CC BY
81© Ф.Ф. Бурумкулова, В.А. Петрухин, 2014
Гестационный сахарный диабет: вчера, сегодня, завтра
Ф.Ф. БУРУМКУЛОВА, В.А. ПЕТРУХИН
ГБУЗ МО «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии»
Gestational diabetes mellitus: Yesterday, today, tomorrow
F.F. BURUMKULOVA, V.A. PETRUKHIN
Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology
Аннотация
Гестационный сахарный диабет (ГСД) — гипергликемия, впервые выявленная по время беременности и не соответствующая критериям манифестного диабета. Частота ГСД в мире варьирует от 1до 14%, в России — до 4%. Гипергликемия во время беременности ассоциирована с развитием преэклампсии, рождением крупного плода, экстренным кесаревым сечением, родовым травматизмом, неонатальной гипогликемией. Отсутствие в нашей стране налаженного скрининга на ГСД приводит к тому, что в 50—60% случаев диагноз ГСД ставится с опозданием на 4—20 нед. Распределение беременных по группам риска приводит к диагностике ГСД только в 50% случаев. В то же время беременность сопровождается физиологической инсулинорезистентностью, поэтому сама является клинически значимым фактором риска нарушения углеводного обмена. Результаты исследования HAPO показали, что ранее используемые критерии диагностики ГСД требуют пересмотра. Необходимы единые стандарты диагностики и лечения нарушений углеводного обмена во время беременности. Понятия «сахарный диабет», «манифестный (впервые выявленный) СД во время беременности» и непосредственно «ГСД» требуют четкой клинико-лабораторной дефиниции. Кроме того, ГСД является фактором риска развития ожирения, СД 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний у матери и потомства в будущем.
Ключевые слова: беременность, гестационный сахарный диабет, диабетическая фетопатия, макросомия, гестоз, инсулин.
Gestational diabetes mellitus (GDM) is hyperglycemia that is first detected during pregnancy and does not meet the criteria for manifest diabetes. The incidence of GDM worldwide varies from 1 to 14% and that in Russia is as high as 4%. Hyperglycemia during pregnancy is associated with the development of preeclampsia, the birth of a big baby, emergency cesarean section, birth trauma, and neonatal hypoglycemia. The fact that there is no well-organized screening for GDM in our country leads to that the diagnosis of this condition is delayed for 4—20 weeks in 50—60% of cases. The risk group distribution of pregnant women leads to the diagnosis of GDM only in 50% of cases. At the same time, pregnancy is accompanied by physiological insulin resistance so the latter itself is a clinically important risk factor for carbohydrate metabolic disturbances. The Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes (HYPO) study has indicated that the previously used diagnostic criteria for GDM require reconsideration. There is a need for uniform standards for the diagnosis and treatment of carbohydrate metabolic disturbances during pregnancy. The concepts «diabetes mellitus (DM)» and «manifest (new-onset DM during pregnancy» and directly «GDM» require clear clinical and laboratory definitions. Furthermore, GDM is a risk factor for obesity, type 2 DM and cardiovascular diseases in the mother and her offspring in future.
Key words: pregnancy, gestational diabetes mellitus, diabetic fetopathy, macrosomia, gestosis, insulin.
АГ — артериальная гипертония АТ — антитела
ГСД — гестационный сахарный диабет ДИ — доверительный интервал ДФ — диабетическая фетопатия ИМТ — индекс массы тела ИР — инсулинорезистентность
КС — кесарево сечения ОШ — отношение шансов
ПТТГ — пероральный тест на толерантность к глюкозе
СД — сахарный диабет
СПКЯ — синдром поликистоза яичников
ЭКО — экстракорпоральное оплодотворение
НЬА1с — гликированный гемоглобин
Впервые случай гестационного сахарного диабета — ГСД (закончившийся материнской и перинатальной смертью), описан в 1823 г. в Берлине H. Bennewitz. Спустя 106 лет М. Дункан выступил перед Обществом акушеров в Лондоне с докладом о послеродовом диабете и сообщил о высокой смертности детей и матерей при этом осложнении беременности. Термин ГСД появился в медицинской литературе только в 1961 г. и принадлежит J. O'Sallivan. В 1999 г. опубликован научный доклад Комитета экспертов ВОЗ, в котором предложено ГСД называть все состояния нарушения углеводного обмена, которые возникли или были впервые выявлены во время беременности.
Сведения об авторах:
Петрухин Василий Алексеевич — д.м.н., проф., рук. акушерского физиологического отд-ния; e-mail: 1akmoniiag@mail.r u
Частота ГСД зависит прежде всего от распространенности сахарного диабет (СД) 2-го типа в данной популяции и варьирует от 1 до 14% [1, 2]. По данным немногочисленных эпидемиологических исследований, в России ГСД осложняет течение беременности в 2—4% случаев [3—5].
Беременность представляет собой физиологический стрессовый тест для р-клеток поджелудочной железы, являясь для организма «диабетогенным фактором». Синтез плацентой стероидных гормонов (плацентарного лактогена, эстрогенов, прогестерона), а также повышение образования кортизола в корковом веществе надпочечников при одновременном изменении мета-
Контактная информация:
Бурумкулова Фатима Фархадовна — д.м.н., с.н.с. терапевтической группы; e-mail: fatima-burumkulova@yandex.ru
болизма и тканевого эффекта инсулина, ускоренное разрушение инсулина почками и активизация инсулиназы плаценты приводят во время беременности к состоянию физиологической инсу-линорезистентности (ИР) с компенсаторной гиперинсулинеми-ей. Последствием ИР и недостаточной секреции инсулина для ее преодоления являются повышение концентрации в плазме крови глюкозы, свободных жирных кислот, некоторых аминокислот и кетонов. Кроме того, к факторам, определяющим развитие патологической ИР, относятся генетические дефекты, приводящие к изменению чувствительности к инсулину в инсулинзависимых тканях (мутация генов субстрата инсулинового рецептора — СИР-1, гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы, ß-адренорецепторов, разобщающего протеина UCP-1), а также молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина (снижение мембранной концентрации и активности внутриклеточных транспортеров глюкозы — GLUT-4 в мышечной ткани). Примерно у 38% беременных с ГСД выявляются специфические моноклональные антитела — АТ (AT-GAD, AT к ß-клеткам, АТ к инсулину и его рецепторам) и HLA-DR3, -DR4, которые обычно присущи людям с генетическим риском развития СД 1-го типа.
К группе высокого риска развития ГСД относятся пациентки с синдромом поликистоза яичников (СПКЯ) из-за имеющихся у них периферической ИР, гиперинсулинемии и нарушенной толерантности к глюкозе до беременности. По данным J. Ecker и соавт. [6], беременность двойней в 2 раза повышает риск развития ГСД в связи с двойным контринсулярным действием плацентарных гормонов за счет функционирования нескольких плацент.
В последние годы увеличивается частота ятрогенных вариантов ГСД, обусловленных применением глюкокортикосте-роидов, оказывающих выраженное контринсулярное действие (например, при наличии у беременной бронхиальной астмы, надпочечниковой недостаточности, аутоиммунной тромбоци-топении, системной красной волчанки, гемолитической анемии). J. Lipshitz и соавт. еще в 1978 г. установили, что ß-адреномиметики (препараты, снижающие тонус матки) также повышают уровень глюкозы в крови за счет снижения запасов гликогена в печени.
Частота развития ГСД у пациенток после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) достигает 12,6% [4], что обусловлено как традиционными факторами риска (возраст, ожирение, отягощенная по СД наследственность, СПКЯ), высокой частотой многоплодия, так и применением препаратов эстрогенов и индукция овуляции (эндогенная гиперэстрогения) в программе ЭКО. Некоторые авторы рассматривают высокую распространенность ГСД при беременности, наступившей в результате ЭКО, как следствие применения агониста гонадотропного рили-зинг-гормона (трипторелина ацетата или диферилина) [7].
Прегестационное ожирение является одним из ключевых факторов риска развития ГСД в связи с уменьшением числа рецепторов к инсулину на поверхности эффекторных клеток, что приводит к снижению связывания и уменьшению эффекта этого гормона. Таким образом, у пациенток с повышенной массой тела действие плацентарных гормонов может привести к усилению ИР, в результате чего риск развития ГСД увеличивается в 2—6,5 раза, при ожирении эти показатели еще выше, достигая 17% [8]. Так, по данным М. Torloni и соавт. [9], повышение исходного индекса массы тела (ИМТ) на 1 кг/м2, повышает вероятность развития ГСД на 0,92%. Первая попытка дать количественный анализ связи акушерских осложнений и ожирения сделана в 1938 г. Matthews Harvey и der Brücke (США) и Moller Christensen (Скандинавия), которые показали, что беременность и роды при ожирении в 75% случаев протекают с осложнениями. В настоящее время прегестационное ожирение рассматривается в качестве независимого фактора риска возникновения гестационной артериальной гипертонии (АГ) и преэклампсии [10, 11]. По нашим данным, пациентки с неосложненным течением беременности имели наиболее низкий исходный ИМТ — 25,8 (22,1—30,1) кг/м2, а наиболее высокий ИМТ — 34 (29,4—37,5) кг/м2 отмечался у беременных с преэклампсией (р<0,001) [12]. I. Frederick и соавт. [13] выявили, что увеличение прегестационного ИМТ на 1 кг/м2 повышает риск развития преэклампсии на 8%.
Исследование HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome) [14] продемонстрировало, что более высокий исходный ИМТ у беременных с ГСД (>42,0 кг/м2 против <22,6 кг/м2, независимо от уровня материнской гликемии, был ассоциирован массой тела новорожденного >90-го процентиля (отношение шансов — ОШ 3,52 при 95% доверительном интервале — ДИ от 2,48 до 5,00), процентом жировой ткани у новорожденного более >90-го процентиля (ОШ 3,28 при 95% ДИ от 2,28 до 4,71), первого кесарева сечения — КС (ОШ 2,23 при 95% ДИ от 1,66 до 2,99), концентрации С-пептида в пуповинной крови >90-го процентиля (ОШ 2,33 при 95% ДИ от 1,58 до 3,43), преэклампсией (ОШ 14,14 при 95% ДИ от 9,44 до 21,17) и досрочным родоразрешени-ем (ОШ 0,48 при 95% ДИ от 0,31 до 0,74).
Частота развития осложнений беременности и заболеваемость новорожденных при ГСД достигают почти 80%. Угроза прерывания беременности и преждевременных родов встречается у 30—50% пациенток, причем установлена четкая связь между невынашиванием беременности и материнской гипергликемией [3, 15]. Многоводие осложняет течение беременности при ГСД в 20—60% случаев. В патогенезе многоводия основную роль играют полиурия плода, реакция водной оболочки плода в ответ на повышенное содержание глюкозы в околоплодных водах, так как она проходит через плацентарный барьер. Кроме того, гипергликемия у матери в 89% случаев сопровождается изменением функции амниотического эпителия, при этом в амниотической жидкости обнаруживаются в повышенных концентрациях глюкокор-тикостероиды, что отсутствует при неосложненном течении беременности. Многоводие у беременных с СД также связывают с нарушением глотательных движений у плода, развивающегося в условиях хронической гипоксии. Умеренная преэклампсия развивается в 25—65% случаев, а тяжелая преэклампсия — в 2,9— 3,7% [3, 16, 17].
Еще в 1977 г. в работах М.М. Сегельман [1, 18—20] показано, что плод матери, страдающей СД, даже в условиях удовлетворительной компенсации всегда находится под угрозой развития диабетической фетопатии (ДФ), частота которой при ГСД колеблется от 49 до 60%. Наиболее типичными признаками ДФ служат макросомия (масса тела новорожденного >90-го проценти-ля), гиперемия кожных покровов, пастозность мягких тканей, лунообразное лицо, короткая шея, «относительно короткие» конечности, гипертрихоз, органомегалия. И. Педерсен уже в 1979 г. высказал предположение, что ДФ связана с гиперсекрецией инсулина гипертрофированными р-клетками поджелудочной железы плода, возникающей в ответ на избыточное постоянное поступление к плоду глюкозы. При гиперинсулинизме повышается липогенез, отмечается задержка жидкости, склонность к отекам, нарастает масса тела плода. Лабильность уровня глюкозы в крови матери стимулирует активность системы гипофиз—корковое вещество надпочечников плода, приводит к гипертрофии надпочечников за счет увеличения зародышевой зоны коркового вещества, больших размером ядер и объема цитоплазмы, что в сочетании с анаболическим действием фетального инсулина обусловливает «кушингоидный» вид младенцев. Некоторые исследователи исходят из предпосылки об активации инсулином сомато-тропного гормона, стимулирующего анаболическую фазу азотистого обмена и значительно увеличивающего синтез белка во всех тканях и органах [21]. У новорожденных с признаками ДФ часто наблюдается висцеромегалия: кардиомегалия за счет избыточного отложения гликогена в миокарде и миокардиодистро-фии; гепато-, спленомегалия из-за большей массы цитоплазмы и большего количества очагов кроветворения, при этом длина трубчатых костей либо соответствует гестационному сроку, либо отстает от гестационных норм (диспропорциональное телосложение, ассиметричная макросомия) [22].
Частота асимметричной макросомии при ГСД, по данным литературы, составляет 5,3—35% [19, 20]. Риск развития крупного плода повышается в 5—9 раз, если гликемия матери натощак >5,8 ммоль/л или >7,8 ммоль/л после еды, по сравнению со здоровыми женщинами или с ГСД, у которых уровень глюкозы составлял 3,3—6,6 ммоль/л [23, 24]. Аналогичные данные получены при анализе суточного мониторирования уровня глюкозы (CGMS) у здоровых беременных. Показано, что максимальный
уровень глюкозы в крови после приема пищи у них не превышает 6,1 ±0,9 ммоль/л [25]. В исследовании НАРО выявлена прямая связь между увеличением степени гипергликемии у матери с ГСД и такими неблагоприятными исходами, как масса тела новорожденного >90-го процентиля, концентрация С-пептида в пупо-винной крови >90-го процентиля, неонатальная гипогликемия и первое КС [26]. Проведение интенсивного лечения (инсулиноте-рапия) привело к снижению частоты развития диабетической ма-кросомии с 21 до 10% [27].
В раннем неонатальном периоде примерно у 5% детей развивается респираторный дистресс-синдрома в результате инги-бирующего воздействия гиперинсулинемии на созревание легочного сурфактанта и угнетение синтеза лецитина [28]. Высокая частота искусственной вентиляции легких в раннем неонаталь-ном периоде значительно повышает заболеваемость в детском и подростковом возрасте. Отделение плаценты после родов и резкое прекращение поступление глюкозы к плоду в условиях длительной фетальной гиперинсулинемии приводят к неонатальной гипогликемии. Метаболизм новорожденных с ДФ также характеризуется гипокальциемией, гипомагниемией, гипербилирубине-мией, гипоксией, ацидозом, нарушением электролитного обмена, что служит причиной метаболической кардиопатии.
Частота развития врожденных пороков сердца при ГСД достигает 7—9%, при этом среди них одинаково часто наблюдаются дефекты перегородок (42%) и пороки магистральных сосудов — стеноз и гипоплазия легочной артерии (12—15%), коарктация аорты (18%) [11, 22, 25].
Дистоция плечиков плода при ГСД составляет 2,8—5,6%, перелом ключицы — 6—19%, паралич Эрба — 2,4—7,8%, травмы шейного отдела позвоночника — 42%, тяжелая асфиксия 1,4— 5,3%, а нарушение мозгового кровообращения травматического генеза — 20% [16, 29]. По данным S. Апооп и соавт. [30], при родах через естественные родовые пути плодами массой >5000 г родовой травматизм составляет 59,5%, а по данным Р. Вег1е и соавт. [31], дистоция плечиков при массе плода 4000 г встречается в 6,3%, при массе 4000—5000 г — в 25% случаев. Перинатальная смертность при этой патологии в целом в 5 раз выше, чем в популяции.
Основными причинами смертности в интра- и неонаталь-ном периоде следует считать прогрессирующую перинатальную гипоксию и родовую травму, причем в значительном числе случаев анатомические проявления родовой травмы расцениваются патоморфологами как результат тяжелой антенатальной гипоксии. При этом выявляются признаки ишемии мозга: повышение плотности перивентрикулярных зон, выявленное у 100% новорожденных. Эти данные свидетельствуют о преобладании мета-болически-гипоксических расстройств центральной нервной системы у новорожденных с ДФ.
У выживших в неонатальный период детей с ДФ без врожденных пороков развития к 2—3 мес происходит полный регресс ее признаков. Однако всегда существует риск органического повреждения нервной системы в связи с неонатальной гипогликемией. Некоторые исследователи не выявили влияния гипогликемии на психомоторное развитие детей, тогда как другие показали серьезное повреждение мозга после эпизодов неонатальной гипогликемии [32, 33]. N. Во1иу1 и соавт. [34] пришли к выводу, что собранные данные весьма противоречивы и не все они являются результатом полных и методологически качественных исследований. Авторы считают, что для оценки влияния гипогликемии у новорожденных на их последующее психомоторное развитие и разработки рекомендаций по ее коррекции необходимо провести хорошо разработанное проспективное исследование.
Избыточная масса тела детей при рождении в дальнейшем приводит к развитию подросткового ожирения и АГ, а впоследствии к СД 2-го типа [33]. Н. де Va1k и соавт. [35] и D. Law1oг и соавт. [36] выявили, что дети у матерей с ГСД имеют более высокий ИМТ по сравнению с обычными детьми, у 39,5% детей в дошкольном периоде и у 60% в начальной школе отмечаются проблемы с речью, а у 9,3% детей — проблемы с физической активностью.
Частота КС у беременных с ГСД составляет 28,8—46,6%, при этом основными его причинами служат крупные размеры плода,
цефалопельвическая диспропорция, клинически узкий таз, слабость родовой деятельности, дистоция плечиков и острая гипоксия плода.
В связи с тем что у большинства беременных заболевание протекает без выраженной гипергликемии и явных клинических симптомов, одной из особенностей ГСД являются трудности его диагностики и позднее выявление. В ряде случаев диагноз ГСД устанавливается ретроспективно после родов по фенотипиче-ским признакам ДФ у новорожденного или вообще пропускается. По данным обращаемости в научно-консультативное отделение ГБУЗ МО МОНИИАГ, в 50—60% случаев диагноз ГСД ставится с опозданием на 4—20 нед [4].
Впервые проспективное исследование углеводного метаболизма во время беременности проведено H. Wilkerson и соавт. в 1954 г. в Бостоне. Для этого был применен скрининговый перо-ральный тест на толерантность к глюкозе (ПТТГ) с 50 г глюкозы и определением уровня глюкозы в крови через 1 ч. Этот тест позднее стал широко применяться в мире. В дальнейшем J. O'Sallivan разработал метод диагностики ГСД с помощью 3-часового ПТТГ со 100 г глюкозы, критерии которого основывались на вероятности развития у матери в будущем манифестного СД. Значительно позже J. Mestman и соавт. (1971) прослежена взаимосвязь уровня перинатальной смертности и наличия нарушений толерантности к углеводам. Учитывая это, J. O'Sallivan и соавт. (1973) первыми предложили проводить скрининговое обследование всех беременных с целью выявления нарушений углеводного обмена, включающее оценку факторов риска и проведение ПТТГ.
В 5-летнем слепом рандомизированном исследовании HAPO обследованы 25 505 беременных разных этнических групп (ПТТГ с 75 г глюкозы на 24—32-й неделе беременности). В результате получены убедительные доказательства, подтверждающие наличие взаимосвязи материнской гипергликемией и перинатальных исходов (рождение плода массой тела более 90-го процентиля, концентрация сывороточного С-пептида в пу-повинной крови выше 90-го процентиля; первое КС, неона-тальная гипогликемия). Обнаружено также наличие положительных связей между повышением уровней глюкозы и каждым из 5 вторичных осложнений: преждевременными родами, родовой травмой с повреждением плечевого сплетения, интенсивным ведением неонатального периода, гипербилирубинемией и преэклампсией [37].
Следует отметить, что при разделении беременных по факторам риска ГСД удается диагностировать примерно в 50% случаев [38]. По данным D. Baliutaviciene и соавт. [38], K. Innes и соавт. [39], от 8,2 до 23,1% беременных с ГСД относятся к группе низкого риска. Исследование HAPO также убедительно показало, что ранее используемые критерии диагностики ГСД нуждаются в пересмотре. Так, среди наблюдаемых женщин частота неблагоприятных исходов беременности прямо пропорционально возрастала, начиная со значительно более низкого уровня гликемии, чем принятый в настоящее время в качестве критерия ГСД. В 2008 г. в Пасадене (США) Международной ассоциацией групп изучения СД и беременности (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups — IADPSG) предложены для обсуждения новые критерии диагностики ГСД [37]. В 2010—2013 гг. ряд экономически развитых стран (США, Япония, Германия, Израиль и др.) самостоятельно приняли эти новые критерии, руководствуясь следующими положениями ВОЗ/IDF: 1) СД представляет серьезную медико-социальную проблему, так как в значительной степени увеличивает частоту нежелательных исходов беременности для матери и плода (новорожденного); 2) ГСД является фактором риска развития ожирения, СД 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний у матери и потомства в будущем; 3) беременность — состояние физиологической ИР, поэтому сама является сильным фактором риска нарушения углеводного обмена; 4) понятия «СД», «манифестный (впервые выявленный) СД во время беременности» и непосредственно «ГСД» требуют четкой кли-нико-лабораторной дефиниции; 5) требуются единые стандарты диагностики и лечения нарушений углеводного обмена во время беременности [26, 40].
Эксперты Российской ассоциации эндокринологов и эксперты Российского общества акушеров-гинекологов в результате
Пороговые уровни глюкозы в венозной плазме для диагностики ГСД или манифестного (впервые выявленного) СД во время беременности
Глюкоза в венозной плазме
Единицы измерения
ммоль/л
мг/дл
ГСД, при первичном обращении в перинатальный центр:
натощак ГСД, ПТТГ с 75 г глюкозы: натощак через 1ч через 2 ч
Манифестный (впервые выявленный) СД у беременных Вне зависимости от времени суток и приема пищи при наличии симптомов гипергликемии
ПЬЛ,. (стандарты РССТ, UKPDS), %_
>5,1, но <7,0
>5,1 >10,0 >8,5 >7,0
>11,1
>92, но <126
>92 >180 >153 >126
>200
>6,5
многократных обсуждений также пришли к выводу о необходимости принятия новых критериев диагностики ГСД и других нарушений углеводного обмена во время беременности. На основании их согласованного мнения создан Российский национальный консенсус «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение», который в настоящее время в качестве клинического протокола утвержден Минздравом РФ [41, 42].
Согласно протоколу диагностика нарушения углеводного обмена во время беременности осуществляется поэтапно, при этом выделяют 2 фазы.
I фаза проводится при первом обращении женщины по факту наступившей беременности к врачу любой специальности. При первом обращении беременной на сроке <24 нед в обязательном порядке проводится исследование уровня глюкозы натощак (обязательно в венозной плазме) либо определяется показатель гликированного гемоглобина (ИЬЛ1с) методом жидкостной хроматографии высокого разрешения — стандарт DCCT/ UKPDS), либо определяется уровень глюкозы в венозной плазме в любое время дня вне зависимости от приема пищи. В случае если результат исследования соответствует категории СД (см. таблицу), устанавливается диагноз манифестного (впервые выявленного) СД, уточняется его тип и больная немедленно передается для дальнейшего ведения эндокринологу по плану, соответствующему прегестационному СД. При уровне глюкозы в венозной плазме натощак >5,1 ммоль/л, но <7,0 ммоль/л сразу устанавливается диагноз ГСД (см. таблицу).
Проведение ПТТГ при первичном обращении беременным, у которых глюкоза в венозной плазме натощак <5,1 ммоль/л, не проводится. Они должны активно вызываться для проведения ПТТГ с 75 г глюкозы между 24-й и 28-й неделями беременности (II фаза обследования). Важно отметить, что ПТТГ с 75 г глюкозы является безопасным нагрузочным диагностическим тестом для выявления нарушения углеводного обмена во время беременности. ПТТГ выполняется на фоне обычного питания (не менее 150 г углеводов в день), как минимум в течение 3 дней, предшествующих исследованию, во-вторых, проводится утром натощак после 8—14-часового ночного голодания, последний прием пищи должен обязательно содержать 30—50 г углеводов. Питье воды перед проведением теста не запрещается. В процессе проведения теста пациентка должна сидеть. Физическая активность пациентки способна изменить показатели гликемии и затруднить интерпретацию результатов. Курение до завершения теста запрещается. Лекарственные средства, влияющие на уровень глюкозы в крови (поливитамины и препараты железа, содержащие углеводы, глю-кокортикоиды, р-адреноблокаторы, р-адреномиметики), по возможности следует принимать после окончания теста.
ПТТГ не проводится при раннем токсикозе беременных (рвота, тошнота), необходимости соблюдения строгого постельного режима (тест не проводится до момента расширения двига-
тельного режима), на фоне острого воспалительного или инфекционного заболевания, при обострении хронического панкреатита или наличии демпинг-синдрома (синдром резецированного желудка).
Определение уровня глюкозы в венозной плазме осуществляется только в лаборатории на биохимических анализаторах либо на анализаторах глюкозы [43]. Использование портативных средств самоконтроля (глюкометров) для проведения теста запрещено. Забор крови производится в холодную пробирку (лучше вакуумную), содержащую консерванты фторид натрия (6 мг на 1 мл цельной крови) как ингибитор энолазы для предотвращения спонтанного гликолиза и EDTA или цитрат натрия как антикоагулянты. Пробирку помещают в лед. Затем немедленно (не позднее ближайших 30 мин) кровь центрифугируют для разделения плазмы и форменных элементов. Плазму переносят в другую пластиковую пробирку. В этой биологической жидкости определяют уровень глюкозы.
Тест проводится в три этапа. На 1-м этапе после забора первой пробы плазмы венозной крови натощак уровень глюкозы в крови измеряют немедленно, так как при получении результатов, указывающих на манифестный СД или ГСД, дальнейшая нагрузка глюкозой не проводится и тест прекращается. При продолжении пробы выполняется 2-й этап — пациентка должна в течение 5 мин выпить раствор глюкозы, состоящий из 75 г сухой (ангидрита или безводной) глюкозы, растворенной в 250—300 мл теплой (37—40 °С) питьевой негазированной (или дистиллированной) воды. При использовании моногидрата глюкозы для проведения теста необходимо 82,5 г вещества. Начало приема раствора глюкозы считается началом теста. 3-й этап: забор пробы крови для определения уровня глюкозы в венозной плазме через 1 и 2 ч после нагрузки глюкозой. При получении результатов, указывающих на ГСД после 2-го забора крови, тест прекращают.
В исключительных случаях ПТТГ с 75 г глюкозы может быть проведен вплоть до 32-й недели беременности: высокий риск развития ГСД, размеры плода по данным ультразвукового исследования (таблицы внутриутробного роста >75-го процентиля), ультразвуковые признаки ДФ.
Таким образом, в данных рекомендациях термин ГСД используется для обозначения нарушенной гликемии натощак и нарушенной толерантности к глюкозе во время беременности. Кроме того, впервые разделяются понятия ГСД (заболевание, характеризующееся гипергликемией, впервые выявленной во время беременности, но не соответствующей критериям «манифестного» СД) и собственно «манифестный СД».
Использование критериев IADPSG уже привело к повышению частоты выявления ГСД, например в австралийской популяции с 9,6 до 13% [44].
Первым шагом при лечении ГСД является диетотерапия, которая обычно позволяет добиться снижения ИР. Режим питания состоит из 3 основных приемов пищи и 2—3 перекусов. Из них
10—20% составляют белки, менее 10% — насыщенные жиры, а остальное — ненасыщенные жиры и углеводы с длинной углеродной цепью. В последнее время установлено, что низкоуглеводная диета (<42%) приводит к лучшему контролю гликемии и перинатальному исходу, чем диета с более высоким (45—50%) содержанием углеводов. Суточная энергетическая ценность пищи, необходимая для обеспечения метаболических потребностей матери и плода, рассчитывается по ИМТ матери до наступления беременности. Уменьшение суточной энергетической ценности до 1600— 1800 ккал/сут снижает гипергликемию, не вызывая кетонурию у женщин с ожирением. В то же время следует избегать значительного снижения энергетической ценности (50%): суточная энергетическая ценность 1200 ккал/сут приводит к значительной кето-немии у женщин с ГСД. Одинаковое количество углеводов, которое потребляет женщина с ГСД, приводит к более высокому уровню гликемии через 1 ч утром (7 ч), чем вечером (21 ч), причем через 2 ч показатели утром и вечером становятся практически одинаковыми, что связано с физиологическим повышением уровня плацентарных гормонов (и особенно) кортизола в 6—8 ч утра.
Вторым важным аспектом лечения является адекватная физическая активность, которая должна быть индивидуализированной и не провоцировать повышение АД и гипертонус матки, особенно у пациенток с угрозой прерывания беременности. Пациентке рекомендуются дозированные аэробные физические нагрузки в виде ходьбы не менее 150 мин в неделю, посещение бассейна [45].
В литературе широко обсуждается вопрос о нормативах прибавки массы тела во время беременности, величина которой, особенно в промышленно развитых странах, имеет неуклонную тенденцию к увеличению. Так, по данным Е. Чернухи [46], если до 40-х годов XX века прибавка массы тела за беременность составляла 8—10 кг, то в 90-е годы она достигла 15—18 кг, что увеличивает частоту тяжелых гестационных осложнений как у матери, так и у плода. В связи с этим большое значение имеет адекватность прибавки массы тела, особенно у женщин с избыточной массой тела или прегестационным ожирением. На поздних сроках беременности развивающемуся плоду ежедневно дополнительно к обычному количеству пищи необходимо всего 300 кал. При нормальном течении беременности увеличение массы тела происходит за счет развития плода, увеличения размеров матки и количества околоплодных вод, молочных желез, нарастания объема жидкости и крови в организме и в последнюю очередь — за счет накопления жира (средняя прибавка 12 кг 100 г).
Для женщин, у которых до родов имелся дефицит массы тела, отечественные акушеры-гинекологи рекомендуют увеличить массу тела на 13—18 кг; беременным с избыточной массой тела или ожирением — лишь на 6—8 кг, однако на практике общая прибавка массы тела за время беременности может варьировать в широких пределах.
Американскими учеными проведена работа по выявлению возможной связи прибавки массы тела беременными в разные сроки гестации и риском возникновения ГСД. По данным М. Неддегеоп и соавт. [47], прибавка массы тела по 403 г за неделю и более, особенно в I триместре беременности, значительно увеличивает риск развития ГСД, причем для женщин как с ожирением, так и с нормальной массой тела до беременности. По данным Н.К. Никифоровского и соавт. [48], гестоз (преэклампсия) развивается практически в 2 раза чаще при патологической прибавке массы тела во время беременности. В работе Н. ЕЬгепЬе^ и соавт. [49] преэклампсия диагностирована у 9,6% беременных с ГСД и была ассоциирована с прегестационным ожирением и недостаточным гликемическим контролем в течении беременности. I. RobitaШe и соавт. [50] и N. МзаШ и соавт. [51] выявили, что у беременных с ГСД при патологической прибавке массы тела АГ наблюдалась чаще, чем у женщин с нормальной прибавкой, а диета в сочетании с физическими упражнениями значительно улучшили акушерский и перинатальный исходы.
Следует отметить, что у женщин с выраженным ожирением на фоне разумного соблюдения диеты часто длительное время масса тела не увеличивается, увеличивается меньше нормы (или
снижается), что при нормальных результатах комплексной оценки (достаточная суточная энергетическая ценность рациона, отсутствие «голодного» кетоза и адекватный прирост плода) не является патологией.
Примерно 40—50% беременных с ГСД нуждаются в инсу-линотерапии, показаниями к началу которой служит повышение уровня глюкозы в крови на фоне диеты >5,1 ммоль/л утром натощак и >7,0 ммоль/л через 1 ч после приема пищи более 2 раз в течение 1—2 нед наблюдения [41, 42]. Риск рождения крупного плода повышается в 5—9 раз, если гликемия матери составляет >5,8 ммоль/л натощак и >7,8 ммоль/л после еды по сравнению с женщинами без СД или с ГСД, когда уровень глюкозы был между 3,3—6,6 ммоль/л [24]. G. Pagani и соавт. [52] выявили высокий процент макросомий плода у женщин, соблюдающих диету, несмотря на нормальные уровни глюкозы в крови при самоконтроле. Сделан вывод о том, что при выборе метода лечения ГСД нельзя опираться только на данные самоконтроля. Преимущество строгой компенсации ГСД установлено в исследования НАРО, в котором частота макросомии при интенсивном лечении снизилась с 21 до 10%, а частота преэклампсии — с 48 до 12% [27].
Дополнительными показаниями к назначению инсулина, независимо от уровня глюкозы в крови у матери на фоне соблюдения диеты, являются ультразвуковые признаки ДФ/макросо-мии (размеры диаметра живота >75-го процентиля, гепатоспле-номегалия, кардиомегалия/кардиопатия, двуконтурность головки плода, отек и утолщение подкожного жирового слоя, утолщение шейной складки и др.), а также впервые выявленное или нарастающее многоводие при установленном диагнозе ГСД (в случае исключения других причин многоводия), что косвенно свидетельствуют о наличии длительной хронической гипергликемии [41, 42, 53]. Выявление ультразвуковых признаков ДФ обусловливает необходимость немедленной коррекции питания и при возможности проведения суточного мониторирования уровня глюкозы (CGMS).
Потребность в инсулине, как и у беременных с СД 1-го типа, повышается с увеличением срока беременности. Схему инсули-нотерапии и тип препарата инсулина назначают в зависимости от данных самоконтроля гликемии. Пероральные сахароснижаю-щие препараты во время беременности и грудного вскармливания противопоказаны. В многочисленных работах сообщается об эффективном применении глибурида как альтернативы инсули-нотерапии [54], а также эффективности и безопасности метфор-мина при лечении ГСД и профилактике спонтанных абортов в I триместре и тяжелых форм гестоза, особенно у женщин с ожирением и СПКЯ [55, 56], однако это требует продолжения исследований.
Через 6—12 нед после родов всем женщинам с уровнем глюкозы в венозной плазме натощак <7,0 ммоль/л проводится ПТТГ с 75 г глюкозы (исследование глюкозы натощак и через 2 ч после нагрузки) для реклассификации степени нарушения углеводного обмена по категориям гликемии (норма, нарушение толерантности к глюкозе, нарушенная гликемия натощак, СД). Примерно, у 20—50% женщин, перенесших ГСД, он возникает при последующей беременности, а у 25—75% через 16—20 лет после родов развивается манифестный СД [57, 58]. По данным британских авторов, наличие ГСД сопровождается более чем 7-кратным увеличением риска развития в последующей жизни СД 2-го типа по сравнению с пациентками, имеющими нормальный уровень глюкозы в крови при беременности [59].
Таким образом, ГСД является природным стресс-тестом, прогнозирующим отдаленные метаболические и сердечно-сосудистые проблемы у пациентки и ее потомства. Пациенткам, перенесшим ГСД, рекомендуется изменить образ жизни, соблюдать диету, направленную на снижение массы тела, а также расширить объем двигательной активности. Следующую беременность необходимо планировать. Важной проблемой при ГСД являются последствия родового и материнского травматизма, связанного с родами крупным плода, а также гинекологические и урогинекологические проблемы (опущение и выпадение внутренних половых органов, недержание мочи).
ЛИТЕРАТУРА
1. Hod M, Carrapato M. Diabetes and Pregnancy Evidence Based Update and Guidelines (Working group on Diabetes and pregnancy). Prague 2006.
2. Lapolla A., Dalfrá M, Bonomo M. Gestational diabetes mellitus in Italy: a multicenter study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; 145: 149—153.
3. Ведмедь А.А., Шапошникова Е.В. Особенности течения беременности, родов и состояния новорожденных у пациенток с гестационным сахарным диабетом. Вестн РУДН 2009; 7: 348—351.
4. Краснопольский В.И., Петрухин В.А., Бурумкулова Ф.Ф. Ге-стационный сахарный диабет — новый взгляд на старую проблему. Акуш и гин 2010; 2: 3—6.
5. Сметанина С.А., Л.А.Суплотова, Бельчикова Л.Н., Новаков-ская Н.А. Распространенность нарушений углеводного обмена у женщин Крайнего Севера в период гестации. Матер. V Всерос. диабетол. конгр. М 2010: 462.
6. Ecker J. Multiple gestation and gestational diabetes mellitus (GDM). 1st World Conqress: Twin Preqnancy — a qlobal perspective. Venice 2009: 26.
7. Mayer A., Lunenfeld E, Wiznitzer A. et al. Increased prevalence of gestational diabetes mellitus in vitro fertilization pregnancies inandvertently conceived during treatment with long-acting triptorelin acetate. Fertil Steril 2005; 84 (3): 789—792.
8. Bodnar L., Siega-Riz A., Simhan H. et al. Severe obesity, gestational weight gain, and adverse birth outcomes. Am J Clin Nutr 2010; 91 (6): 1642—1648.
9. Torloni M, Betrán A., Horta B. et al. Prepregnancy BMI and the risk of gestational diabetes: a systematic review of the literature with meta-analysis. Obes Rev 2009; 10 (2): 194—203.
10. Гурьева В.М., Логутова Л.С., Петрухин В.А. и др. Артериальная гипертензия у беременных при различной экстрагени-тальной патологии. Рос вестн акуш-гинекол 2006; 1: 60—63.
11. Linné Y. Effects of obesity on women's reproduction and complications during pregnancy. Issue Obesity Rev 2004; 5: 137—143.
12. Бурумкулова Ф.Ф., Петрухин В.А., Гурьева В.М. и др. Ожирение и патологическая прибавка массы тела в патогенез акушерских осложнений при гестационном сахарном диабете. Акуш и гин 2012; Спецвыпуск: 36—42.
13. Frederick I., Rudra C, Miller R. et al. Adult weight change, weight cycling, and prepregnancy obesity in relation to risk of preeclampsia. Epidemiology 2006; 17: 428—434.
14. Catalano P., McIntyre H, Cruickshank J. et al. The Hyperglycemia and adverse pregnancy outcome study. Associations of GDM and obesity with pregnancy outcomes. Diabetes Care 2012; 35 (4): 780—786.
15. Таджиева В.Д., Тетернна Н.Г., Измайлова Ф.А. и др. Роль скрытых форм сахарного диабета (СД) в невынашивании беременности. Матер. I Регион. науч. форума «Мать и Дитя» (Казань). 2007; 152.
16. Накоренок А.А., Ермолина Л.Н., Морозова А.М. Осложнения беременности и родов при различных типах сахарного диабета. Матер. V Всерос. диабетол. конгр. М 2010: 456.
17. Boriboonhirunsarn D., Talungjit P., Sunsaneevithayakul P., Sirisomboon R. Adverse pregnancy outcomes in gestational diabetes mellitus. J Med Assoc Thai 2006; 89 (4): 23—28.
18. Зухурова Н.К., Негматжанов Б.Б., Аль Хури С. и др. Влияние сахарного диабета на течение беременности, родов и состояние новорожденных. Новости дерматовенерол и репрод здор 2010; 1—2: 12—15.
19. Ордынский В.Ф. Сахарный диабет и беременность. Прена-тальная ультразвуковая диагностика. М: Видар-М 2010; 212.
20. Таджиева В.Д., Измайлова Ф.А., Косырева Е.И. и др. Диабетическая фетопатия при гестационном диабете. Матер. XI Всерос. науч. форума «Мать и Дитя». М 2010: 234.
21. Yessoufou O.G.A., Mrisak I., Hichami A. et al. Growth factor concentrations and their placental mRNA expression are modulated in gestational diabetes mellitus: possible interactions with macrosomia. BMC Pregnancy and Childbirth 2010: 1—10.
22. Корчагина Е.Е., Рудеева О.А., Новикова В.А. и др. Клиническая оценка кардиоваскулярной системы плода при гестационном сахарном диабете. Матер. IV съезда акуш.-гин. России. М 2008: 127—128.
23. Федорова М.В., Краснопольский В.И., Петрухин В.А. и др. Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопатия. М: Медицина 2001; 288.
24. Crowther C., Hiller J., Moss J. et al. Effect of treatment of gestational diabetes mellitus on pregnancy outcomes. N Engl J Med 2005; 352: 2477—2486.
25. HodM., Jovanovic L., Di Renzo G. et al. Diabetes and pregnancy. 2003; 628.
26. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care 2010; 335 (3): 676—682.
27. Metzger B., Hod М, Oats J. et al. Results of the HAPO study: progress towards a new paradigm for detection & diagnosis of GDM. 5th International symposium on Diabetes and pregnancy. Sorrento 2009: 640.
28. Krusteva M., Malinova M. The anthropometric indices, morbidity and mortality of newborn infants with diabetic fetopathy. Akusherstvo i ginekologiia 2000; 39 (1): 14—17.
29. Esakoff T., Cheng Y., Sparks T., Caughey A. The association between birthweight 4000 grams or greater and perinatal outcomes in patients with and without gestational diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 2009; 200 (6): 672—674.
30. Anoon S., RizkD., EzimokhaiM. Obstetric outcome of excessively overgrown fetuses (> or = 5000 g): a case-control study. J Perinat Med 2003; 31 (4): 295—301.
31. Berle P., Misselwitz B., Scharlau J. Maternal risks for newborn macrosomia, incidence of a shoulder dystocia and of damages of the plexus brachialis. Geburtshilfe Neonatol 2003; 207 (4): 148—152.
32. Троицкая М.В., Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф. Особенности ранней постнатальной адаптации новорожденных, родившихся у матерей с сахарным диабетом. Рос вестн акуш-гинекол 2003; 3: 44—49.
33. Yessoufou A., Moutairou K. Experimental Diabetes Research. Доступно на: http://dx.doi.org/10.1155/2011/218598.
34. Boluyt N., van Kempen A., Offringa M. Neurodevelopment After Neonatal Hypoglycemia: A Systematic Review and Design of an Optimal Future Study. Pediatrics 2006; 117: 2231—2243.
35. De Valk H., van Meerkerk G., Visser G. Physical and mental development during the first 9 years of life of children born to women with gestational diabetes mellitus. Abstracts of the 5th international symposium on Diabetes and Pregnancy. Sorrento 2009: 358.
36. LawlorD., FraserA., Lindsay R.A. Association ofexisting diabetes, gestational diabetes and glycosuria in pregnancy with macrosomia and offspring body mass index, waist and fat mass in later
childhood: findings from a prospective pregnancy cohort. Diabetologia 2010; 53 (1): 89—97.
37. MetzgerB.E., LoweL.P., Dyer A.R.. et al. HAPO Study Cooperative Research Group. Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study Cooperative Research Group. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med 2008; 358 (19): 1991—2002.
38. Baliutaviciene D., Petrenko V., Zalinkevicius R. Selective or universal diagnostic testing for gestational diabetes mellitus. J Obstet Gynec 2002; 78: 207—211.
39. Innes K, Wimsatt J., McDuffie R. Relative glucose tolerance and subsequent development of hypertension in pregnancy. Obstet Gynecol 2001; 97: 905—910.
40. Blumer I., Hadar E, Hadden D. et al. Diabetes and Pregnancy: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98 (11): 4227—4249.
41. Дедов И.И., Краснопольский В.И., Сухих Г.Т. и др. Российский национальный консенсус «Гестационный сахарный диабет; Диагностика, лечение, послеродовое наблюдение». Сахарный диабет 2012; 4: 4—10.
42. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (6-й выпуск). М 2013; 120.
43. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia: report of a WHO/IDF consultation. Geneva, World Health Org. 2006; 46.
44. Moses R, Morris G, Petocz P. et al. The impact of potential new diagnostic criteria on the prevalence of gestational diabetes mellitus in Australia. Med J Aust 2011; 194 (7): 338—340.
45. Colberg S.R., Albright A.L., Blissmer B.J. et al. Exercise and type 2 diabetes: American College of Sports Medicine and the American Diabetes Association: joint position statement. Exercise and type 2 diabetes. Med Sci Sports Exerc 2010; 42 (12): 2282—2303.
46. Чернуха Г.Е. Ожирение как фактор риска нарушений репродуктивной системы у женщин. Гинекол эндокринол 2007; 6. URL: http://old.consilium-medicum.com/media/consilium/07_06/84. shtml.
47. Hedderson M, Gunderson E, Ferrara A. Gestational weight gain and risk ofgestational diabetes mellitus. Obstet Gynecol 2010; 115 (3): 597—604.
48. Никифоровский Н.К., Покусаева В.Н., Нечаевская В.Н. Особенности течения беременности и родов у пациенток с различной гестационной прибавкой массы тела. Матер. XI Все-рос. науч. форума «Мать и Дитя». М 2010: 163—164.
49. Ehrenberg H., Huston-Presley L., Catalano Р. The influence of obesity and gestational diabetes mellitus on accretion and the distribution of adipose tissue in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2003; 189: 944—948.
50. Robitaille J., Dube M, Desrosiers M. et al. Maternal and neonatal outcomes: impact of gestational diabetes and gestational weight gain. 5th international simposium on Diabetes and Pregnancy. Sorrento 2009: 338.
51. Visalli N, Abbruzzese S., Altomare M. et al. Prepregnancy BMI and pregnancy outcomes. 5th international simposium on Diabetes and Pregnancy. Sorrento 2009: 276.
52. Pagani G., Scrimieri A., Carrara L. et al. Gestational outcome and mode of delivery in patients with gestational diabetes mellitus (GDM) treated with insulin plus diet vs diet. 5th international symposium on Diabetes and Pregnancy. Sorrento 2009: 448.
53. Schaefer-Graf U., Wendt L., Sacks D. et al. How many sonograms are needed to reliably predict the absence of fetal overgrowth in gestational diabetes mellitus pregnancies? Diabetes Care 2011; 34 (1): 39—43.
54. Langer O., Yogev Y., Xenakis E., Rosenn B. Insulin and glyburide therapy: dosage, severity level of gestational diabetes, and pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: 134—139.
55. Simmons D., Walters B., Rowan J., Mc Intyre H. Metformin therapy and diabetes in pregnancy. Med J Aust 2004; 180: 462—464.
56. Glueck C., Phillips H., Cameron D. et al. Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. Hum Reprod 2004; 19 (3): 510—521.
57. Kim C., Tabaei B.P., Burke R. et al. Missedopportunities for type 2 diabetes mellitus screening among women with a history of gestational diabetes mellitus. Am J Public Health 2006; 96: 1643—1648.
58. Gunderson E., Jacobs D., Chiang V. et al. Duration oflactation and incidence of the metabolic syndrome in women of reproductive age according to gestational diabetes mellitus status: a 20-Year prospective study in CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults). Diabetes 2010; 59 (2): 495—504.
59. Vrachnis N., Augoulea A., Iliodromiti Z. et al. Previous gestational diabetes mellitus and markers of cardiovascular risk. Int J Endocrinol 2012. Article ID 458610, 6 pages. Доступно на http://dx.doi.org/10.1155/2012/458610.
Поступила 01.04.2014
