CC BY
77
УДК 618.14-002:615.256.5
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ВОССТАНОВЛЕНИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН С ЭНДОМЕТРИОИДНЫМИ КИСТАМИ ЯИЧНИКОВ НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ ДИЕНОГЕСТА
И.В. Сахаутдинова1, Р.Н. Хабибуллина2
1ФГБОУ ВО БГМУМЗ РФ г. Уфа, Россия, 450000
2ГБУЗ Поликлиника № 50 г. Уфа, Россия, 450009
Аннотация. Под нашим наблюдением находилось 164 женщины с эндометриоидными кистами яичников (ЭКЯ) с нереализованной репродуктивной функцией. В первую группу вошли 71 женщины с ЭКЯ до 3 см в диаметре, получавшие гормональную терапию. Во вторую — 93 пациентки с ЭКЯ более 3 см с комбинированным лечением, которое включало на первом этапе хирургические лечение с последующим назначением гормональной терапии. Беременность наступила в течение года после окончания лечения у 9 из первой группы (12,7%), у 21 из второй группы (22,6%).
Ключевые слова: эндометриоидные кисты яичников, гормональное и комбинированное лечение, АМГ, диеногест.
Проблема совершенствования диагностики и оптимизации тактики лечения женщин с гени-тальным эндометриозом, остается актуальной, в связи с тенденцией к росту и омоложению, особенно среди женщин с нереализованной репродуктивной функцией, в том числе по причине бесплодия [3; 1].
В связи с тем, что генитальный эндометриоз — это хроническое заболевание, возникает необходимость планирования долгосрочной индивидуализированной терапии в зависимости от потребностей и предпочтений конкретно для каждой пациентки [6].
Несмотря на многочисленные исследования на сегодняшний день отсутствует единое мнение по вопросам этапности ведения женщин репродуктивного возраста с ЭКЯ. По мнению одних исследователей, наиболее рациональным подходом к лечению наружного генитального эндометриоза является комбинированное воздействие, включа-
ющее хирургическое вмешательство с максимальным удалением эндометриоидных очагов, последующую гормональную и иммуномодулирующую терапию [5].
По мнению других, с учетом высокой частоты редукции овариального резерва при хирургическом лечении эндометриом, является обоснованным изменение направления в пользу консервативного подхода к лечению с применением гормональных агентов [3].
Согласно рекомендациям ведущих мировых гинекологических обществ и в соответствии с международным консенсусом по эндометриозу (2013), отечественными рекомендациями по ведению больных эндометриозом (2013) с целью сохранения овариального резерва, признается целесообразность эмпирической терапии без лапароскопической верификации диагноза, в то время как результаты оценки эффективности различных подходов не получили широкого обсуждения [1—3].
----—
Цель исследования — улучшение результатов лечения женщин репродуктивного возраста с эндометриозом яичников, с эндометриоз-ассоци-ированным бесплодием на основании анализа результатов гормонального и комбинированного хирургического лечения.
Материалы и методы исследования. В соответствии с поставленными целями и задачами нами были обследованы и пролечены 164 пациентки репродуктивного возраста с эндометриоид-ными образованиями яичников на фоне бесплодия.
В зависимости от индивидуально подобранной тактики лечения пациентки были распределены на две группы. В первую группу вошла 71 пациентка с эндометриоидными кистами яичников (ЭКЯ) размерами до 3 см, которым согласно международным и отечественным клиническим рекомендациям назначался препарат Диеногест в дозе 2 мг (эмпирическое лечение). Данный препарат официально зарегистрирован в РФ для лечения эндометриоза и представляет собой пероральный прогестаген четвертого поколения, обладающий высокой селективностью к прогестероновым рецепторам, антипролиферативным, антиангиоген-ным, противовоспалительным, иммуномодули-рующим действием, не уступющий по эффективности агонистам гонадотропин-рилизинг-гормона (аГн-РГ) [4]. Длительность терапии составила от 3 до 12 месяцев (в среднем 6 месяцев).
Во вторую группу вошли 93 пациентки с ЭКЯ размерами более 3 см, которым было проведено комбинированное двухэтапное лечение.
На первом этапе им была выполнена лечебно-диагностическая лапароскопия с гистологической верификацией диагноза. В соответствии с рекомендациями ведения больных с бесплодием во время лечебно-диагностической лапароскопии проводилась оценка состояния полости матки путем гистероскопии с биопсией эндометрия, с целью выявления проходимости маточных труб выполнялась хромопроба. Основными показаниями к проведению лечебно-диагностической лапароскопии были: выраженный болевой синдром, наличие эн-дометриоидных кист яичников по данным осмотра и УЗИ органов малого таза более 3 см, а также бесплодие в сочетании с поздним репродуктивным возрастом, женщины старше 35 лет. На втором этапе в послеоперационном периоде в соответствии с международными и отечественными рекомендациями по ведению пациенток с эндометрио-зом [4; 8], с целью профилактики рецидивов эндо-
метриоза, всем пациенткам назначалась гормональная терапия сроком от 6 до 12 месяцев.
Критериями включения в исследование явились: репродуктивный возраст, первичные и рецидивирующие ЭКЯ, подтвержденные УЗВ исследованием, (размерами до 3 см вошли I группу и более 3 см — во II группу), клинические проявления наружного генитального эндометриоза: нарушение менструального цикла (мено- и метрорра-гии), боли в нижних отделах живота и поясничной области различной интенсивности, диспареуния, эндометриоз-ассоциированное бесплодие.
Критерии исключения из исследования — отсутствие эндометриоза яичников, наличие соче-танных факторов бесплодия (трубно-перитонеаль-ный, маточный, мужской), отказ пациентки от участия в исследовании.
Комплексное обследования включало оценку: клинических и анамнестических данных; ультразвукового исследования органов малого таза (на 5— 7 день от начала менструации); уровня АМГ — в сыворотке крови (на 3-й день менструального цикла) методом иммуноферментного анализа до начала и во время лечения. Полученные результаты сопоставлялись с референсными значениями гормонов для женщин репродуктивного возраста в фолликулярную фазу менструального цикла: Проводилось исследование концентрации онко-маркеров СА 125, полученные данные сопоставлялись с референсными значениями СА 125 — 0,0— 35,0 Е/мл.
Биометрический анализ осуществлялся с использованием пакета Statistica 6, возможностей программы Microsoft Excel. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05.
Результаты и обсуждение. Средний возраст пациенток с ЭКЯ и эндометриоз-ассоциированным бесплодием составил 32,1 ± 0,59 года (M ± SE).
Наиболее частыми жалобами у большинства пациенток обеих групп с ЭКЯ были боли внизу живота, не связанные менструацией и половой жизнью: у 62 (87,3%) в I группе и у 87 (93,5%) пациенток II группы. Дисменорея отмечалась у 18 (25,4%) обследованных I группы, у 28 (30,1%) пациенток II группы. Жалобы на диспареунию предъявили 9 (12,7%) женщин I группы, 14 (15,1%) пациенток II группы.
С момента появления первых симптомов до установления клинического диагноза прошло
Сахаутдинова И.В., Хабибуллина Р.Н. Оценка эффективности восстановления репродуктивной функции..
----—
в среднем 2,4 ± 0,1 лет у пациенток первой группы, во второй группе 3,3 ± 0,1 лет (р = 0,308).
Средняя длительность бесплодия пациенток в I группе составила 2,7 ± 0,1 лет, во II группе этот показатель равнялся 3,2 ± 0,1 лет. В обеих группах преобладало первичное бесплодие: в I группе у 52 (73,2 %) обследованных, во II группе — у 69 (74,2%) пациенток.
Среди забеременевших пациенток I группы длительность бесплодия составила 1,9 ± 0,2 лет, во II группе — 5,5 ± 0,8 лет (р = 0,007). Следовательно, именно ранняя диагностика и начатое своевременно лечение увеличивает частоту наступления беременности.
Рецидивирующая форма эндометриоза яичников на этапе включения была у двух (2,2%) пациенток II группы (в анамнезе цистэктомия по поводу ЭКЯ), которым в послеоперационном периоде гормональное лечение не назначалось, что привело к рецидиву.
С учетом онконастороженности при выявлении опухолевидного образования в яичниках всем пациенткам проводилось определение уровня он-комаркера СА-125. Доказано, что концентрация онкомаркера СА-125 в сыворотке крови может повышаться при эндометриозе и других воспалительных заболеваний органов малого таза без признаков онкологической патологии [4].
По полученным данным, средний уровень концентрации в сыворотке крови уровня СА-125 у пациенток в I и II групп в среднем составил 31,1 ± 0,6 МЕ/мл и 37,0 ± 0,7 МЕ/мл соответственно (р = 0,001). Во II группе показатели были несколько выше референсных значений уровня СА-125 (0,0—35,0 МЕ/мл). Причем, уровень СА-125 во II группе был в 1,2 раза больше, что свидетельствует о связи повышенного уровня онкомаркера от больших размеров ЭКЯ.
Основными критериями при определении индивидуальной тактики ведения и оценки эффективности проводимой терапии пациенткам с ЭКЯ и бесплодием являлись: размеры ЭКЯ с оценкой объема здоровой яичниковой ткани, определение исходного уровня АМГ, соотнесенное к числу ан-тральных фолликулов.
Результаты УЗ исследования показали следующее: в I группе с размерами ЭКЯ до 3 см, средние размеры эндометриом составили 20,2 ± 1,4 мм, что свидетельствует о превалировании «малых» форм эндометриоза, терапию которых согласно клиниче-
ским рекомендациям возможно начинать с назначения эмпирической терапии под контролем уровня СА-125. У 81,7% (у 58 женщин) пациенток было выявлено одностороннее поражение яичника, причем поражения левого яичника явно преобладали — у 38 пациенток (65,5%).
Во II группе средний размер эндометриом составил в среднем 41,0 ± 1,6 мм. У 70 (75,3%) пациенток было диагностировано одностороннее поражение, причем у 41 пациентки (58,6%) также с преобладанием левостороннего поражения яичников.
Так в I группе средний объем яичника с ЭКЯ составил 22,5 ± 3,4 мм3, при этом сохраненный объем здоровой яичниковой ткани с пораженной стороны составил в среднем 1,4 ± 0,3 мм3. Во II группе эти показатели в среднем составили 75,3 мм3 ± ± 17,1 мм3 (р = 0,008) и 1,1 ± 0,3 мм3 (р = 0,488) соответственно.
При УЗ исследовании с целью определения овариального резерва проводился подсчет антраль-ных фолликулов. Было выявлено следующее: в I группе пациенток их число в одном срезе составило 4,2 фолликула, во II группе в одном срезе определялось в среднем 3,2 фолликула, что напрямую свидетельствует о прямой зависимости размеров ЭКЯ и количества антральных фолликулов.
Исследование уровня АМГ показало что средний уровень АМГ в сыворотке крови у пациенток I группы до начала лечения составил 3,02 ± ± 0,3 нг/мл, причем у пациенток II группы с размерами ЭКЯ более 3 см уровень АМГ был ниже и составил 2,4 ± 0,1 нг/мл.
У пациенток с односторонней локализацией ЭКЯ содержание АМГ в сыворотке крови в I группе составило 3,1 ± 0,2 нг/мл, тогда как при двустороннем патологическом процессе уровень АМГ составил 2,8 ± 0,2 нг/мл. Во II группе 2,4 ± 0,1 нг/мл и 2,2 ± 0,1 нг/мл соответственно.
Следует отметить, что во II группе уровень АМГ был ниже по сравнению с I группой и имел достоверные различия в зависимости от одно-(р = 0,001) или двухсторонней локализации поражения (р = 0,005).
Из числа женщин I группы — у 9 женщин (12,7%) с наступившей беременностью уровень АМГ был 3,3 нг/мл, число антральных фолликулов в одном срезе составило 3,9 штук. У данных женщин длительность бесплодия составила в среднем 1,9 лет и беременность наступила у этих женщин в среднем через 3,7 месяца после лечения.
—--—
И; числа женщин I группы с не наступившей беременностью АМГ был достоверно ниже и составил 2,9 нг/мл. Показатели уровня АМГ и число антральных фолликулов при ультразвуковом исследовании после окончания лечения у женщин I группы достоверно не изменились.
Во II группе беременность наступила у 21 (22,6%) женщины с уровнем АМГ 3,1 нг/мл и числом антральных фолликулов 2,9 штук. Длительность бесплодия составила в среднем 3,2 ± 0,1 лет. Беременность наступила в сроки через 5,5 месяцев после проведенного лечения.
Из числа женщин II группы, у которых беременность не наступила уровень АМГ составил 2,1 нг/мл, число антральных фолликулов в одном срезе составило 3,1. При повторном исследовании после окончания лечения уровень АМГ составил в среднем 1,6 нг/мл, число антральных фолликулов уменьшилось, и составило в среднем до 2 фолликулов в оперированном яичнике, что объясняет отсутствие наступления беременности у данных пациенток.
Помимо оценки частоты наступления беременности в течение 6 месяцев после завершения консервативной терапии, и в течение 12 месяцев после окончания комбинированного лечения (что было обусловлено необходимостью активной тактики ведения пациенток с бесплодием с учетом степени выраженности эндометриоза, размера ЭКЯ, а также зависело от исходов лечения), критериями оценки эффективности терапии были: снижение и полное исчезновение клинических проявлений и частота рецидивов после окончания терапии.
Оценка результатов проведенного лечения на основании купирования клинических проявлений показала следующее.
После консервативного лечения пациенток I группы дисменорея, из 18 (25%) пациенток до начала лечения, через 6 месяцев отмечалась всего лишь у 5 (7%) пациенток. Жалобы на боли, не связанные с менструацией и половым актом до начала лечения выявлялись у 62 (87,3%). Через 6 месяцев с начала лечения данные боли на фоне уменьшения размеров ЭКЯ сохранились лишь у 22 (30,9%) обследованных женщин, что потребовало продолжения лечения. Диспареуния беспокоила 9 (12,7%) женщин, после проведенного лечения, жалобы сократились в три раза и отмечались только у 3 (4,2%) женщин I группы. Максимальный положительный эффект был отмечен на сроках через 6 месяцев.
Результаты комбинированного лечения пациенток II группы на сроках через 6—12 месяцев показали следующие. До лечения жалобы на боли, не связанные с менструацией и половым актом, наблюдались у 87 (93,5%), после оперативного лечения и назначения диеногеста на сроках через 6 месяцев боли сохранялись лишь у 12 (12,9%) обследованных. До начала лечения дисменорея наблюдалась у 28 (30,1%) обследованных, на сроках через 6 месяцев с момента лечения дисменорея сохранялась лишь у 8 (8,6%) женщин. Жалобы на диспареунию предъявляли 14 (15,1%) женщин до, и сохранились всего лишь у 2(2,2%) пациенток через 6 месяцев с начала лечения.
Полученные результаты, относительно частоты наступления беременности в зависимости от тактики ведения, согласуются с клиническими рекомендациями, согласно которым лапароскопическое удаление эндометриом яичника < 3 см в диаметре может улучшить фертильность (Канадские рекомендации).
В работах некоторых исследователей восстановление фертильности при эндометриозе яичников зависит от тяжести эндометриоза [1], согласно данным других исследований такая зависимость не прослеживается [4].
По результатам наших данных, частота наступления беременности имела существенные различия: среди пациенток I группы (п = 71) ЭКЯ менее 3 см в диаметре с односторонними эндомет-риомами (п = 58) она составила 7/9,9% случаев, у пациенток с двусторонними ЭКЯ (п = 13) — 2/2,8% случаев.
В зависимости от размеров односторонней ЭКЯ частота наступления беременности у пациенток с эндометриомами менее 3 см (п = 71) в сравнении с эндометриомами более 3 см (п = 93) имела существенные различия, составив 9/5,5% и 21/12,8% случаев соответственно (р = 0,193). Частота наступления беременности среди пациенток с эндометриомами менее 3 см после завершения эмпирической терапии уступала эффективности комбинированного лечения.
Было выявлено влияние сниженного овари-ального резерва на показатель частота наступления беременности при назначении консервативной эмпирической терапии (р < 0,05). Было обнаружено, что биохимический маркер овариального резерва АМГ инфертильных пациенток с односторонними
Сахаутдинова И.В., Хабибуллина Р.Н. Оценка эффективности восстановления репродуктивной функции...
----—
эндометриомами яичников в обеих группах, обследованных до начала лечения, не имеют статистически значимых различий в зависимости от размера ЭКЯ в сравнении с популяционными значениями здоровыми женщин.
В зависимости от исходов восстановления фертильности после завершения терапии проведен анализ факторов (возраст, длительность бесплодия, размер ЭКЯ, уровень АМГ, число антральных фолликулов) у пациенток с бесплодием (табл. 1).
Таблица 1
Анализ показателей пациенток с бесплодием
Показатель I группа II группа р
Средний возраст, лет 32,8 ± 0,7 32,0 ± 0,5 0,341
Длительность бесплодия 2,7 ± 0,1 3,2 ± 0,1 0,001
Одностороннее ЭКЯ, % 81,7 75,3 0,429
Двухсторонние ЭКЯ,% 18,3 24,7 0,429
Уровень АМГ(нг/мл) 3,02 ± 0,3 2,4 ± 0,1 0,032
Число антральных фолликулов 3,9 2,9
Наступление беременности, абс. ч./% 9/12,7 21/22,6 0,155
Срок наступления беременности, лет 1,9 ± 0,2 5,5 ± 0,8 0,001
При отсутствии беременности у пациенток с эндометриомами яичников в обеих группах (размеры до 3 см в диаметре и более после проведенной терапии преобладали женщины в возрасте старше 30 лет (в 2,8 раза) и в меньшей мере — при снижении овариального резерва (в 1,4 раза) и длительностью бесплодия более 5 лет (в 1,3 раза) (р > 0,05) в сравнении с пациентками с благоприятным исходом лечения.
Сравнительный анализ исходов лечения в зависимости от локализации эндометриомы показал преобладание одностороннего поражения яичников в обеих группах: 81,6% и 75,3% случаев соответственно (р = 0,429). У пациенток 1-й группы уровень АМГ в среднем составил 3,002, во 2-й — 1,34 при этом частота наступления беременности во второй группе преобладала (р = 0,906).
В нашем исследовании проведена оценка отдаленных результатов лечения в отношении выявления рецидива эндометриоза после завершения терапии. Рецидив был отмечен у 8 пациенток (4,9%), из них у 2 (2,8%) из I группы и 6 (6,5%) из II группы в течение 3-х лет после завершения двухэтапной комбинированной терапии (р = 0,470). Полученные результаты согласуются с данными ряда исследователей в которых, частота рецидиви-рования эндометриоидных кист яичников в течение 1—5 лет после хирургического лечения колеблется от 8% до 30% [3].
Выводы. У пациенток репродуктивного возраста с ЭКЯ размерами до 3 см и эндометриоз-ас-социированным бесплодием, на первом этапе
с целью сохранения овариального резерва является обоснованным назначение эмпирической консервативной терапии диеногестом в дозе 2 мг.
Уровень АМГ зависит не только от возраста пациентки, но и от характера поражения — уровень АМГ был ниже у пациенток с двухсторонним поражением яичников. Уровень АМГ у пациенток с комбинированным лечением был достоверно ниже по сравнению с группой, получавшей только медикаментозную терапию, и не имел достоверных различий в зависимости от одно или двухсторонней локализации поражения яичников.
Эффективность восстановления фертильности у пациенток с эндометриозом яичников после завершения эмпирической терапии диеногестом зависит от размеров ЭКЯ, степени распространенности, исходного уровня АМГ и числа антральных фолликулов.
При комбинированной тактике лечения, частота наступления беременности достоверно выше в 2 раза. В связи с чем, при отсутствии восстановления фертильности в сроке через 6 месяцев, после консервативного лечения необходимо своевременное решение вопроса о проведении хирургического лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1998.
2. Гаспаров А.С., Гажонова В.Е., Дорохов С.И., Титов Д. С., Барабанова О.Э., Тер-Овакимян А.Э., Айра-петян А. С. Оценка овариального резерва яичника с доб-
рокачественными опухолями после разных видов хирургического лечения // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2013. № 1. С. 100—105.
3. Клинышкова Т.В., Перфильева О.Н. Эффективность лечения пациенток с бесплодием и эндометриозом яичников // Гинекология. 2014. Т. 16. № 6. С. 54—57.
4. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация. Клинические рекомендации. М., 2013.
5. Ярмолинская М.И., Беженарь В.Ф. Опыт применения диеногеста в комбинированном лечении гени-тального эндометриоза // Фарматека. 2013. № 3 (256). С. 48—51.
6. Ярмолинская М.И., Цыпурдеева А.А., Бай-люк Е.Н., Молотков А. С., Ефименко Т.О., Цицкарава Д.З., Ганбарли Н.Ф. Оценка влияния разных групп гормональных препаратов на частоту рецидивов генитального эндометриоза // Terra Medica. 2015. № 4 (82). С. 59—60.
7. Matsuura M., Tamate M., Tabuchi Y., Takada S., Tanaka R., Iwasaki M., Saito T. Prediction of the therapeutic effect of dienogest in ovarian endometrial cysts using the apparent diffusion coefficient // Gynecological Endocrinology. 2014. Vol. 30. № 8. P. 597—9.
8. World Endometriosis Society, WES, 2013.
EVALUATION OF THE EFFICIENCY OF RECOVERY
OF REPRODUCTIVE FUNCTION IN WOMEN
WITH ENDOMETRIOID OVARIAN CYSTS
ON THE BACKGROUND OF THE APPLICATION DIENOGESTI
V. Sakhautdinova1, R.N. Khabibullina2
'BSMU, Ministry of health of Russia Ufa, Russia, 450000
2CITIPOLIKLINIC № 50 Ufa, Russia, 450009
Annotation. We have observed 164 women with ovarian endometrial cysts (OVC) against unrealized reproductive function. The first group included 71 females with OVC up to 3 cm in diameter, receiving hormonal treatment. The second one was formed of 93 female patients with OVC more than 3 cm, receiving combined treatment, including surgery with subsequent hormonal treatment. Pregnancy occurred during a year after the therapy in 9 patients of the first group (12.7%) and in 21 of the second group (22.6%).
Key words: ovarian endometrial cysts, hormonal and combined treatment, АМН, dienogest.
REFERENCES
1. Adamyan L.B., Kulakov V.I. Endometriozy: Ru-kovodstvo dlya vrachej. Moscow, Medicina, 1998.
2. Gasparov A.S., Gazhonova V.E., Dorohov S.I., Titov D.S., Barabanova O.EH., Ter-Ovakimyan A.EH., Ajra-petyan A.S. Ocenka ovarial'nogo rezerva yaichnika s dob-rokachestvennymi opuholyami posle raznyh vidov hirurgi-cheskogo lecheniya. Kremlevskaya medicina. Klinicheskij vestnik, 2013, no. 1, pp. 100—105.
3. Klinyshkova T.V., Perfil'eva O.N. Effektivnost' le-cheniya pacientok s besplodiem i ehndometriozom yaich-nikov. Ginekologiya, 2014, vol. 16, no. 6, pp. 54—57.
4. Endometrioz: diagnostika, lechenie i reabilitaciya. Klinicheskie rekomendacii. Moscow, 2013.
5. Yarmolinskaya M.I., Bezhenar' V.F. Opyt prime-neniya dienogesta v kombinirovannom lechenii genital'nogo ehndometrioza. Farmateka, 2013, no. 3 (256), pp. 48—51.
6. Yarmolinskaya M.I., Cypurdeeva A.A., Baj-lyuk E.N., Molotkov A.S., Efimenko T.O., Cickarava D.Z., Ganbarli N.F. Ocenka vliyaniya raznyh grupp gormonal'nyh preparatov na chastotu recidivov genital'nogo ehndomet-rioza. Terra Medica, 2015, no. 4 (82), pp. 59—60.
7. Matsuura M., Tamate M., Tabuchi Y., Takada S., Tanaka R., Iwasaki M., Saito T. Prediction of the therapeutic effect of dienogest in ovarian endometrial cysts using the apparent diffusion coefficient. Gynecological Endocrinology, 2014, vol. 30, no. 8, pp. 597—9.
8. World Endometriosis Society, WES, 2013.
