспаления с метаболическим здоровьем относятся к 1993 г., когда Hotamisligil G.S. и Spiegelman B. обнаружили повышенную экспрессию провоспалительного цитокинового фактора некроза опухоли альфа (TNF-a) в ЖТ моделей ожирения на грызунах [4]. Нейтрализация TNF-a у крыс с ожирением приводила к значительному увеличению поглощения глюкозы в ответ на инсулин. Это исследование показало, что блокирование одного цитокина может восстановить чувствительность к инсулину. Десять лет спустя макрофаги были идентифицированы как главный источник TNF-a и других провоспалительных молекул IL-6 и iNOS (интерлейкин-6 и индуцибельная NO-синтаза) при ожирении [5]. Более того, при ожирении и развитии инсулинорезистентности макрофаги резко накапливаются в ЖТ. Эти ранние исследования выявили вклад воспаления в нарушение обмена, связанное с инсулинорезистентностью и СД2.
После этих открытий иммунная система привлекла к себе большое внимание как главный регулятор метаболического гомеостаза. Врожденные иммунные клетки, а именно макрофаги, находятся во всех метаболических тканях, которые координируют гомеостаз глюкозы, а именно в ЖТ, печени и поджелудочной железе.
Макрофаги на сегодняшний день являются наиболее изученным и пропорционально многочисленным типом клеток врожденного иммунитета (25% клеток врожденного иммунитета в ЖТ [5], 20-35% непаренхиматозных клеток в печени [6], до 90% иммунных клеток в островках поджелудочной железы [7]).
ПОЛЯРИЗАЦИЯ МАКРОФАГОВ: РЕГУЛЯЦИЯ ОСТРОГО
И ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ
Макрофаги были впервые идентифицированы И.И. Мечниковым как фагоцитарные клетки. Они составляют часть миелоидного клона и способны быстро вызывать неспецифические реакции на широкий спектр патогенов. Фагоцитоз — это клеточный процесс, связанный с врожденным иммунным ответом на патогены, он имеет решающее значение для очистки от «клеточного мусора», восстановления тканей и поддержания тканевого гомеостаза во всем организме. Резидентные в тканях макрофаги развиваются из предшественников в желточном мешке, печени плода и из циркулирующих моноцитов, происходящих из костного мозга [8]. В физиологических условиях макрофаги, находящиеся в тканях, играют ключевую роль в поддержании целостности и гомеостаза своих тканей [9].
Макрофаги быстро реагируют на сигналы окружающей среды и адаптируют свои функции. В настоящее время для описания состояний поляризации макрофагов используется дихотомия: M1 как провоспалительный, или класси-
чески активированный, фенотип против М2 как противовоспалительного, или альтернативно активированного, фенотипа. На сегодняшний день установлена важная роль поляризации макрофагов в развитии метаболических заболеваний [10]. Общее мнение об ожирении состоит в том, что существует дисбаланс в соотношении макрофагов М1/М2, причем «провоспалительные» макрофаги М1 усиливаются по сравнению с «противовоспалительными» макрофагами М2, которые подавляются, что ведет к хроническому воспалению и распространению метаболической дисфункции. Однако появляются новые данные, раскрывающие более сложный сценарий, когда спектр состояний макрофагов выходит за рамки бинарной классификации М1/М2. Воспаление — это фундаментальный биологический процесс, роль которого заключается не только в обеспечении защиты хозяина от патогенов, но также в стимулировании и модулировании восстановления и заживления при повреждении клеток. Во время воспалительного процесса, когда первоначальное повреждение сдерживается, основной задачей является восстановление гомеостаза тканей. Неспособность должным образом устранить воспалительный стимул может привести к стойкой активации иммунной системы, что на самом деле может вызвать повреждение тканей и заболевание. Это имеет особое значение, поскольку хроническое воспаление низкой степени тяжести вовлечено в этиологию атеросклероза, гипертонической болезни, СД2 и даже некоторых видов рака, которые все могут быть связаны с ожирением [11, 12].
ТКАНЕВЫЕ МАКРОФАГИ В МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ
ФИЗИОЛОГИИ И ПАТОФИЗИОЛОГИИ
Эффективная связь между секретирующими инсулин клетками и тканями-мишенями инсулина (поджелудочной железой, ЖТ, печенью и скелетными мышцами) поддерживает метаболический гомеостаз в ответ на физиологические колебания гликемии или липемии, в ответ на прием пищи или голодание [13, 14]. Инсулинорезистентность представляет собой частичное нарушение связи между этими тканями, при котором ткани-мишени инсулина становятся устойчивыми к передаче сигналов инсулина, несмотря на первоначальную компенсацию со стороны поджелудочной железы. СД2 представляет собой стадию полного или почти полного нарушения связи, когда выработка инсулина больше не удовлетворяет потребности организма в регуляции гликемии. Каждая из этих тканей имеет свою специализированную нишу макрофагов для поддержания важных физиологических функций, целостности тканей, и, что более важно, количество макрофагов в ткани подвергается адаптации на каждом этапе развития СД2 [15]. Было показано, что тканевые макрофаги являются чрезвычайно мощными медиаторами передачи сигналов инсулина, чувствительности и резистентности
С точки зрения иммунного ответа, интеграция между макрофагами и адипоцитами имеет смысл, учитывая, что оба типа клеток участвуют во врожденном иммунном ответе: макрофаги играют роль иммунных клеток, убивая патогены и секретируя воспалительные цитокины и хемокины; а адипоциты высвобождают липиды, которые могут модулировать воспалительное состояние или участвовать в нейтрализации патогенов. Хотя еще не-
известно, привлекаются ли макрофаги к ЖТ при других воспалительных состояниях, возможно, накопление макрофагов в ЖТ является признаком не только ожирения, но и других воспалительных состояний.
Как обсуждалось выше, ожирение связано с состоянием хронического воспаления слабой степени, особенно в белой ЖТ. И воспалительные цитокины и/или жирные кислоты опосредуют резистентность к инсулину. Как стрессы ожирения проявляются внутри клеток? В последние годы стало много известно о внутриклеточных сигнальных путях, активируемых воспалительными и стрессовыми реакциями, и о том, как эти пути пересекаются и ингибируют передачу сигналов инсулина.
Инсулин воздействует на клетки путем связывания с его рецептором на поверхности инсулинчувствитель-ных клеток. Стимулированный инсулиновый рецептор фосфорилирует сам себя и несколько субстратов, включая члены семейства субстратов инсулинового рецептора (IRS), таким образом инициируя события передачи сигналов [16]. Ингибирование передачи сигналов ниже рецептора инсулина является основным механизмом, посредством которого воспалительная передача сигналов приводит к инсулинорезистентности. Воздействие на клетки TNF-a или повышенных уровней свободных жирных кислот стимулирует ингибирующее фосфори-лирование сериновых остатков IRS-1. Это фосфорили-рование снижает как фосфорилирование тирозина IRS-1 в ответ на инсулин, так и способность IRS-1 связываться с рецептором инсулина и тем самым ингибирует передачу сигналов «вниз по течению» и действие инсулина [17].
Воспалительные сигнальные пути также могут активироваться метаболическими стрессами, возникающими внутри клетки, а также внеклеточными сигнальными молекулами. Было продемонстрировано, что ожирение перегружает функциональные возможности эндоплаз-матического ретикулума (ER) и стресс ER приводит к активации воспалительных сигнальных путей, таким образом способствуя резистентности к инсулину [18].
Кроме того, усиление метаболизма глюкозы может привести к увеличению митохондриальной продукции АФК (активных форм кислорода). Продукция АФК повышена при ожирении, что вызывает усиленную активацию воспалительных путей [19].
Поскольку макрофаги являются центральными медиаторами воспаления, было проведено множество исследований, направленных на расшифровку механизмов, контролирующих воспалительную поляризацию и резистентность к инсулину в микросреде. Существует множество уровней регуляции, от рецепторов клеточной поверхности до ядерных рецепторов, факторов транскрипции и их ко-регуляторов [15]. Многочисленные уровни сложности сходятся в активации двух основных воспалительных путей: JNKs (N-терминальные кина-зы c-Jun) и NFkB (ядерный фактор, усиливающий легкую цепь каппа активированных В-клеток). Эти два пути активны и оказывают свое влияние как на адипоциты, так и на макрофаги. Некоторые серин-/треонинкиназы активируются воспалительными или стрессовыми стимулами и способствуют ингибированию передачи сигналов инсулина, включая JNK, ингибитор киназы NF-kB (IKK) и PKC-9 (протеин киназы С-9) [20]. Опять же, активация этих киназ при ожирении подчеркивает перекрытие ме-
таболических и иммунных путей; это те же киназы, в частности IKK и JNK, которые активируются во врожденном иммунном ответе с помощью передачи сигналов Toll-по-добного рецептора (TLR) в ответ на LPS (липополисаха-рид), пептидогликан, двухцепочечную РНК и другие микробные продукты [21]. Следовательно, вероятно, что компоненты сигнальных путей TLR также будут проявлять сильную метаболическую активность.
МАКРОФАГИ ОСТРОВКОВ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Островки поджелудочной железы, расположенные в экзокринной части поджелудочной железы, являются микроорганеллами, необходимыми для системного гомеостаза глюкозы. р-клетки образуют большую часть островка и реагируют на глюкозу в течение нескольких секунд, секретируя соответствующее количество инсулина, необходимого для оптимального энергоснабжения чувствительных к инсулину тканей. Врожденные иммунные клетки также являются частью островка поджелудочной железы. В стабильном состоянии макрофаги являются основными клетками врожденного иммунитета как у мышей, так и у людей [8, 22, 23]. Спустя более 20 лет после их открытия фенотип островковых макрофагов остается неясным. В отличие от макрофагов ЖТ (МЖТ) и макрофагов печени, островковые макрофаги не придерживаются парадигмы поляризации M2 против M1, связанной с метаболической защитой и дисфункцией соответственно. Действительно, маркеры M1 — CD11c (трансмембранный белок типа I) и MHC-II (главный комплекс гистосовместимости) конститутивно экспресси-руются макрофагами в здоровых островках, они также высоко экспрессируют IL-1P, TNF-a и провоспалительный фактор транскрипции, фактор регуляции интерферона-5 (IRF-5) [10, 19, 24]. Более того, они не экспрессируют маркеры M2 (CD206), в отличие от стромальных макрофагов экзокринной части поджелудочной железы [19].
Роль макрофагов в гомеостазе островков только начинает привлекать внимание. Визуализация островков in situ показала, что макрофаги находятся в тесном контакте как с р-клетками, так и с сосудистой сетью у мышей [25]. Островковые макрофаги контролируют секрецию инсулина р-клетками в ответ на глюкозу, обнаруживая эндогенный аденозинтрифосфат (АТФ), который высвобождается совместно с инсулином [26]. В свою очередь, макрофаги также могут напрямую провоцировать или усиливать секрецию инсулина за счет выработки таких факторов, как ретиноевая кислота [8]. Интересно, что по сравнению с любой другой тканью Р-клетки обладают самой высокой экспрессией сигнального рецептора-1 IL-1 (IL-1R1), что убедительно указывает на физиологическую роль IL-1P (интерлейкин-1Р) в функции р-клеток [27]. Хорошо известно, что острое, но не хроническое воздействие IL-1P стимулирует секрецию инсулина у мышей и людей [28]. Основные механизмы остаются неясными, но могут включать увеличение стыковки гранул инсулина с плазматической мембраной, что способствует усилению экзоцитоза [28]. Два исследования подтверждают эту гипотезу на трансгенных мышах. Нацеленная на р-клетки делеция IL-1R1 нарушает периферическую толерантность к глюкозе за счет снижения индуцированной глюкозой секреции инсулина [29].
