Научная статья на тему 'ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТОФАЦИТИНИБА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ СНИЖЕНИЕМ БОЛИ В ПЕРВЫЕ 4 НЕДЕЛИ И АКТИВНОСТЬЮ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЧЕРЕЗ 3-6 МЕСЯЦЕВ'

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТОФАЦИТИНИБА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ СНИЖЕНИЕМ БОЛИ В ПЕРВЫЕ 4 НЕДЕЛИ И АКТИВНОСТЬЮ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЧЕРЕЗ 3-6 МЕСЯЦЕВ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

  • … еще 26
CC BY
71
28
Читать
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ / ТОФАЦИТИНИБ / БОЛЬ / ЦЕНТРАЛЬНАЯ СЕНСИТИЗАЦИЯ / АКТИВНОСТЬ / КОРРЕЛЯЦИЯ

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Каратеев А. Е., Погожева Е. Ю., Амирджанова В. Н., Филатова Е. С., Лила А. М.

Ингибитор JAK тофацитиниб (ТОФА) блокирует внутриклеточный сигнальный путь, активирующий синтез цитокинов и медиаторов, участвующих в развитии боли и центральной сенситизации (ЦС), что определяет быстрый анальгетический эффект. Однако не ясно, как снижение боли ассоциируется с достижением низкой активности ревматоидного артрита (РА).Цель исследования - оценить связь между ранним клиническим ответом на тофацитиниб и снижением активности ревматоидного артрита через 3 и 6 месяцев.Материал и методы. Исследуемую группу составили 88 больных РА (возраст - 53±11,5 года; 79,3% женщин), которые получали базисные противовоспалительные препараты (59,5% - метотрексат, 19,8% - лефлуномид) и которым был назначен ТОФА в дозе 10 мг/сут. Серопозитивность по ревматоидному фактору составила 89,8%; значение индекса DAS28-СРБ - 5,2±1,2. Оценивалась выраженность боли с помощью опросника Brief Pain Inventory, невропатический компонент боли (НКБ) - с помощью опросника PainDETECT, признаки ЦС - с помощью опросника Central Sensitisation Inventory (CSI) на ранних сроках после назначения ТОФА, активность РА - с помощью индекса DAS28-СРБ через 3 и 6 месяцев.Результаты. Средняя выраженность боли исходно составила 5,3±2,0 по визуальной аналоговой шкале (ВАШ); 51,1% пациентов имели признаки ЦС (CSI≥40), 15,9% имели НКБ (PainDETECT≥18). Через 7 дней после начала терапии отмечалось существенное снижение боли - до 4,1±1,8 по ВАШ (р<0,05) и ЦС - 40,4±13,5 до 36,5±12,5 по CSI (р=0,01). Через 28 дней эффект был еще существеннее: уровень боли по ВАШ составил 2,8±1,6 (р=0,000), НКБ снизился с 11,8±5,6 до 6,8±3,1 (р=0,000), ЦС - до 31,6±13,9 (р=0,000). Значение индекса DAS28-СРБ через 3 и 6 месяцев составило соответственно 3,7±1,3 и 3,6±1,2. Число больных со снижением боли ≥50% через 28 дней составило 59,9%, низкая активность РА через 3 мес. (DAS28- СРБ≤3,2) была достигнута у 64,4% больных. Имелась четкая корреляция между числом пациентов с уменьшением боли ≥50% через 28 дней и числом пациентов, достигших низкой активности РА через 3 и 6 мес. (rS=0,548, p=0,000 и rS=0,790, p=0,000 соответственно). 6 больных выбыли из исследования вследствие неэффективности или социальных причин. Серьезных нежелательных реакций отмечено не было.Выводы. Использование ингибитора JAK ТОФА позволяет достичь быстрого анальгетического эффекта и снижения признаков ЦС. Ранний клинический ответ на ТОФА (уменьшение боли) позволяет прогнозировать снижение активности РА через 3 и 6 месяцев терапии.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Каратеев А. Е., Погожева Е. Ю., Амирджанова В. Н., Филатова Е. С., Лила А. М.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Предварительный просмотр
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

EVALUATION OF THE EFFECTIVENESS OF TOFACITINIB IN RHEUMATOID ARTHRITIS IN REAL CLINICAL PRACTICE: THE RELATIONSHIP BETWEEN PAIN RELIEF IN THE FIRST 4 WEEKS AND DISEASE ACTIVITY AFTER 3-6 MONTHS

The JAK inhibitor tofacitinib (TOFA) blocks the intracellular signaling pathway that activates the synthesis of cytokines and mediators involved in the development of pain and central sensitization (CS), which determines the rapid analgesic effect. However, it is not clear how pain reduction is associated with achieving low activity in rheumatoid arthritis (RA).The aim of the study was to assess the relationship between the early clinical response to tofacitinib and a decrease in rheumatoid arthritis activity after 3 and 6 months.Material and methods. The study group consisted of 88 RA patients (age - 53±11.5 years; 79.3% of women) who received basic anti-inflammatory drugs (59.5% - methotrexate, 19.8% - leflunomide) and who were prescribed TOFA in a dose 10 mg/day. Seropositivity for rheumatoid factor was 89.8%; the value of the DAS28 index is 5.2±1.2. The severity of pain was assessed using the Brief Pain Inventory questionnaire, the neuropathic component of pain (NCP) - using the PainDETECT questionnaire, signs of CS - using the Central Sensitization Inventory (CSI) questionnaire in the early stages after the administration of TOFA, RA activity - using the DAS28-CRP index after 3 and 6 months.Results. The mean severity of pain at baseline was 5.3±2.0 on the visual analogue scale (VAS); 51.1% of patients had signs of CS (CSI>40), 15.9% had NCP (PainDETECT>18). 7 days after the start of therapy, there was a significant decrease in pain - to 4.1±1.8 according to VAS (p<0.05) and CS - 40.4±13.5 to 36.5±12.5 according to CSI (p=0.01). After 28 days, the effect was even more significant: the level of pain according to the VAS was 2.8±1.6 (p=0.000), the NCP decreased from 11.8±5.6 to 6.8±3.1 (p=0.000), CS - up to 31.6±13.9 (p=0.000). The value of the DAS28-CRP index after 3 and 6 months was 3.7±1.3 and 3.6±1.2, respectively. The number of patients with pain relief ≥50% after 28 days was 59.9%, low RA activity after 3 months. (DAS28-CRP≤3.2) was acieved in 64.4% of patients. There was a clear correlation between the number of patients with a pain reduction of ≥50% at 28 days and the number of patients who achieved low RA activity at 3 and 6 months. (rS=0.548, p=0.000 and rS=0.790, p=0.000). 6 patients dropped out of the study due to inefficiency or social reasons. No serious adverse reactions were noted.Conclusions. The use of the JAK inhibitor TOFA allows achieving a quick analgesic effect and reducing the signs of CS. An early clinical response to TOFA (pain relief) predicts a decrease in RA activity after 3 and 6 months of therapy.

Текст научной работы на тему «ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТОФАЦИТИНИБА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ СНИЖЕНИЕМ БОЛИ В ПЕРВЫЕ 4 НЕДЕЛИ И АКТИВНОСТЬЮ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЧЕРЕЗ 3-6 МЕСЯЦЕВ»

1ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» 115522, Российская Федерация, Москва, Каширское шоссе, 34а 2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России 125993, Российская Федерация, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1 3ФГБОУ ВО «СевероЗападный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России 198015, Российская Федерация, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41 4ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России 150000, Российская Федерация, Ярославль, ул. Революционная, 5 5ГБУЗ города Москвы «Научно-практический клинический центр диагностики и телемедицинских технологий Департамента здравоохранения города Москвы»

109029, Российская Федерация, Москва, ул. Средняя Калитниковская, 28/1 6ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России 105203, Российская Федерация, Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70

Оценка эффективности тофацитиниба при ревматоидном артрите в реальной клинической практике: взаимосвязь между снижением боли в первые 4 недели и активностью заболевания через 3-6 месяцев

A.Е. Каратеев1, Е.Ю. Погожева1, В.Н. Амирджанова1, Е.С. Филатова1, А.М. Лила1,2,

B.И. Мазуров3, Р.Р. Самигуллина3, А.М. Дадалова3, А.Ю. Дё3, Д.С. Чакиева3, А.А. Баранов4, Н.А. Лапкина4, Е.Н. Кольцова5, Н.А. Кирюхина6, И.Н. Щендригин7, Т.Г. Расевич8,

А.Ф. Давыдова9, И.В. Семизарова9, И.А. Шафиева10, И.Б. Башкова11, Д.А. Бобрикова12, Д.А. Муртазалиева13, И.Н. Кушнир14, Е.В. Калинина15, Т.С. Сальникова16, И.М. Марусенко17, О.В. Семагина18, И.Б. Виноградова19, Д.Г. Кречикова20, М.Ю. Семченкова20, Е.Л. Насонов1

Ингибитор JAK тофацитиниб (ТОФА) блокирует внутриклеточный сигнальный путь, активирующий синтез цитокинов и медиаторов, участвующих в развитии боли и центральной сенситизации (ЦС), что определяет быстрый анальгетический эффект. Однако не ясно, как снижение боли ассоциируется с достижением низкой активности ревматоидного артрита (РА).

Цель исследования — оценить связь между ранним клиническим ответом на тофацитиниб и снижением активности ревматоидного артрита через 3 и 6 месяцев.

Материал и методы. Исследуемую группу составили 88 больных РА (возраст - 53±11,5 года; 79,3% женщин), которые получали базисные противовоспалительные препараты (59,5% — метотрексат, 19,8% — лефлуномид) и которым был назначен ТОФА в дозе 10 мг/сут. Серопозитивность по ревматоидному фактору составила 89,8%; значение индекса DAS28-СРБ — 5,2±1,2. Оценивалась выраженность боли с помощью опросника Brief Pain Inventory, невропатический компонент боли (НКБ) — с помощью опросника PainDETECT, признаки ЦС — с помощью опросника Central Sensitisation Inventory (CSI) на ранних сроках после назначения ТОФА, активность РА — с помощью индекса DAS28-СРБ через 3 и 6 месяцев.

Результаты. Средняя выраженность боли исходно составила 5,3±2,0 по визуальной аналоговой шкале (ВАШ); 51,1% пациентов имели признаки ЦС (CSI>40), 15,9% имели НКБ (PainDETECT>18). Через 7 дней после начала терапии отмечалось существенное снижение боли — до 4,1±1,8 по ВАШ (р<0,05) и ЦС — 40,4±13,5 до 36,5±12,5 по CSI (р=0,01). Через 28 дней эффект был еще существеннее: уровень боли по ВАШ составил 2,8±1,6 (р=0,000), НКБ снизился с 11,8±5,6 до 6,8±3,1 (р=0,000), ЦС — до 31,6±13,9 (р=0,000). Значение индекса DAS28-СРБ через 3 и 6 месяцев составило соответственно 3,7±1,3 и 3,6±1,2. Число больных со снижением боли >50% через 28 дней составило 59,9%, низкая активность РА через 3 мес. (DAS28-СРБ<3,2) была достигнута у 64,4% больных. Имелась четкая корреляция между числом пациентов с уменьшением боли >50% через 28 дней и числом пациентов, достигших низкой активности РА через 3 и 6 мес. (rS=0,548,p=0,000 и rS=0,790,p=0,000 соответственно). 6 больных выбыли из исследования вследствие неэффективности или социальных причин. Серьезных нежелательных реакций отмечено не было. Выводы. Использование ингибитора JAK ТОФА позволяет достичь быстрого анальгетического эффекта и снижения признаков ЦС. Ранний клинический ответ на ТОФА (уменьшение боли) позволяет прогнозировать снижение активности РА через 3 и 6 месяцев терапии.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, тофацитиниб, боль, центральная сенситизация, активность, корреляция

Для цитирования: Каратеев АЕ, Погожева ЕЮ, Амирджанова ВН, Филатова ЕС, Лила АМ, Мазуров ВИ, Самигуллина РР, Дадалова АМ, Дё АЮ, Чакиева ДС, Баранов АА, Лапкина НА, Кольцова ЕН, Кирюхина НА, Щендригин ИН, Расевич ТГ, Давыдова АФ, Семизарова ИВ, Шафиева ИА, Башкова ИБ, Бобрикова, Муртазалиева ДА, Кушнир ИН, Калинина ЕВ, Сальникова ТС, Марусенко ИМ, Семагина ОВ, Виноградова ИБ, Кречикова ДГ, Семченкова МЮ, Насонов ЕЛ. Оценка эффективности тофацитиниба при ревматоидном артрите в реальной клинической практике: взаимосвязь между снижением боли в первые 4 недели и активностью заболевания через 3—6 месяцев. Научно-практическая ревматология. 2021;59(4):394—400.

EVALUATION OF THE EFFECTIVENESS OF TOFACITINIB IN RHEUMATOID ARTHRITIS IN REAL CLINICAL PRACTICE: THE RELATIONSHIP BETWEEN PAIN RELIEF IN THE FIRST 4 WEEKS AND DISEASE ACTIVITY AFTER 3-6 MONTHS

Andrey E. Karateev1, Elena Yu. Pogozheva1, Vera N. Amirjanova1, Ekaterina S. Filatova1, Alexander M. Lila1,2, Vadim I. Mazurov3, Ruzana R. Samigullina3, Anna M. Dadalova3, Anna Yu. Dyo3, Diana S. Chakieva3, Andrey A. Baranov4, Natalia A. Lapkina4, Ekaterina N. Koltsova5, Natalia A. Kiryukhina6, Ivan N. Shchendrigin7, Tatiana G. Rasevich8, Antonina F. Davydova9, Irina V. Semizarova9, Irina A. Shafieva10, Inna B. Bashkova11, Daria A. Bobrikova12, Dzhamilya A. Murtazalieva13, Irina N. Kushnir14, Elena V. Kalinina15, Tatiana S. Salnikova16, Irina M. Marusenko17, Olga V. Semagina18, Irina B. Vinogradova19, Diana G. Krechikova20, Marina Yu. Semchenkova20, Evgeny L. Nasonov1

The JAK inhibitor tofacitinib (TOFA) blocks the intracellular signaling pathway that activates the synthesis of cytokines and mediators involved in the development of pain and central sensitization (CS), which determines the rapid

analgesic effect. However, it is not clear how pain reduction is associated with achieving low activity in rheumatoid arthritis (RA).

The aim of the study was to assess the relationship between the early clinical response to tofacitinib and a decrease in rheumatoid arthritis activity after 3 and 6 months.

Material and methods. The study group consisted of 88 RA patients (age - 53+11.5 years; 79.3% of women) who received basic anti-inflammatory drugs (59.5% - methotrexate, 19.8% - leflunomide) and who were prescribed TOFA in a dose 10 mg/day. Seropositivity for rheumatoid factor was 89.8%; the value of the DAS28 index is 5.2+1.2. The severity of pain was assessed using the Brief Pain Inventory questionnaire, the neuropathic component of pain (NCP) - using the PainDETECT questionnaire, signs of CS - using the Central Sensitization Inventory (CSI) questionnaire in the early stages after the administration of TOFA, RA activity - using the DAS28-CRP index after 3 and 6 months.

Results. The mean severity of pain at baseline was 5.3+2.0 on the visual analogue scale (VAS); 51.1% of patients had signs of CS (CSI>40), 15.9% had NCP (PainDETECT>18). 7 days after the start of therapy, there was a significant decrease in pain - to 4.1+1.8 according to VAS (p<0.05) and CS - 40.4+13.5 to 36.5+12.5 according to CSI (p=0.01). After 28 days, the effect was even more significant: the level of pain according to the VAS was 2.8+1.6 (p=0.000), the NCP decreased from 11.8+5.6 to 6.8+3.1 (p=0.000), CS - up to 31.6+13.9 (p=0.000). The value of the DAS28-CRP index after 3 and 6 months was 3.7+1.3 and 3.6+1.2, respectively. The number of patients with pain relief >50% after 28 days was 59.9%, low RA activity after 3 months. (DAS28-CRP<3.2) was acieved in 64.4% of patients. There was a clear correlation between the number of patients with a pain reduction of >50% at 28 days and the number of patients who achieved low RA activity at 3 and 6 months. (rS=0.548, p=0.000 and rS=0.790,p=0.000). 6 patients dropped out of the study due to inefficiency or social reasons. No serious adverse reactions were noted.

Conclusions. The use of the JAK inhibitor TOFA allows achieving a quick analgesic effect and reducing the signs of CS. An early clinical response to TOFA (pain relief) predicts a decrease in RA activity after 3 and 6 months of therapy. Key words: rheumatoid arthritis, tofacitinib, pain, central sensitization, activity, correlation For citation: Karateev AE, Pogozheva EYu, Amirjanova VN, Filatova ES, Lila AM, Mazurov VI, Samigullina RR, Dadalova AM, Dyo AYu, Chakieva DS, Baranov AA, Lapkina NA, Koltsova EN, Kiryukhina NA, Shchendrigin IN, Rasevich TG, Davydova AF, Semizarova IV, Shafieva IA, Bashkova IB, Bobrikova DA, Murtazalieva DA, Kushnir IN, Kalinina EV, Salnikova TS, Marusenko IM, Semagina OV, Vinogradova IB, Krechikova DG, Semchenkova MYu, Nasonov EL Evaluation of the effectiveness of Tofacitinib in rheumatoid arthritis in real clinical practice: The relationship between pain relief in the first 4 weeks and disease activity after 3-6 months. Nauchcno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2021;59(4):394-400 (In Russ.). doi: 10.47360/1995-4484-2021-394-400

Возможности патогенетической терапии ревматоидного артрита (РА) существенно расширились: сегодня в арсенале практикующего врача представлен широкий спектр лекарственных препаратов, позволяющих добиться низкой активности или ремиссии РА, существенно замедляющих прогрессирование заболевания и повышающих качество жизни пациентов [1].

Тофацитиниб (ТОФА) — препарат из группы таргетных синтетических базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), обратимый ингибитор янус-киназ (JAK1, JAK2 и JAK3), который в последние годы широко используется для лечения РА [1, 2]. Эффективность ТОФА подтверждена серией рандомизированных контролируемых исследований (РКИ): согласно данным метаанализа 9 РКИ, число больных РА, достигших улучшения по критерию 20%-го улучшения Американской коллегии ревматологов (ACR20, American College of Rheumatology 20 Criteria) через 3-6 месяцев на фоне приема этого препарата в дозе 10 мг/сут. составляло 63,2%. Вероятность достижения данного результата при использовании ТОФА в дозе 10 мг/сут. была существенно выше, в сравнении с плацебо: относительный риск (ОР) — 2,48 (95%-й доверительный интервал (ДИ): 1,97—3,14) [2]. При этом низкая активность РА по индексу DAS28-СРБ (<3,2) была достигнута у 17—28% участников РКИ [1].

Важным достоинством ТОФА является способность эффективно снижать интенсивность самых неприятных симптомов РА, динамика которых рассматривается в рамках «результатов лечения, оцениваемых самим пациентом» (PRO, patient-reported outcome), таких как боль, утомляемость и нарушение функции [2, 3]. Эти проявления болезни вызывают наибольшие страдания, снижение качества жизни и социальной активности пациентов. Поэтому позитивное влияние на PRO рассматривается сегодня — как исследователями, так и практикующими врачами, — в качестве важнейшего аспекта оценки результатов патогенетической терапии РА [4].

По данным РКИ, через 3 месяца лечения ТОФА уменьшение интенсивности боли и общей оценки активности заболевания (ООАЗ) на >50% от исходного уровня достигается почти у половины пациентов РА[3]. При этом анальгетический эффект развивается очень быстро: пациенты отмечают значимое улучшение своего состояния уже через 7—14 дней после начала приема ТОФА [5].

Высокая анальгетическая эффективность ТОФА определяется способностью препарата блокировать внутриклеточный сигнальный путь (ВСП) JAK/STAT и тем самым подавлять цитокин-опосредованную экспрессию генов, отвечающих за синтез медиаторов воспаления и боли. Помимо этого, блокада ВСП JAK/STAT предупреждает развитие

7ГБУЗ Ставропольского края «Ставропольская краевая клиническая больница» 355030, Российская Федерация, Ставрополь, ул. Семашко, 1 8ГБУЗ Астраханской области «Александро-Мариинская областная клиническая больница» 414056, Российская Федерация, Астрахань, ул. Татищева, 2 9ГБУЗ «Научно-исследовательский институт - Краевая клиническая больница № 1 им.проф. С.В. Очаповского» Министерства здравоохранения Краснодарского края 350901, Российская Федерация, Краснодар, ул. 1-го Мая, 167 10ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России 443099, Российская Федерация, Самара, ул. Чапаевская, 89 11ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова» 428017, Российская Федерация, Чебоксары, Московский просп., 45 12ГБУЗ Тюменской области «Областная клиническая больница № 1» 625023, Российская Федерация, Тюмень, ул. Котовского, 55 13ГБУЗ города Москвы «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы» 111123, Российская Федерация, Москва, шоссе Энтузиастов, 86 14ГАУЗ «Кузбасская областная клиническая больница им. С.В. Беляева» 650066, Российская Федерация, Кемерово, Октябрьский просп., 22 15ФГБОУ ВО

«Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России

400131, Российская Федерация, Волгоград, пл. Павших Борцов, 1 16ГУЗ Тульской области «Тульская областная клиническая больница» 300053, Российская Федерация, Тула, ул. Яблочкова, 1а

17 ФГБОУ ВО «Петрозаводский государственный университет» 185910, Российская Федерация, Петрозаводск, просп. Ленина, 33 18ГБУЗ «Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина» 443095, Российская Федерация, Самара, ул. Ташкентская, 157 19ГУЗ Ульяновская областная клиническая больница 432017, Российская Федерация, Ульяновск, ул. III Интернационала, 7 20ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России 214019, Российская Федерация, Смоленск, ул. Крупской, 28

1V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology 115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoye Highway, 34A 2Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, Barrikadnaya str., 2/1, building 1

3North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

191015, Russian Federation, Saint-Petersburg, Kirochnaya str., 41 4Yaroslavl State Medical University

150000, Russian Federation, Yaroslavl,

Revolyutsionnaya str., 5 5Research and Practical Clinical Center for Diagnostics and Telemedicine Technologies of Moscow Health Care Department 109029, Russian Federation, Moscow, Srednyaya Kalitnikovskaya str., 28/1 6National Medical and Surgical Center named after N.I. Pirogov

105203, Russian Federation, Moscow, Nizhnyaya Pervomayskaya str., 70 'Stavropol Regional Clinical Hospital

355030, Russian Federation, Stavropol, Semashko str., 1 8Aleksandro-Mariinskaya Regional Clinical Hospital 414056, Russian Federation, Astrakhan, Tatishcheva str., 2

важнейшего элемента патогенеза хронической боли, феномена центральной сенсити-зации (ЦС) — функциональных изменений ноцицептивной системы, существенно повышающих возбудимость нейронов и снижающих болевой порог [6—8]. Ранее нами была представлена работа, в которой исследовалось влияние ТОФА на боль и ЦС при РА [9].

Хотя эффективность и безопасность ТОФА оценивалась в серии международных и российских работ [2, 10, 11], остается ряд важных и недостаточно изученных вопросов, связанных с оценкой результатов клинического использования этого препарата. В частности нет четких данных о взаимосвязи между быстрым ответом на ТОФА при РА (в частности анальгетическим эффектом) и снижением активности заболевания при наблюдении в течение 3—6 мес.

Цель исследования — оценить связь между ранним клиническим ответом на тофаци-тиниб и снижением активности ревматоидного артрита через 3 и 6 месяцев.

Материал и методы

Исследование носило открытый наблюдательный характер. Исследуемую группу (табл. 1) составили 88 больных РА (возраст — 53,7+11,5 года; 79,3% женщин, 20,7% мужчин), включенных в национальный регистр ОРЕЛ (Общероссийский РЕгистр боЛьных артритом), которым в связи с недостаточной эффективностью синтетических БПВП и неэффективностью или непереносимостью генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) был назначен ТОФА.

Большая часть пациентов страдали РА на протяжении ~5 лет, у них отмечалась умеренная или высокая активность заболевания; в качестве БПВП они получали метотрексат; примерно половина участников исследования

принимали глюкокортикоиды (ГК), более 80% — нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Интенсивность боли определялась с помощью опросника BPI (Brief Pain Inventory), невропатический компонент боли (НКБ) — с использованием опросника PainDETECT, признаки ЦС — с использованием опросника Central Sensitisation Inventory (CSI) [10-12]. Интенсивность болевых ощущений на каждом визите («оценка средней боли, испытанной за последние 24 часа») оценивалась с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), входящей в состав опросника BPI, в которой «0» соответствовал отсутствию боли, а «10» — невыносимой боли.

Все пациенты на момент включения в исследование испытывали умеренную или сильную боль (>4 по ВАШ), у 15,9% определялась высокая вероятность наличия НКБ (значение PainDETECT >18), у 51,1% отмечалась высокая вероятность развития ЦС (значение CSI >40).

ТОФА (Яквинус®) использовался в обычной дозировке — по 5 мг 2 р./сут.; его назначение проводилось в соответствии с официальной инструкцией фирмы-производителя и представленными в ней показаниями и противопоказаниями. Назначенное ранее лечение синтетическими БПВП, ГК и НПВП было продолжено с использованием прежних доз и кратности приема.

Обезболивающее действие ТОФА оценивалось через 7, 14 и 28 дней после начала приема ТОФА по динамике показателя ВАШ (BPI, «оценка средней боли, испытанной за последние 24 часа») и уменьшению боли в % (BPI, «насколько боль уменьшилась под действием лекарств за последние 24 часа»). На первых визитах (до 28-го дня) также проводилась оценка динамики НКБ (значение по PainDETECT) и выраженности ЦС

Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемой группы (n=88)

Параметры Значение

Пол: Ж/М (%) 79,3/20,7

Возраст (лет), М±6 53,7±11,5

Длительность болезни (лет), Ме [25-й; 75-й перцентили] 5 [2; 14]

Серопозитивность по РФ (%) 89,8

Серопозитивность по АЦЦП (%) 75,0

DAS28, М±б 5,8±0,6

Метотрексат (%) 69,5

Лефлуномид (%) 19,8

Прием глюкокортикоидов (%) 48,7

Прием НПВП (%) 82,0

Интенсивность боли по ВАШ (ВР1), М±б 5,3±2,0

РаШЕТЕСТ, М±б, Ме [25-й; 75-й перцентили] 11,8±5,5, 10,0 [4,0; 16,0]

Число больных с РаШЕТЕСТ >18 (%) 15,9

СБ1, М±б 40,4±13,5

Число больных с CSI >40 (%) 51,1%

Примечание: АЦЦП - антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду; сБПВП - синтетические базисные противовоспалительные препараты; НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

(значение по опроснику CSI). Определение динамики активности РА по индексу DAS28-СРБ проводилось через 3 и 6 месяцев после начала терапии ТОФА.

Все больные дали информированное согласие на участие в настоящем исследовании. Результаты обследования пациентов на каждом визите заносились в регистр ОРЕЛ и фиксировались врачом в амбулаторной карте или истории болезни. В дальнейшем эта информация была использована для проведения статистического анализа в программе SPSS 17.0. Количественные параметры при нормальном распределении признака, представлены в статье как M+o, при отсутствии нормального распределения — как медиана (Ме), 25-й и 75-й перцентили; качественные параметры представлены в виде процентного отношения. Для сравнения количественных признаков применялся критерий Уилкоксона для связанных выборок, критерий Манна — Уитни для независимых выборок; для сравнения качественных признаков был использован точный тест Фишера. Отличие средних значений или медиан считалось статистически значимым при p<0,05.

Результаты

Всего 6 больных выбыли из-под наблюдения вследствие неэффективности или социальных причин. Уже через 7 дней после начала приема ТОФА отмечалось статистически значимое снижение интенсивности боли (ВАШ, BPI) — с 5,3+2,0 до 4,1+1,8 (на 22,6%; р<0,05) и уровня центральной сенситизации (CSI) — c 40,4+13,5 до 36,5+12,5 (на 9,7%; р=0,01). Статистически значимой динамики уровня НКБ (PainDETECT) через 7 дней отмечено не было: показатель снизился с 10,0 [4.0—16.0] до 9 [4; 12] (р=0,216).

Через 28 дней эффект был существеннее: уровень боли (ВАШ, BPI) составил 2,8+1,6 (р=0,000), ЦС (CSI) — 31,6+13,9, НКБ (PainDETECT) — 6,8+2,9 (р=0,000) (рис. 1). Число больных со значительным снижением боли (>50% от исходного уровня) через 28 дней терапии составило 59,9%.

На фоне приема ТОФА было отмечено существенное снижение максимально выраженной боли, которую пациенты испытывали за последние 24 часа (опросник BPI, пункт «наиболее сильная боль»). На момент включения в исследование ее интенсивность (ВАШ) составляла 6,52+2,41, через 7 дней — 5,15+2,30 (р=0,025), через 28 дней — 4,08+1,76 (р<0,001).

По субъективной оценке пациентов (опросник BPI), выраженность болевых ощущений уменьшилась через 7 дней приема ТОФА в среднем на 20,6% (Ме — 20% [10,0%; 45,0%], через 28 дней — на 47,4% (Me — 40% [18,5%; 70,0%]).

Снижение интенсивности болевых ощущений ассоциировалось с уменьшением негативного воздействия боли на физическую и социальную активность пациентов, что отражает динамика соответствующих шкал опросника BPI (рис. 2).

Через 3 и 6 месяцев отмечалось статистически значимое снижение активности болезни по индексу ОЛ828-СРБ в сравнении с исходным уровнем (р<0,001). Статистически значимого различия между показателями DAS28-СРБ через 3 и 6 месяцев отмечено не было (р=0,804) (рис. 3). Низкая активность РА через 3 месяца (DAS28-СРБ<3,2) была достигнута у 64,4% больных.

Имелась четкая корреляция между числом пациентов со значительным уменьшением боли через 28 дней (>50%) и числом пациентов, достигших низкой активности РА через 3 и 6 месяцев (rS=0,548, p=0,000 и rS=0,790, p=0,000 соответственно).

Серьезных нежелательных реакций отмечено не было.

Обсуждение

Согласно полученным данным, использование ингибитора JAK ТОФА при РА позволяет достичь быстрого клинического улучшения: уже через 7 дней интенсивность боли снижалась более чем на 20%, а через 28 дней число пациентов с уменьшением интенсивности боли >50% от исходного уровня составило почти 60%.

Наши результаты в целом соответствуют данным международных РКИ. Так, по данным анализа 3 РКИ («=1061), применение ТОФА в комбинации с БПВП при РА обеспечивало значительно большую положительную динамику общей оценки активности заболевания пациентом (ООАЗ), боли, нарушений функции и утомляемости, чем плацебо в комбинации с БПВП. Улучшение ООАЗ на уровне >50% от исходного отмечалось у 43,5% и 20,0%, уменьшение интенсивности боли >50% — у 44,8% и 19,7%, улучшение функции (по HAQ-DI, минимальное клинически значимое улучшение (МКЗУ) >0,22) — у 66,8% и 45,6%, уменьшение утомляемости (по FACIT-F, МКЗУ>4.0) - у 55,0% и 36,1% пациентов соответственно [3].

При этом анальгетический эффект ТОФА развивался очень быстро, что демонстрирует метаанализ 4 РКИ — ORAL Scan, ORAL Sync, ORAL Standard и ORAL Step («=2465). Через 2 недели приема ТОФА в дозе 10 мг/сут. в среднем снижение интенсивности боли по 100-мм ВАШ составило >20 мм, через 2 недели приема плацебо <10 мм. Через 3 месяца в группе пациентов, у которых до назначения ТОФА отмечалась низкая эффективность синтетических БПВП, боль в среднем снизилась на 27,9+0,88 мм,

'Research Institute -Professor S.V. Ochapovsky Regional Clinical Hospital N 1 350901, Russian Federation, Krasnodar,

Pervogo Maya str., 167 10Samara State Medical University

188930, Russian Federation, Samara, Chapaevskaya str., 89

11Chuvash State University 428003, Russian Federation, Cheboksary, Moskovskiy avenue, 9

12Tyumen Regional Clinical Hospital N 1

625023, Russian Federation, Tyumen, Kotovskogo str., 55 13Loginov Moscow Clinical Scientific Center 111123, Russian Federation, Moscow, Entuziastov Highway, 86 14S.V. Belyaev Kuzbass Regional Clinical Hospital 650066, Russian Federation, Kemerovo, Oktyabrsky avenue, 22

15Volgograd State Medical University

400131, Russian Federation, Volgograd,

Pavshikh Bortsov square, 1 16Tula Regional Clinical Hospital

300053, Russian Federation, Tula, Yablochkova str., 1A "Petrozavodsk State University

185000, Russian Federation, Petrozavodsk, Lenina avenue, 33

18V.D. Seredavin Samara Regional Clinical Hospital 443095, Russian Federation, Samara, Tashkentskaya str., 157

19Ulyanovsk Regional Clinical Hospital

432970, Russian Federation, Ulyanovsk, Lva Tolstogo str., 42

20Smolensk State Medical University

214019, Russian Federation, Smolensk, Krupskoy str., 28

Контакты: Каратеев Андрей Евгеньевич, aekarat@yandex.ru

Contacts: Andrey Karateev,

aekarat@yandex.ru

Поступила 26.04.2021 Принята 02.07.2021

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Боль

ЦС

НКБ

Способность получать положительные эмоции

Исходно ■ 28 дней

10

6,8 2,8

Исходно

7 дней

14 дней

28 дней

Рис. 1. Ранний ответ на лечение ТОФА: динамика выраженности боли (ВАШ, BPI), центральной сенситизации (опросник CSI) и невропатической составляющей боли (опросник PainDETECT). ЦС - центральная сенситизация; НКБ - невропатический компонент боли

Исходно

3 мес.

6 мес.

Рис. 3. Динамика активности РА на фоне приема ТОФА (DAS28-СРБ)

в группе пациентов, исходно имевших недостаточный ответ на ГИБП, — на 24,9+2,48 мм (в группах плацебо — на 10,5+1,17 и 8,26+2,41 мм соответственно) [5].

Важно отметить, что анальгетическое действие ТОФА коррелировало с улучшением других PRO — ООАЗ, нарушением функции и утомляемости [3]. Этот результат был отмечен и в нашем исследовании: уменьшение боли сопровождалось положительной динамикой параметров физической и социальной активности пациентов, оцениваемых в опроснике BPI.

Важным результатом нашей работы следует считать подтверждение влияния ТОФА на проявления ЦС, оцениваемого с помощью опросника CSI. В ходе лечения отмечалась выраженная и статистически значимая динамика данного показателя. Это может рассматриваться как подтверждение специфичного воздействия ингибиторов JAK на развитие хронической боли. Как было представлено выше, через ВСП JAK/STAT происходит активация клеток, участвующих в развитии аутоиммунного воспаления, а также экспрессия генов, ответственных за синтез биологически активных субстанций, участвующих в формировании периферической гипералгезии и ЦС — циклооксигеназы 2, матриксной простагландин Е2-синтетазы, матриксных ме-таллопротеиназ (ММП), субстанции Р, фактора роста нервов, и др. Блокада данного ВСП препятствует развитию цитокин-опосредованных нейропластических изменений

Общение с людьми

Способность выполнять работу на дому

Способность свободно двигаться

Настроение

Повседневная активность

0 1 2 3 4 5 6

Рис. 2. Динамика влияния болевых ощущений на параметры физической и социальной активности пациентов РА на фоне приема ТОФА: опросник BPI, ВАШ (где «0» - не влияли, «10» - влияли очень сильно)

ноцицептивных нейронов — в частности связанных с гиперпродукцией интерлейкина 6 и затрагивающих как задние рога спинного мозга, так и вышележащие отделы нервной системы [6—8].

В настоящем исследовании было показано, что использование ТОФА обеспечивает существенное снижение активности РА — к 3-му месяцу терапии число больных, достигших уровня DAS28-СРБ <3,2, составило 64,4%. конечно, следует учесть, что столь высокий клинический результат отчасти определяется открытым наблюдательным характером настоящего исследования и должен рассматриваться с учетом известных ограничений, связанных с дизайном подобных работ. Необходимо заметить, что данные двойных слепых РКИ показывают более скромные результаты. С другой стороны, ранее опубликованные российские работы — фрагмент исследования РЕМАРКА (Российское исследование метотрексата и биологических препаратов при раннем активном артрите), многоцентровое исследование ТОФА у больных РА, резистентных к синтетическим и биологическим БПВП, регистр ОРЕЛ (данные до 2017 г.) — демонстрируют сходные результаты: достижение низкой активности по индексу DAS28 у 68,8%, 60,0% и 74,4% пациентов соответственно [11].

Мы показали статистически значимую корреляцию между ранним хорошим ответом на ТОФА (снижение боли на 50% и более через 28 дней) и достижением низкой активности РА через 3 и 6 месяцев после начала терапии. Этот результат четко отражает взаимосвязь между болью и иммунными нарушениями, лежащими в основе развития и прогрессирования РА [12]. Поэтому выраженное снижение боли в первые дни и недели приема ТОФА подтверждает целенаправленное патогенетическое действие данного препарата на основной патогенетический механизм РА.

Вероятно, ранний клинический ответ на ТОФА (уменьшение боли) следует рассматривать как предиктор хорошего результата длительного применения этого

50

4,32

3,08

40

5,21

Сон

2,3

30

3,72

20

5,22

2,62

5,42

2,12

0

4,98

2,23

5,52

2,54

3,6

препарата в отношении снижения активности РА, что весьма ценно для реальной клинической практики.

В ряде зарубежных работ также была отмечена корреляция между снижением боли и достижением низкой активности РА на фоне использования ингибиторов JAK и ГИБП [13, 14]. В частности, V. Strand и соавт. [15] в ходе оценке результатов РКИ ORAL Sync выявили статистически значимую корреляцию между улучшением показателей PRO (боль, утомляемость, нарушение функции) через 3 месяца приема ТОФА и снижением активности РА по SDAI через 12 месяцев.

Таким образом, полученные нами данные подтверждают высокий анальгетический потенциал ТОФА, который связан со способностью не только подавлять аутоиммунное воспаление, но и влиять на центральные механизмы формирования хронической боли. Уменьшение боли в первые недели приема ТОФА четко коррелирует с достижением низкой активности РА через 3 и 6 месяцев, что позволяет рассматривать ранний клинический ответ на ТОФА

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Насонов ЕЛ, Авдеева АС, Лила АМ. Эффективность

и безопасность тофацитиниба при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (часть I). Научно-практическая ревматология. 2020;58(1):62-79. [Nasonov EL, Avdeeva AS, Lila AM. Efficacy and safety of tofacitinib for immune-mediated inflammatory rheumatic diseases (Part I). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2020;58(1):62-79 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2020-62-79

2. Wang F, Sun L, Wang S, Davis JM 3rd, Matteson EL, Murad MH, et al. Efficacy and safety of tofacitinib, baricitinib, and upadacitinib for rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2020;95(7):1404-1419. doi: 10.1016/j.mayocp.2020.01.039

3. Strand V, Kaine J, Alten R, Wallenstein G, Diehl A, Shi H, et al. Associations between Patient Global Assessment scores and pain, physical function, and fatigue in rheumatoid arthritis: A post hoc analysis of data from phase 3 trials of tofacitinib. Arthritis Res Ther. 2020;22(1):243. doi: 10.1186/s13075-020-02324-7

4. Hiligsmann M, Rademacher S, Kaal KJ, Bansback N, Harrison M. The use of routinely collected patient-reported outcome measures in rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 2018;48(3):357-366. doi: 10.1016/j.semarthrit.2018.03.006

5. Ogdie A, de Vlam K, McInnes IB, Mease PJ, Baer P, Lukic T,

et al. Efficacy of tofacitinib in reducing pain in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis or ankylosing spondylitis. RMD Open. 2020;6(1):e001042. doi: 10.1136/rmdopen-2019-001042

6. Crispino N, Ciccia F. JAK/STAT pathway and nociceptive cytok-ine signalling in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2021;39(3):668-675.

7. Seifert O, Baerwald C. Interaction of pain and chronic inflammation. Z Rheumatol. 2021;80(3):205-213. doi: 10.1007/s00393-020-00951-8

8. Adami G, Gerratana E, Atzeni F, Benini C, Vantaggiato E, Rotta D, et al. Is central sensitization an important determinant of functional disability in patients with chronic inflammatory arthritides? Ther Adv Musculoskelet Dis. 2021;13:1759720X21993252. doi: 10.1177/1759720X21993252

9. Каратеев АЕ, Филатова ЕС, Погожева ЕЮ, Амирджанова ВН, Насонов ЕЛ, Лила АМ, и др. Очень ранний клинический ответ при лечении ингибитором янус-киназ тофацитинибом у больных активным ревматоидным артритом: динамика боли и элементов центральной сенситизации. Современная ревматология. 2020;14(2):69-75. [Karateev AE, Filatova ES, Pogozheva EYu,

в качестве предиктора более отдаленных результатов применения этого препарата. Требуются дальнейшие масштабные контролируемые исследования для изучения взаимосвязи между анальгетическим эффектом ТОФА и его влиянием на прогрессирование РА.

Прозрачность исследования

Статья спонсируется компанией «Пфайзер». Спонсор участвовал в разработке проекта исследования и поддержке исследовательской программы, а также в принятии решения о представлении статьи для публикации. Конфликт интересов не повлиял на результаты исследования. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях

Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.

Amirjanova VN, Nasonov EL, Lila AM, et al. A very early clinical response to treatment with the Janus kinase inhibitor tofacitinib in patients with active rheumatoid arthritis: the dynamics of pain and central sensitization elements. Modern Rheumatology Journal. 2020;14(2):69-75 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2020-2-69-75

10. Жиляев ЕВ, Лукина ГВ, Кольцова ЕН, Шмидт ЕИ, Лыткина КА. К вопросу о клинической значимости прямого обезболивающего эффекта таргетных препаратов у больных ревматоидным артритом. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020;4(8):483-486. [Zhilyaev EV, Lukina GV, Koltsova EN, Shmidt EI, Lytkina KA. Clinical significance of the direct analgesic effect of targeted medications in patients with rheumatoid arthritis. Russian Medical Review. 2020;4(8):483-486 (In Russ.)]. doi: 10.32364/2587-6821-2020-4-8-483-486

11. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ. Место таргетных синтетических препаратов в лечении ревматических заболеваний: фокус на тофацитиниб. Медицинский совет. 2020;(2):83-94. [Karateev DE, Luchikhina EL. The role of targeted synthetic drugs in the treatment of rheumatic diseases: focus on tofacitinib. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2020;(2):83-94 (In Russ.)]. doi: 10.21518/2079-701X-2020-2-83-94

12. Harrington R, Al Nokhatha SA, Conway R. JAK inhibitors

in rheumatoid arthritis: An evidence-based review on the emerging clinical data. JInflamm Res. 2020;13:519-531. doi: 10.2147/JIR. S219586

13. Fautrel B, Kirkham B, Pope JE, Takeuchi T, Gaich C, Quebe A, et al. Effect of baricitinib and adalimumab in reducing pain and improving function in patients with rheumatoid arthritis in low disease activity: Exploratory analyses from RA-BEAM. J Clin Med. 2019;8(9):1394. doi: 10.3390/jcm8091394

14. Corominas H, Alegre C, Narváez J, Fernández-Cid CM, Torrente-Segarra V, Gómez MR, et al. Correlation of fatigue with other disease related and psychosocial factors in patients with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab: ACT-AXIS study. Medicine (Baltimore). 2019;98(26):e15947. doi: 10.1097/ MD.0000000000015947

15. Strand V, Kremer JM, Gruben D, Krishnaswami S, Zwillich SH, Wallenstein GV. Tofacitinib in combination with conventional disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: Patient-reported outcomes from a phase III randomized controlled trial. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(4):592-598. doi: 10.1002/acr.23004

Каратеев А.Е. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1391-0711 Погожева Е.Ю. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5103-5447 Амирджанова В.Н. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5382-6357 Филатова Е.С. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2475-8620 Лила А.М. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6068-3080 Мазуров В.И. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0797-2051 Самигуллина Р.Р. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6341-3334 Дадалова А.М. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5656-2916 Дё А.Ю. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7840-8730 Чакиева Д.С. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3964-022X Баранов АА ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7847-1679 Лапкина НА ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2692-399X Кольцова Е.Н. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5202-4878 Кирюхина НА ORCID:

Щендригин И.Н. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2386-355X Расевич Т.Г. ORCID:

Давыдова А.Ф. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0144-8881 Семизарова И.В. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1393-4059 Шафиева ИА ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0475-8391 Башкова И.Б. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3509-1072 Бобрикова Д.А. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5636-3615 Муртазалиева Д.А. ORCID:

Кушнир И.Н. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2405-2342 Калинина Е.В. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1762-6056 Сальникова Т.С. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5206-5357 Марусенко И.М. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5407-2622 Семагина О.В. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4184-8134 Виноградова И.Б. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5052-912X Кречикова Д.Г. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1207-6144 Семченкова М.Ю. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1355-2835 Насонов Е.Л. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1598-8360

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.