CC BY
5
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 618.19-006.6-033.2
Оценка экспрессии рецептора HER2/neu в ткани метастатических аксиллярных лимфатических узлов у больных раком молочной железы с применением препарата [99тТс]Тс-(НЕ)3-03
О. Д. Брагина12*, Л. А. Таширева1, Д. М. Лоос13, С. В. Вторушин13, А. А. Шульга24, Е. Н. Коновалова2,4, М. Е. Бородина5, В. И. Чернов1,2,6, В. М. Толмачев7, С. М. Деев2,4,6 Научно-исследовательский институт онкологии - филиал ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», Томск, 634009 Россия Национальный исследовательский Томский политехнический университет, Томск, 634050 Россия
3Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации, Томск, 634050 Россия
4Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва, 117997 Россия
5Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена филиал
ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Москва, 125284 Россия
'Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт», Москва, 123098 Россия
7Уппсальский университет, Уппсала, 75185 Швеция
*E-mail: bragina_od@mail.ru
Поступила в редакцию 08.06.2024
Принята к печати 26.06.2024
DOI: 10.32607/actanaturae.27448
РЕФЕРАТ Анатомическая визуализация и молекулярное типирование опухолевой ткани регионарных метастатических лимфатических узлов (мАЛУ) у больных раком молочной железы являются важной клинической проблемой в современной онкологии. Препарат [99mTc]Tc-(HE)3-G3 по результатам выполненных ранее исследований зарекомендовал себя как перспективный диагностический агент, позволяющий дифференцировать статус рецептора HER2/neu первичной опухоли молочной железы (р<0.05, Mann-Whitney test). В связи с этим целью настоящего исследования является изучение возможностей использования [99mTc]Tc-(HE)3-G3 для типирования статуса HER2/neu мАЛУ у больных раком молочной железы. Исследование было проведено на клиническом материале 20 больных раком молочной железы (T2-4N1-3M0-1) до начала системной терапии (10 больных с гиперэкспрессией HER2/neu в метастазах аксиллярных лимфатических узлов и 10 больных - с отрицательной), которым проводилось ОФЭКТ/КТ через 4 ч после введения [99mTc]Tc-(HE)3-G3. У всех пациентов выполнялись морфологическое и иммуногистохимическое исследования опухолевой ткани метастатических аксиллярных лимфатических узлов с оценкой статуса HER2/neu. Выявлено, что использование соотношений мАЛУ/фон и мАЛУ/ШМС через 4 ч после введения [99mTc]Tc-(HE)3-G3 следует рассматривать для типирования статуса HER2/neu в мАЛУ у больных раком молочной железы (р<0.05, Mann-Whitney test). При этом, для параметра мАЛУ/фон показатели чувствительности и специфичности составили 80% при пороговом значении >12.25.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА рак молочной железы, метастазы в лимфатические узлы, DARPinG3, HER2/neu, радионуклидная диагностика.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ РМЖ - рак молочной железы; УЗИ - ультразвуковое исследование; КТ - компьютерная томография; HER2/neu - human epidermal growth factor receptor-2, рецептор эпидермального
фактора роста 2 типа; РФП - радиофармацевтический препарат; мАЛУ - метастатические аксилляр-ные лимфатические узлы; ИГХ - иммуногистохимическое исследование; FISH - fluorescence in situ hybridization, флуоресцентная гибридизация in situ; ASCO/CAP - American Society of Clinical Oncology and the College of American Pathologists, Американское общество клинической онкологии и объединения американских патологов; ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография; ШМС -широчайшая мышца спины; SUV - standardized uptake value, стандартизированная величина поглощения.
ВВЕДЕНИЕ
Состояние регионарных лимфатических узлов при раке молочной железы (РМЖ) является важным прогностическим фактором, имеющим существенное значение как в выборе объема локального и системного лечения данной категории пациентов, так и оценке прогноза заболевания [1]. К сожалению, традиционные методы диагностики, такие, как ультразвуковое исследование (УЗИ), маммография, магнитно-резонансная томография и компьютерная томография (КТ), не характеризуются высокими показателями чувствительности и специфичности в дифференцировке нормальной и метастатической структур лимфатических узлов, что обуславливает большое количество ложнопо-ложительных и ложноотрицательных результатов на этапах догоспитального стадирования онкологического процесса [2, 3]. В то же время существует необходимость не только анатомической детекции, но и оценки молекулярного профиля всех выявленных метастатических очагов, что является важным аспектом для оценки опухолевой распространенности и определения показаний для назначения направленной (таргетной) терапии у больных раком молочной железы, существенно улучшающей показатели общей и безрецидивной выживаемости [4, 5].
В последние годы идет активное изучение тар-гетных радионуклидных методов визуализации, нацеленных на определенную молекулярную мишень [6, 7]. Ярким примером могут служить результаты исследований с использованием альтернативных каркасных протеинов, меченных различными радиоизотопами и нацеленных на рецептор эпидермаль-ного фактора роста 2 типа (HER2/neu) [8, 9]. Данные конструкции обладают оптимальными характеристиками для доставки диагностического изотопа к таргетному антигену: высокой специфичностью и аффинностью, низкой токсичностью, а также быстрым выведением из организма пациента, что существенно сокращает время от момента инъекции препарата до начала диагностической процедуры [10-12].
Так, данные выполненных на базе отделения радионуклидной терапии и диагностики НИИ онкологии ТНИМЦ I фаз клинических исследований препаратов [99mTc]Tc-ADAPT6 (ClinicalTrials.gov
Identifier: NCT03991260 и ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05412446) и 99mTc-ZHER2:41071 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05203497) у больных раком молочной железы продемонстрировали возможность определения статуса HER2/neu в первичной опухоли [13, 14] и метастатических лимфатических узлах у больных раком молочной железы [15]. Перспективной в отношении таргетной радионуклидной диагностики HER2-позитивного рака молочной железы также является молекула DARPinG3 (Designed Ankyrin Repeat Proteins), представляющая собой сконструированную на основе белков анкиринов структуру с молекулярной массой от 14 до 21 кДа и имеющая высокую тропность к рецептору эпидермального фактора роста 2 типа [16]. Данные доклинического анализа препарата [99mTc]Tc-(HE)3-G3 в in vitro исследованиях [17] продемонстрировали его быстрое связывание с рецептором HER2/neu и медленную интернализацию в клеточных линиях SKOV3 и BT-74, а также более высокое накопление в HER2-позитивных SKOV3-ксенографтах по сравнению с HER2-негативными Ramos-ксенографтами и низкое накопление в печени в in vivo исследованиях. Результаты I фазы клинического исследования препарата [99mTc]Tc-(HE)3-G3 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05695859) в до зировке 3000 мкг показали безопасность использования данного соединения у больных раком молочной железы, а также высокую специфичность в оценке статуса HER2/neu в первичной опухоли при использовании ОФЭКТ без компьютерной томографии [18].
Целью настоящего исследования являются изучение возможностей клинического использования радиофармацевтического препарата [99mTc]Tc-(HE)3-G3 для определения статуса HER2/neu в метастатических аксиллярных лимфатических узлах у больных раком молочной железы и выявление оптимальных параметров для определения положительного и отрицательного статуса изучаемого рецептора.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Наработка протеина
DARPin(HE)3-G3 (аминокислотная последовательность MRGSHEHEHEGSDLGKKLLEAARAGQDDE-VRILMANGADVNAKEYGLTPYLATAHGHLEIVEV-
LLKNGADVNAVDAIGFTPLHLAAFIGHLEIAEVL-LKHGADVNAQDKFGKTAFDISIGNGNEDLAEILQ-KLN) синтезирован в ИБХ РАН.
Характеристика клинического материала
Исследование носило открытый, нерандомизированный и проспективный характер и было начато после регистрации на ClinicalTrials.gov Identifier: NCT15122022, одобрения биоэтического комитета НИИ онкологии ТНИМЦ и заполнения информированного согласия пациентов до введения радиофармацевтического препарата. В исследование было включено 20 больных раком молочной железы с метастатическим поражением аксиллярных лимфатических узлов (мАЛУ) (T2-4N1-3M0-1) до начала системного или локального лечения. У 10 пациенток отмечалась положительная экспрессия рецептора эпидермального фактора роста HER2/neu в мАЛУ (n = 10), у 10 - отрицательная (n = 10). Средний возраст больных, вошедших в исследование, составил 49.6 лет.
Комплексное клинико-инструментальное обследование всех пациентов на догоспитальном этапе выполнялось согласно протоколам RUSSCO (Российское общество клинической онкологии) от 2023 года. Наличие и анатомическое расположение, а также размеры опухолевых узлов молочной железы и аксиллярной области устанавливались по данным УЗИ. Средний размер первичной опухоли составлял 24±5 мм, средний размер метастатического аксиллярного лимфатического узла - 20±3 мм.
Морфологическое и иммуногистохимическое исследование
Во всех случаях проводились морфологическое и иммуногистохимическое исследования (ИГХ) биопсийного и/или операционного материала метастатических аксиллярных узлов с определением статуса HER2/neu самого крупного по размеру лимфатического узла по стандартным методикам. Операционный материал изучался у пациентов, у которых лечение начиналось непосредственно с хирургического этапа. Маркировка метастатического лимфатического узла для проведения ИГХ-анализа выполнялась под контролем УЗИ путем установки локализационной метки перед оперативным лечением. Положительной считалась экспрессия HER2/neu 3+ по данным ИГХ или 2+ с положительным FISH-анализом (флуоресцентная гибридизация in situ), к отрицательным относились случаи с экспрессией рецептора 0 и 1+ по ИГХ-исследованию, что соответствовало критериями ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology and the College of American Pathologists) от 2018 года [19, 20]. ИГХ-исследование
являлось референсным методом и сопоставлялось с данными радионуклидного анализа.
Приготовление препарата
Приготовление препарата [99mTc]Tc-(HE)3-G3 в дозировке 3000 мкг осуществлялось непосредственно перед внутривенным введением пациентам на базе отделения радионуклидной терапии и диагностики НИИ онкологии ТНИМЦ с использованием протокола, описанного ранее [18]. [99mTc]Tc-(HE)3-G3 очищался с помощью метода эксклюзионной хроматографии с применением стерилизованных колонок NAP-5 (Sephadex G-25, GE, Healthcare, Чикаго, Иллинойс, США), предварительно уравновешенных и элюированных стерильным натрий-фосфатным буфером. Очищенную фракцию доводили до объема 10 мл с помощью стерильного изотонического раствора NaCl. Отбирали 2 мкл соединения для определения рН и анализа радиохимической чистоты. рН лекарственного средства определяли с помощью тест-полосок для определения рН. Анализ радиохимической чистоты проводили с помощью мгновенной тонкослойной хроматографии (Agilent Technologies, Санта-Клара, Калифорния, США).
Протокол радионуклидных исследований
Оценка накопления препарата [99mTc]Tc-(HE)3-G3 проводилась через 4 ч после введения путем измерения максимального стандартного захвата (SUV ) в метастатических аксиллярных лимфоузлах, проекции контрлатеральных аксиллярных л/у, а также проекций референсных органов, таких, как печень, широчайшая мышца спины и селезенка. Дополнительно у каждой больной рассчитывались такие параметры, как мАЛУ/фон и мАЛУ/ референсные органы (табл. 1). SUVmax определялся в самом крупном мАЛУ, по анатомическому расположению, соответствующему описанию УЗИ и забору биопсийного материала.
Проведение радионуклидных исследований у больных раком молочной железы через 4 ч после введения выполнялось на гамма-камере Siemens Symbia Intevo Bold scanner с коллиматором низкого энергопотребления и высоким разрешением. Во всех случаях проводилось ОФЭКТ/КТ органов грудной клетки и верхнего этажа брюшной полости с реконструкцией с использованием протокола xSPECT (Siemens). Изображения были обработаны с помощью фирменного программного комплекса Syngo. via (Siemens).
Статистические методы
Для анализа и визуализации данных использовано программное обеспечение Prism 10 (GraphPad).
Таблица 1. Накопление [99тТс]Тс-(НЕ)3^3 в аксиллярных метастатических узлах ^и^), референсных органах и соотношения мАЛУ/референсные органы у больных раком молочной железы
№ SUV max (мАЛУ) SUV max (фон мАЛУ) мАЛУ/ фон SUV max (печень) SUV max (ШМС) SUV max (селезенка) мАЛУ/ печень мАЛУ/ ШМС мАЛУ/ селезенка
HER2-позитивные мАЛУ
1 1.8 0.3 6.7 9.1 0.3 4.0 0.2 6.2 0.5
2 2.6 0.2 15.2 5.2 0.3 2.5 0.5 8.6 1.04
3 2.2 0.2 13.5 3.0 0.3 1.3 0.7 6.2 1.7
4 10.7 0.3 33.3 4.7 0.4 2.5 2.3 26.0 4.3
5 8.7 0.3 34.9 5.7 0.4 2.1 1.5 21.3 4.2
6 2.4 0.4 5.9 4.1 0.2 1.7 0.6 10.9 1.5
7 14.0 0.3 41.2 2.9 0.5 3.1 4.9 25.9 4.5
8 6.5 0.1 50.3 8.7 0.4 4.2 0.8 17.7 1.6
18 8.7 0.4 23.5 3.4 0.3 4.4 2.6 27.2 1.9
19 4.8 0.1 36.9 6.9 0.3 0.1 0.7 15.0 4.8
6.2±4.2 0.3±1.1 26.1±15.4 5.4±2.2 0.34±0.1 2.6±1.4 1.5±1.4 16.5±8.3 2.6±1.6
HER2-негативные мАЛУ
9 3.9 0.5 8.6 6.3 0.5 2.1 0.6 8.4 1.8
10 3.1 0.4 8.5 15.2 0.2 8.1 0.2 21.1 0.3
11 1.2 0.1 11.0 0.6 0.3 4.9 2.2 4.5 0.2
12 0.5 0.2 2.3 2.7 0.0 0.4 0.2 13.2 1.3
13 3.8 0.3 13.7 9.7 0.7 5.6 0.4 5.2 0.7
14 6.8 0.4 18.9 6.2 0.6 1.9 1.1 11.4 3.5
15 6.8 0.7 10.4 10.3 0.8 3.7 0.7 8.7 1.8
16 1.0 0.7 1.5 13.8 0.5 6.6 0.1 2.1 0.1
17 5.6 0.5 10.8 10.1 0.6 2.5 0.6 9.5 2.3
20 1.7 0.4 4.5 1.5 0.3 0.9 1.2 5.6 1.8
3.4±2.4 0.4±0.2 9.0±5.3 7.6±5.0 0.5±0.2 3.7±2.6 0.7±0.6 8.9±5.4 1.4±1.1
Примечание. мАЛУ - метастатический аксиллярный лимфатический узел; ШМС - широчайшая мышца спины.
Значения представлены в виде среднего ± стандартное отклонение (M±SD) или медианы и меж-квартильного размаха (Me(Q1-Q3)). Различия в поглощении органов в разные моменты времени были проанализированы с использованием одно-факторного дисперсионного анализа (ANOVA). Непараметрический тест Mann-Whitney использовался для определения значимости различий между параметрами HER2-положительных и HER2-отрицательных опухолей. Для оценки прогностической ценности параметров был проведен ROC-анализ. Все критерии являлись двусторонними, и при значении уровня р < 0.05 различия считались достоверными.
в исследование, отмечалось совпадение статуса рецептора HER2/neu в первичной опухоли и метастатических аксиллярных лимфатических узлах.
Мечение препарата [ввтТс]Тс-(НЕ)3-03 и радионуклидные исследования
Мечение препарата (рис. 1), а также проведение радионуклидной визуализации у всех больных раком молочной железы, вошедших в исследование, были выполнены согласно протоколам, описанным в «Экспериментальной части». Радиохимическая чистота препарата [99тТс]Тс-(НЕ)3^3 составила 98.7 ± 1.8%. Средняя активность введенной дозы соединения - 435 ± 138 МБк.
РЕЗУЛЬТАТЫ
ИГХ-исследования
По результатам иммуногистохимического анализа у всех больных раком молочной железы, вошедших
Накопление препарата [99тТс]Тс-(НЕ)3-03 в метастатических и контрлатеральных аксиллярных лимфатических узлах
Метастатические аксиллярные лимфатические узлы визуализировались у всех больных раком мо-
О"
о^о- сус
0 Уч° ° Г н и г
/ н2о \ н о ) н О
\OCJco/ [=< N'T ''N^ N^NH \pJ CO WN
Рис. 1. Схема мечения технецием-99т по трикарбо-нильной методике молекулы DARPinG3
лочной железы независимо от статуса рецептора эпидермального фактора роста 2 типа HER2/neu (рис. 2). Данные по количественному накоплению [ 99mTc]Tc-(HE)3-G3 в указанных анатомических структурах представлены в табл. 1.
Отличий в SUV в зависимости от статутах ^
са HER2/neu в мАЛУ у больных раком молочной железы (6.2±4.2 для положительной экспрессии и 3.4±2.4 для отрицательной) выявлено не было (p = 0.1230, Mann-Whitney test). В то же время показатель мАЛУ/фон имел статистические различия, в подгруппе пациентов с HER2-позитивным статусом мАЛУ значения были выше (26.1±15.4), чем в случаях с отрицательными значениями изучаемого параметра (9.0±5.3) (p = 0.0115, Mann-Whitney test) (табл. 1, рис. 3).
Накопление препарата [99mTc]Tc-(HE)3-G3 в референсных органах и соотношения мАЛУ к референсным органам
SUVmax препарата [99mTc]Tc-(HE)3-G3 в печени, ШМС и селезенке составил 5.4±2.2, 0.34±0.1 и 2.6±1.4 для HER2-положительных мАЛУ в случаях с отрицательным статусом рецептора в мАЛУ - 7.6±5.0, 0.5±0.2 и 3.7±2.6 соответственно. Статистических различий в накоплении препарата [99mTc]Tc-(HE)3-G3 в каждом органе для случаев с положительным и отрицательным статусом HER2/neu выявлено не было (p > 0.05, Mann-Whitney test).
При расчете соотношений мАЛУ/референсные органы оказалось, что показатель мАЛУ/ШМС был выше в HER2-положительных мАЛУ по сравнению с HER2-отрицательными мАЛУ (16.5±8.3 и 8.9±5.4 соответственно) (p = 0.035, Mann-Whitney test) (табл. 1, рис. 4).
Определение наиболее информативного параметра для оценки статуса HER2/neu в мАЛУ при использовании препарата [99mTc]Tc-(HE)3-G3 у больных раком молочной железы
Для определения наиболее информативного параметра для оценки статуса HER2/neu в мАЛУ при использовании препарата [99mTc]Tc-(HE)3-G3 был проведен ROC-анализ, позволивший установить параметры чувствительности и специфичности каждого из них. Наиболее чувствительным и специфичным параметром для определения статуса HER2/neu в метастатических лимфатических узлах у больных раком молочной железы с помощью препара-
Рис. 2. Накопление препарата [99тТс]Тс-(НЕ)3^3 в метастатических аксиллярных лимфатических узлах у больных раком молочной железы через 4 ч после введения: А - накопление препарата [99тТс]Тс-(НЕ)3^3 в HER2-позитивных мАЛУ (указано белыми стрелками); Б - ИГХ-картина HER2-позитивного мАЛУ (увеличение 400х); В - накопление препарата [99тТс]Тс-(НЕ)3^3 в HER2-негативном мАЛУ (указано белой стрелкой); Г - ИГХ-картина HER2-негативного мАЛУ (увеличение 400х)
л 15 ■
Ф 10-
и
>
D
on
p = 0.1230 I-1
• •
£
JLll
X
HER2-нeгативныe
Б
е
и
X
О ■в-
\ >
< 5
40-
20-
p = 0.0115
I-1
-t-
HER2-позитивныe
HER2-нeгативныe HER2-no3^^Hbie
Рис. 3. SUVmax (А) и соотношение мАЛУ/фон (Б) через 4 ч после введения препарата [99тТс]Тс-(НЕ)3^3 у больных раком молочной железы с HER2-позитивными и HER2-негативными метастатическими аксиллярными лимфатическими узлами
та [99mTc]Tc-(HE)3-G3 являлось соотношение мАЛУ/ фон - AUC 0.83 (95% ДИ 0.63-1.00), чувствительность 80% и специфичность 80%; пороговое значение > 12.25 усл. ед. Для соотношения мАЛУ/ШМС показатели составили AUC 0.78 (95% ДИ 0.58-1.00), чувствительность 70% и специфичность 70%; пороговое значение > 10.25 усл. ед. (рис. 5).
ОБСУЖДЕНИЕ
Использование альтернативных каркасных протеинов (скаффолдов) для радионуклидной рецепторной визуализации злокачественных образований является одним из перспективных направлений последних 10 лет, что обусловлено прежде всего высокой специфичностью таргетных молекул доставки и более коротким временным интервалом от момента введения препарата до начала исследования. Более того, возможность проведения диагностического этапа на современных аппаратах, совмещающих пози-тронно-эмиссионную томографию и однофотонную эмиссионную компьютерную томографию с данными КТ, обеспечивает более точную анатомическую визуализацию, а также измерение накопления введенного соединения in vivo.
Результатами I фаз клинических исследований, выполненных ранее на территории Российской Федерации на базе отделения радионуклидной терапии и диагностики НИИО ТНИМЦ в отношении HER2/neu у больных раком молочной железы, с использованием ряда диагностических радиофармацевтических препаратов ([99mTc]Tc-(HE)3-G3, [99mTc] Tc-ADAPT6 и 99mTc-ZHER2:41071) [13, 14, 18], была
показана не только безопасность, но и возможность типирования первичной опухоли молочной железы в зависимости от статуса HER2/neu (p<0.05, MannWhitney test) [21]. Полученные результаты, а также расширение научного поля исследования в сторону местно-распространенных и метастатических форм рака молочной железы способствовало планированию и началу II фаз клинических исследований с препаратами [99mTc]Tc-ADAPT6 и [99mTc]Tc-(HE)3-G3.
Опубликованные ранее результаты изучения радиофармацевтического препарата [99mTc] Tc-ADAPT6 в отношении определения статуса HER2/neu в метастатических аксиллярных лимфатических узлах у больных раком молочной железы продемонстрировали его высокое накопление (SUV = 8.7 ± 4.6) со значительной разницей между HER2-положительными и HER2-отрицательными очагами (p<0.05, Mann-Whitney test). Выполненный ROC-анализ показал, что использование порогового значения SUV (4.22) в мАЛУ обеспечивает чув-
max у ' "
ствительность 92% и специфичность 100% [15].
В настоящем исследовании наиболее высокие статистические различия между HER2-позитивными и HER2-негативными метастатическими очагами в аксиллярных лимфатических узлах у больных раком молочной железы через 4 ч после введения препарата [99mTc]Tc-(HE)3-G3 были отмечены при использовании соотношения мАЛУ/фон 26.1±15.4 (p = 0.0115, Mann-Whitney test). Пороговое значение параметра мАЛУ/фон по данным ROC-анализа составило 12.25, показатели чувствительности и специфичности 80%.
Л
ID
> <
S
p = 0.1230
Г
I
___
30 П
U
S <
S
p= 0.0355
• •
HER2-негативные HER2-позитивные
-1-1-
HER2-Hera^BHbie HER2-позитивные
> <
S
p = 0.1431 I-1
• * •
HER2-негативные HER2-позитивные
Рис. 4. Соотношения мАЛУ/печень (А), мАЛУ/ШМС (Б) и мАЛУ/селезенка (б) через 4 ч после введения препарата [99тТс]Тс-(НЕ)3^3 у больных раком молочной железы с различным статусом HER2/neu
Б
В
Л
--s
и
0
1 .о С
<и
н S m
5у
ROC-кривая показателя мАЛУ/фон 100
80 60 40 20
m •
0
—f-20
40
60
80
—I
100
Б ROC-кривая показателя мАЛУ/ШМС
100-п
5у
80 60 40 20
0
0
:г
20
40
60
80
—I
100
Специфичность, % Специфичность, %
Рис. 5. ROC-кривые соотношений мАЛУ/фон (А) и мАЛУ/ШМС (Б) в определении статуса HER2/neu в мАЛУ у больных раком молочной железы через 4 ч после введения препарата [99тТс]Тс-(НЕ)3^3
0
Отчасти полученные результаты подтверждают данные опубликованных ранее доклинических и клинических исследований, в которых был проведен сравнительный анализ диагностической эффективности препаратов [99mTc]Tc-ADAPT6 и [99mTc]Tc-(HE)3-G3 [22]. Так, у 11 больных HER2-позитивным раком молочной железы при последовательном введении обоих диагностических препаратов в интервале 3 дня до начала системного лечения был показан более высокий захват первичной опухолью молочной железы [99mTc]Tc-ADAPT6 (SUV = 4.7 ± 2.1) через 2 ч после введения по сравнению с [99mTc]Tc-(HE)3-G3 (SUVmax = 3.5 ± 1.7) через 4 ч после введения (p <0.005, paired t-test). При этом соотношение опухоль/фон в обоих случаях (15.2 ± 7.4 для [99mTc]Tc-ADAPT6 и 19.6±12.4 для [99mTc]Tc-(HE)3-G3) статистически не имело различий (p > 0.05, paired t-test) [23].
По данным обоих исследований, [99mTc]Tc-ADAPT6 показал себя оптимальным препаратом для типи-рования первичного поражения молочной железы с возможностью дифференцировать статус рецептора HER2/neu. Это важно для оптимизации диагностического этапа и назначения таргетного лечения.
Принимая во внимание, что, в отличие от протеина ADAPT6, [99mTc]Tc-(HE)3-G3 не конкурирует с трастузумабом, связываясь с другими эпитопами HER2/neu, он может быть полезен в клинической практике для оценки мониторинга предоперационной системной терапии у больных с гиперэкспрессией HER2/neu.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Препарат [99mTc]Tc-(HE)3-G3 показал эффективность в отношении дифференцировки статуса HER2/neu в метастатических аксиллярных лимфатических
узлах у больных раком молочной железы, продемонстрировав соотношения мАЛУ/фон с показателями чувствительности и специфичности, равными 80%. Для расширения показаний для клинического применения следует продолжить изучение [99тТс] Тс-(НЕ)3-03 в динамике предоперационного систем-
ного лечения у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2/neu.
Работа поддержана грантом Министерства науки и высшего образования РФ № 075-15-2024-536.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Ge I., Erbes T., Juhasz-Böss I. // Gynecol Obstet Actions. 2022. V. 306. № 4. P. 943-957. doi: 10.1007/s00404-021-06352-9
2. Chen H., Zhou J., Chen Q., Deng Y. // Medicine (Baltimore). 2021. V. 100. № 26. P. e26531. doi: 10.1097/ MD.0000000000026531
3. Sood R., Rositch A.F., Shakoor D., Ambinder E., Pool K., Pollak E., Mollura D., Mullen L., Harvey S. // Glob Oncol. 2019. V. 5. P. 1-17. doi: 10.1200/JG0.19.00127
4. Han L., Li L., Wang N., Xiong Y., Li Y., Gu Y. // Interferon Cytokine Res. 2018. V. 38. № 12. P. 578-582. doi: 10.1089/ jir.2018.0085
5. Lower E.E., Khan S., Kennedy D., Baughman R.P. // Breast Cancer - Targets and Therapy. 2017. V. 9. P. 515-520.
doi: 10.2147/BCTT.S137709
6. Gebauer M., Skerra A. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2020. V. 60. P. 391-415. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010818-021118.
7. Tolmachev V., Orlova A., Sorensen J. // Semin. Cancer Biol. 2021. V. 72. P. 185-197. doi: 10.1016/j.semcancer.2020.10.005.
8. Bragina O.D., Deyev S.M., Chernov V.I., Tolmachev V.M. // Acta Naturae. 2022. V. 14. № 2. P. 4-15. doi: 10.32607/ actanaturae.11611
9. Pernas S., Tolaney S.M. // Ther. Adv. Med. Oncol. 2019. V. 11. P. 1758835919833519. doi: 10.1177/1758835919833519
10. Tolmachev V.M., Chernov V.I., Deyev S.M. // Russ. Chem. Rev. 2022. V. 91. RCR5034. https://doi.org/10.1070/RCR5034
11. Krasniqi A., D'Huyvetter M., Devoogdt N., Frejd F.Y., Sorensen J., Orlova A., Keyaerts M., Tolmachev V. // J. Nucl. Med. 2018. V. 59. P. 885-891. doi: 10.2967/jnumed.117.199901
12. Eissler N., Altena R., Alhuseinalkhudhur A., Bragina O., Feldwisch J., Wuerth Q., Loftenius A., Brun N., Axelsson R., Tolmachev V., et al. // Biomedicines. 2024. V. 12. № 5. P. 1088. doi: 10.3390/biomedicines12051088
13. Bragina O., von Witting E., Garousi J., Zeltchan R., Sandstrom M., Orlova A., Medvedeva A., Doroshenko A., Vorobyeva A., Lindbo S., et al. // J. Nucl. Med. 2021. V. 62.
P. 493-499. doi: 10.2967/jnumed.120.248799.
14. Bragina O., Chernov V., Larkina M., Rybina A., Zelchan R., Garbukov E., Oroujeni M., Loftenius A., Orlova A., Sorensen J., et al. // Theranostics. 2023. V. 13. P. 4858-4871. doi: 10.7150/ thno.86770.
15. Bragina O., Tashireva L., Loos D., Chernov V., Hober S., Tolmachev V. // Pharmaceutics. 2024. V. 16. № 4. P. 445. doi: 10.3390/pharmaceutics16040445.
16. Shilova O.N., Deyev S.M. // Acta Naturae. 2019. V. 11. № 4. P. 42-53. doi: 10.32607/20758251-2019-11-4-42-53
17. Vorobyeva A., Schulga A., Konovalova E., Guler R., Lofblom J., Sandstrom M., Garousi J., Chernov V., Bragina O., Orlova A., et al. // Sci. Rep. 2019. V. 9. № 1. P. 9405.
18. Bragina O., Chernov V., Schulga A., Konovalova E., Garbukov E., Vorobyeva A., Orlova A., Tashireva L., Sorensen J., Zelchan R., et. al. // J. Nucl. Medicine. 2022. V. 63. № 4. P. 528-535. doi: https://doi.org/10.2967/ jnumed.121.262542
19. Wolff A.C., Hammond M.E.H., Allison K.H., Harvey B.E., Mangu P.B., Bartlett J.M., Bilous M., Ellis I.O., Fitzgibbons P., Hanna W., et al. // Pathol. Lab. Med. 2018. V. 42. P. 13641382. doi: 10.1200/JCO.2018.77.8738
20. Wolff A.C., Somerfield M.R., Dowsett M., Hammond M.E.H., Hayes D.F., McShane L.M., Saphner T.J., Spears P.A., Allison K.H. // J. Clin. Oncol. 2023. V. 41. P. 3867-3872. doi: 10.1200/103.22.02864.
21. Bragina O.D., Chernov V.I., Garbukov E.Yu., Doroshenko A.V., Vorobyeva A.G., Orlova A.M., Tolmachev V.M. // Bull. Siberian Medicine. 2021. V. 20. № 1. P. 23-30. https://doi. org/10.20538/1682-0363-2021-1-23-30
22. Tolmachev V., Bodenko V., Oroujeni M., Deyev S., Konovalova E., Shulga A., Lindbo S., Hober S., Orlova A., Vorobyeva A. // Int. J. Mol. Sci. 2022. V. 23. № 23. P. 15181. doi: 10.3390/ijms232315181.
23. Bragina O., Chernov V., Shulga A., Konovalova E., Hober S., Deyev S., Sorensen J., Tolmachev V. // Cancers. 2023.
V. 15. P. 3149. doi: 10.3390/cancers15123149.
