CC BY
157
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ОЦЕНКА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
Г.Н. Енгалычева, Р.Д. Сюбаев, А.Н. Васильев, А.А. Снегирева, О.Л. Верстакова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
subaev@regmed.ru
Резюме: Проанализированы международные гармонизированные рекомендации по изучению фармакологической безопасности. Обоснованы принципы формирования системы критериев доклинической оценки безопасности лекарственных средств, учитывающие специфические факторы риска, связанные с влиянием на функцию жизненно важных систем организма.
Ключевые слова: безопасность лекарственных средств, фармакологические исследования, экспертные критерии, фармакологическая безопасность.
DRUG PHARMACOLOGICAL SAFETYEVALUATIONINPRECLINICAL STUDIES G.N. Yengalycheva, R.D. Syubaev, A.N. Vasiliev, A.A. Snegireva, O.L. Verstakova
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
Abstract: The present article describes the results ofanalyzinginternational harmonized guidelines for pharmacological safety studies. It substantiates theprinciples offormatting drugsafety preclinical assessment criteria, consideringspeciflc risks, associated with the influence on body systems vitalfunctions.
Key words: drug safety, pharmacological studies, expert criteria, pharmacological safety.
Своим появлением термин «фармакологическая безопасность» обязан клинической практике, которая выявила недооценку фармакологических механизмов в доклинической характеристике безопасности лекарственного средства (ЛС), полученной в рутинных токсикологических исследованиях. Поскольку фармакологические исследования направлены преимущественно на подтверждение специфической фармакологической активности, то есть основного терапевтический эффекта ЛС, исследованиям его фармакологического действия на функциональное состояние организма нередко уделяется меньшее внимание. В то же время, отсутствие достаточной регламентации этого вида исследований в программе доклинического изучения ЛС приводит к редуцированной оценке важных функциональных параметров. Специальные исследования фармакологической безопасности имеют принципиальное значение для прогнозирования риска критичных изменений физиологических функций организма также в связи с тем, что дизайн фармакологического эксперимента предполагает изучение характера и/или механизма нежелательных системных эффектов ЛС в терапевтическом диапазоне доз.
Нежелательные эффекты новых фармакологических веществ у животных и человека могут быть связаны с изменением структурного, биохимического или физиологического статуса организма. Токсикологические исследования традиционно нацелены на выявление структурных и биохимических нарушений, и основное внимание направлено на оценку клинической патологии и гистопатологических изменений внутренних ор-
ганов. Изучение характера и механизма влияния препарата на физиологические функции и функциональное состояние организма при этом может оказаться за рамками исследований безопасности.
В 1990-х регуляторные органы Европы и США признали важность доклинического изучения влияния лекарственных средств на физиологические показатели, что было инициировано клиническими случаями развития жизнеугрожающих эффектов, таких как нарушение функции сердечно-сосудистой системы [18].
Термин «фармакологическая безопасность» (Safety Pharmacology) впервые упоминается в проекте руководства ICHM3 [10] и ICHS6 [11]. В 2000 году было утверждено Руководство ICH S7A, посвященное общим принципам проведения исследований фармакологической безопасности, а в 2005 году — руководство ICHS7B, посвященное изучению потенциальных кардиотоксиче-ских эффектов Л С [12, 13]. Согласно вышеуказанным документам, под исследованиями фармакологической безопасности подразумеваются исследования, направленные на изучение потенциальных нежелательных фармакодинамических эффектов нового фармакологического вещества на физиологические функции организма в дозах терапевтического диапазона и выше.
Согласно международным требованиям, исследования фармакологической безопасности проводятся с целью:
• выявления нежелательных фармакодинамиче-ских эффектов, которые могут иметь значение для безопасного применения препарата при проведении клинических исследований;
• оценки неблагоприятных эффектов, выявленных в токсикологических или клинических исследованиях;
• изучения механизма развития неблагоприятных эффектов как наблюдавшихся, так и подозреваемых.
Изучение фармакологической безопасности подразделяется на обязательные и дополнительные исследования (таблица 1).
В первую очередь необходимо изучить влияние препарата на жизненно важные системы организма: сердечно-сосудистую, дыхательную и центральную нервную [12, 13, 15]. Это — так называемая основная батарея тестов, которая, согласно международным требованиям, должна быть изучена до первого применения препарата у человека.
Влияние препарата на органы и системы, функция которых может быть временно нарушена без причинения непоправимого вреда организму, является предметом дополнительных исследований. Необходимо отметить, что при рассмотрении конкретных программ клинических исследований изучение влияния ЛС на какую-либо систему может оказаться чрезвычайно важным и потребовать первоочередной оценки (например, влияние на пищеварительный тракт при болезни Крона, функция почек при первичной почечной гипертензии, функция иммунной системы при иммунных патологиях).
Дополнительные исследования фармакологической безопасности проводят в тех случаях, когда:
• препарат принадлежит к определенному химическому классу или фармакотерапевтической группе, для которых известна способность вызывать нежелательные реакции;
• имеются сведения, важные для безопасности применения препарата у человека, полученные:
— из базового фармакологического исследования;
— при проведении клинических исследований;
— из источников фармаконадзора;
— из источников литературы и пр.
Изучение фармакологической безопасности необходимо проводить для инновационных препаратов, полученных как химическим синтезом, так и биотехноТаблица 1
ВИДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ
Исследования Задачи
„ , Влияние на жизненно важные системы: Обязательные , , , сердечно-сосудистую (основная і ч дыхательную батарея тестов) г ’ центральную нервную
Дополни- тельные Углубленное изучение выявленных эффектов Влияние на органы и системы, функции которых могут быть временно нарушены: выделительная желудочно-кишечный тракт прочие
логическим путем [12]. Для ЛС, которые разрешены для медицинского применения, необходимость проведения данного вида исследований возникает в случае выявления нежелательных эффектов, или если предполагается применять препарат у новой популяции пациентов, либо изменяется путь введения.
Опыт экспертной работы показывает, что крупные зарубежные фирмы для рассмотрения вопроса о возможности проведения в России клинического исследования в обязательном порядке предоставляют сведения об изучении фармакологической безопасности, которые содержатся в самостоятельном разделе Брошюры исследователя.
Отечественная фармакологическая и токсикологическая школа имеет давние традиции по изучению новых лекарственных препаратов [1, 3, 4, 7]. Ранее для инновационных препаратов в рамках обязательного изучения «общего фармакологического действия» проводили исследования влияния на центральную нервную, дыхательную, сердечно-сосудистую системы. Таким образом, требования о предоставлении сведений об изучении фармакологической безопасности не являются для России принципиально новыми. Однако в последнее время отечественные разработчики зачастую не уделяют должного внимания оценке влияния нового препарата на функцию жизненно важных систем. Это может быть связано с отсутствием отечественных методических документов, регламентирующих проведение исследований фармакологической безопасности [2]. В настоящее время ситуация меняется: новое «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств» 2012 г. содержит «Методические рекомендации по разработке плана доклинических исследований лекарственных средств», которые указывают на необходимость при изучении фармакодинамических свойств лекарственного препарата оценивать не только его эффекты, связанные и не связанные с заявленным показанием к применению, но также влияние на сердечно-сосудистую, центральную нервную, дыхательную систему, желудочно-кишечный тракт [6], что соответствует Приказу Минздравсоцразви-тия России № 750н от 26 августа 2010 г. [5].
Специальные исследования влияния препарата на функцию жизненно важных систем организма («основная батарея тестов») за рубежом проводятся уже давно, и имеется богатая методическая и методологическая база [8, 9, 12—17, 19]. Российские методические документы в настоящее время не содержат указаний о принципах изучения фармакологической безопасности. Отечественные экспериментаторы могут проводить эти исследования в соответствии с Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств [6]. В таблице 2 представлен сравнительный анализ используемых методических приемов. Согласно международным требованиям, эти виды исследований являются, как правило, обязательными [12].
Так, согласно международным рекомендациям, эксперименты in vitro и in vivo по оценке аритмогенного
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Ведомости НЦЭСМП
риска фармакологически активной субстанции рассматриваются как взаимодополняющие друг друга требуют обязательного проведения. В отечественной экспериментальной практике данный вид исследований in vitro проводят обычно только при скрининге кардиотропных препаратов в рамках первичной оценки их фармакологических свойств. Влияние препарата на артериальное давление и показатели ЭКГ, как правило, являются предметом исследования общетоксического действия и изучаются практически всегда. Однако специальные исследования фармакологической безопасности в условиях телеметрии в России не проводят. Аналогичная ситуация наблюдается в отношении изучения влияния на дыхательную систему: при изучении общетоксического действия оценивают только частоту дыхания. Наиболее приближено к международным стандартам изучение влияния фармакологического вещества на ЦНС. Данный вид исследований также проводится в рамках изучения общетоксического действия, но по используемым тестам соответствует зарубежной практике. Таким образом, отечественные разработчики специальные исследования фармакологической безопасности не проводят. В связи с этим, весьма актуальным является создание отечественных методических документов, содержащих рекомендации по планированию, проведению и оценке исследований фармакологической безопасности.
В соответствии с регламентом экспертизы ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России проводятся оценка безопасности клинических исследований и оценка ожидаемой пользы и возможного риска для медицинского применения лекарственных средств.
При проведении экспертизы [5] необходимо дать оценку адекватности программы и результатов доклинических исследований безопасности, а также представленной заявителем интерпретации результатов исследования.
При оценке научной обоснованности программы доклинических исследований лекарственного препарата необходимо учитывать, что изучение фармакологической безопасности представляет собой самостоятельное исследование, однако в некоторых случаях является частью дизайна:
— токсикологических исследований;
— изучения кинетики препарата;
— клинических исследований др.
При планировании исследований разработчик должен тщательно проанализировать все имеющиеся данные, полученные при изучении как при вторичных фармакодинамических эффектов и в ходе токсикологических исследований, так и клинического применения препарата (если таковое было) и на этом основании оценить риск возникновения неблагоприятных эффектов у человека. Однако на ранних этапах разработки возможен дефицит подобной информации (например, отсутствуют сведения об изучении сравнительного метаболизма). В этих случаях международные руководства рекомендуют использовать более общие подходы.
Исследования фармакологической безопасности включают в себя исследования как in vitro, так и in vivo. Экспериментальные тест-системы должны быть достаточно чувствительными, обеспечивать адекватность и воспроизводимость полученных результатов. При использовании животных необходимо обосновать также пол, возраст, фармакодинамический ответ, фармакокинетические параметры.
Размер выборки должен быть достаточным для научной интерпретации полученных данных. Рекомендуется использовать путь введения препарата, соответствующий его клиническому применению. Международные документы рекомендуют при изучении фармакологической безопасности обеспечивать экспозицию препарата не ниже, чем при клиническом введении.
Таблица 2
ОСНОВНЫЕ ВИДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ВЛИЯНИЯ НОВОГО ПРЕПАРАТА НА ФУНКЦИЮ ЖИЗНЕННО ВАЖНЫХ СИСТЕМ ОРГАНИЗМА
Сис- тема Международная практика Отечественные исследователи
Сердечно-сосудистая In vitro. Влияние на Herg- In vitro. каналы, волокна Изолированные Пуркинье, изолированные препараты сердца препараты сердца
Обязательный вид исследования Проводят только при поиске кардио-тропных препаратов
In vivo. АД, ЭКГ на наркотизированных и ненарко- In vivo АД ЭКГ тизированных животных ' (в том числе в условиях телеметрии)
Обязательный вид исследования Как правило, оценивают в рамках изучения общетоксического действия
И н ь ел та х ы Д Частота дыхания, дыхательный объем, насыщение крови кислородом с исполь- тт Частота дыхания зованием количественных методик (в том числе в условиях телеметрии)*
Обязательный вид исследования Как правило, оценивают в рамках изучения общетоксического действия
С Н Ц „ Двигательная и Двигательная и исследова- исследовательская тельская активность, активность, коорди-координация движений, 5 , нация движений, рефлексы, температура , рефлексы, темпера- тела тура тела
Обязательный вид исследования Оценивают в рамках изучения общетоксического действия
* состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем в телеметрических исследованиях, как правило, проводят одновременно
Требования к диапазону доз следующие. Исследуемый диапазон доз/концентраций должен:
• позволить определить зависимость эффекта от дозы/концентрации;
• обеспечить вероятность обнаружения эффекта изучаемого вещества (при отсутствии эффекта необходимо обоснование выбранных доз).
Дозы, вызывающие нежелательные эффекты, необходимо сравнить с дозами, вызывающими первичные фармакодинамические эффекты.
При отсутствии неблагоприятных эффектов, целесообразно использовать в качестве максимальной ту дозу, которая вызывала нежелательные эффекты в других исследованиях (при соответствующих — пути и длительности введения).
При изучении фармакологической безопасности, как правило, используют однократное введение препарата. Разработчик должен представить обоснование длительности введения, если фармакоди-намические эффекты развиваются в результате определенной продолжительности терапии, или если результаты введения повторных доз в доклинических или клинических исследованиях вызывают сомнение в безопасности препарата. Очень важно изучить временной интервал неблагоприятного эффекта — его начало и продолжительность.
Объем выполненных доклинических исследований лекарственного препарата должен быть достаточным для установления его фармакодинами-ческих эффектов, механизма действия и потенциальных побочных действий.
Таблица 3 иллюстрирует международные рекомендации о необходимом объеме изучения фармакологи -ческой безопасности в зависимости от стадии клинической разработки препарата.
ВЫВОДЫ
Предлагаемые методологические подходы к изучению фармакологической безопасности позволяют повысить объективность экспериментальной и экспертной оценки безопасности новых лекарственных средств. Необходимость регламентации доклинической оценки фармакологической безопасности обусловлена клинической значимостью и прогностической ценностью этих исследований и, кроме того, отвечает целям гармонизации отечественных и зарубежных требований к безопасности лекарственных средств.
Таблица 3
НЕОБХОДИМЫЙ ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТАДИИ КЛИНИЧЕСКОЙ РАЗРАБОТКИ
Стадия разработки Необходимый объем исследований
До первого применения препарата у человека Исследования «основной батареи тестов». Влияние на: ЦНС сердечно-сосудистую систему дыхательную систему Дополнительные исследования, если имеются данные о неблагоприятном влиянии на прочие системы и органы
В процессе клинических исследований Дополнительные исследования фармакологической безопасности проводят для уточнения или объяснения выявленных или подозреваемых неблагоприятных эффектов
Для разрешения медицинского применения Исследования фармакологической безопасности должны быть проведены в полном объеме Отсутствие каких-либо видов исследований должно быть обосновано
ЛИТЕРАТУРА
1. Андреева Н.И., Машковский М.Д. Фармакологическое исследование нового отечественного антидепрессанта инказана // Фармакол. и токсикол. 1980.
№ 2. С. 133-137.
2. Енгалычева Г.Н. Сюбаев Р.Д., Верстакова О.Л. «Международные требования
к проведению исследований фармакологической безопасности лекарственных средств» // Тезисы XIX РНК «Человек и лекарство», 23-27 апреля 2012. М. С. 501.
3. Каминка М.Э. Рощина Л.Ф., Машковский М.Д. Влияние противогистаминного препарата фенкарола на центральную нервную систему // Фармакол. и токсикол. 1980. № 2. С. 148-153.
4. Машковский М.Д. Современные принципы поисков лекарственных веществ // Журн. Всесоюзн. хим. общества, 1070. № 2. С.132-144.
5. Приказ Минздравсоцразвития России № 750н от 26 августа 2010 г. «Об утверждении правил проведения экспертизы лекарственных средств для медицинского применения и форм заключения комиссии экспертов по
результатам экспертизы лекарственных средств».
6. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.:
Гриф и К. 2G12. С. 944.
7. Шварц Г.Я. Пармидин - новый антисклеротический и противовоспалительный препарат. Хим.-фарм. журнал. 1977. № 11. С. 139-144.
8. De Ponti F., Poiuzzi E., Montanaro N., Organizing evidence on QT proiongation and occurrence of torsades de pointes with non-antiarrythmic drugs: A caii for consensus. 2GG1. Eur. J. of Ciin. Pharmacoi. 57 P. 18S-2G9.
9. Haggerty G.C. Strategies for and experience with neurotoxicity testing of new pharmaceu-ticais. J. Am. Coii. Toxicoi. 1G:677-687 (1991).
1G. ICH M3: Non-Ciinicai Safety Studies for the Conduct of Human Ciinicai Triais for Pharma-ceuticais, Juiy.1997.
11. ICH S6: Preciinicai Safety Evaiuation of Biotechnoiogy-Derived Pharmaceuticais (S6), Juiy. 1997.
12. ICH S7A: Safety Pharmacoiogy Studies for Human Pharmaceuticais. 2GGG.
13. ICH S7B: The Non-Clinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals. 2005.
14. Irwin S.: Comprehensive observational assessment: 1a. A systematic, quantitative procedure for assessing the behavioral and physiologic state of the mouse. Psychophar-macologia (Berl.) 13, 222-257(1968).
15. Mattsson J.L., Spencer P.J. and Albee R.R.:
A performance standard for clinical and Functional Observational Battery examinations of rats. J. Am. Coll. Toxicol. 15. 239 (1996).
16. Murphy D.J. Assessments of respiratory function in safety pharmacology. Fundamental and Clinical Pharmacology. 2002. 16. P. 183-196.
17. Porsolt R.D., Lemaire N., Roux S. New perspectives in CNS safety pharmacology. 2002. Fundamental and Clinical Pharmacology. 16. P. 197-207.
18. Vogel H.G. Drug Discovery and Evaluation: Safety And Pharmacokinetic Assays. Springer. 2006. P. 17.
19. Zbinen G. Pharmacological methods in toxicology. Pergamon Press Elmsford. 1979.
P. 613.
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
