CC BY
16
Анализ результатов терапии тофацитинибом в реальной клинической практике (по данным Общероссийского регистра больных артритом ОРЕЛ)
Авдеева А.С.1, Мисиюк А.С.1, Сатыбалдыев А.М.1, Лукина Г.В.1, 2, Сороцкая В.Н.3, Жиляев Е.В.4, Бабаева А.Р.5, Баранов АА6, Мазуров В.И.7, Шендригин И.Н.8, Сальникова Т.С.9, Князева ЛА°, Кречикова Д.Г.11, Самигуллина Р.Р.7, Гайдукова И.З.7, Абдулганиева Д.И.12, Кушнир И.Н.13, Аношенкова О.Н.14, Лапкина Н.А.6, Кошкарова Е.А.15, Лила А.М.1 16, Насонов Е.Л.1- 17
'ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия; 2ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия; 3ФГБОУ ВО «Тульский государственный университет», Тула, Россия;4Ев-ропейский медицинский центр, Москва, Россия; 5ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Волгоград, Россия; 6ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России,Ярославль, Россия; 7ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова», Санкт-Петербург, Россия; 8ГБУЗ СК «Ставропольская краевая клиническая больница», Ставрополь, Россия; 'ГУЗ ТО «Тульская областная клиническая больница», Тула, Россия; 10ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет», Курск, Россия; "ЧУЗ «Клиническая больница "РЖД-Медицина" г. Смоленск», Смоленск, Россия; 12ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет», Казань, Россия; 13ГАУЗ КО «Кемеровская областная клиническая больница им. С.В. Беляева», Кемерово, Россия; 14МЦ «Максимум здоровья», Томск, Россия; 15ЗАО «Астон Консалтинг», Москва, Россия; "ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия; 17ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия 415522 Москва, Каширское шоссе, 34А; 2111123, Москва, шоссе Энтузиастов, 86; 33 0 00 1 2, Тула, пр. Ленина, '2; 412'0'0, Москва, ул. Щепкина, 35; 540 01 31, Волгоград, площадь Павших Борцов, 1; 6150000, Ярославль, ул. Революционная, 5; 71'1015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41;
Цель исследования — проанализировать результаты терапии тофацитинибом (ТОФА) в реальной клинической практике по данным Общероссийского регистра больных артритом (ОРЕЛ).
Материал и методы. В регистр ОРЕЛ включено 347 пациентов с ревматоидным артритом (РА), которым была инициирована терапия ТОФА, 286 (82%) женщин и 61 (18%) мужчина. Соотношение мужчин и женщин — 1:4,7. Медиана возраста пациентов на момент дебюта заболевания составила 42 года, длительности заболевания — 8 лет. Большинство пациентов, включенных в регистр, имели развернутую (n=171; 52%) или позднюю (n=148; 45%) стадию заболевания.
Результаты и обсуждение. До начала терапии ТОФА у 91 пациента (64,5%) наблюдалась высокая активность заболевания по DAS28, у 40 (28,4%) - умеренная; медиана значения DAS28 - 5,5 [4,6; 6,2]; SDAI - 30,5 [21,4; 42,9] и CDAI — 28,2 [20,0; 37,1]. Применение ТОФА сопровождалось достоверным снижением активности заболевания. Через 12 нед высокая активность РА сохранялась у 32 (22,7%) пациентов; число пациентов с умеренной активностью возросло до 77 (54,6%), с низкой — до 15 (10,6%), ремиссия отмечалась у 17 (12,1%) больных. В качестве первой линии терапии ТОФА получали 216 (62,6%) больных, в качестве второй линии — 76 (22%). Наиболее часто ТОФА назначался при недостаточной эффективности или плохой переносимости ингибиторов фактора некроза опухоли а (19,6%), ритуксимаба (7,8%), тоцилизумаба (4,3%) и абатацепта (5,2%). Заключение. Результаты применения ТОФА в реальной клинической практике позволяют говорить о его высокой эффективности у пациентов с РА. ТОФА может быть использован в дозе 5 или 10 мг 2 раза в сутки как в виде монотерапии, так и в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами. Препарат показал сходную эффективность у больных, получавших и не получавших ранее генно-инженерные биологические препараты. Ключевые слова: ревматоидный артрит; регистр ОРЕЛ; тофацитиниб; активность заболевания; реальная клиническая практика.
Для ссылки: Авдеева АС, Мисиюк АС, Сатыбалдыев АМ и др. Анализ результатов терапии тофацитинибом в реальной клинической практике (по данным Общероссийского регистра больных артритом ОРЕЛ). Научно-практическая ревматология. 2020;58(3):262-267.
ANALYSIS OF THE RESULTS OF TOFACITINIB THERAPY IN REAL CLINICAL PRACTICE
ACCORDING TO THE ALL-RUSSIAN ARTHRITIS REGISTRY (OREL) Avdeeva A.S.1, Misiyuk A.S.1, Satybaldyev A.M.1, Lukina G.V.1, 2, Sorotskaya V.N.3, Zhilyaev E.V.4, Babaeva A.R.5, Baranov A.A.6, Mazurov V.I.7, Shendrigin I.N.8, Salnikova T.S.9, Knyazeva L.A.10, Krechikova D.G.11, Samigullina R.R.7, Gaidukova I.Z.7, Abdulganieva D.I.12, Kushnir I.N.13, Anoshenkova O.N.14, Lapkina N.A.6, Koshkarova E.A.15, Lila A.M.1, 16, Nasonov E.L.1, 17
Objective: to analyze the results of tofacitinib (TOFA) therapy in real clinical practice according to the All-Russian Arthritis Registry (OREL).
Subjects and methods. The OREL Registry included 347 patients (286 (82%) women and 61 (18%) men) with rheumatoid arthritis (RA) who initiated TOFA therapy. The male:female ratio was 1:4.7. The patients' median age at onset of the disease was 42 years; its duration was 8 years. Most of the patients included in the registry had extended-(n=171 (52%)) or late- (n=148 (45%)) stage of RA.
Results and discussion. Prior to initiation of TOFA therapy, RA activity according to DAS28 was high and moderate in 91 (64.5%) and 40 (28.4%) patients, respectively; the median DAS28 value was 5.5 [4.6; 6.2]; SDAI - 30.5 [21.4; 42.9], and CDAI - 28.2 [20.0; 37.1]. The use of TOFA was accompanied by significant decrease of disease activity. After 12 weeks, high RA activity was persistent in 32 (22.7%) patients; the number of patients with moderate activity increased to 77 (54.6%), that of those with low activity rose to 15 (10.6%); remission was observed in 17 (12.1%) patients. 216 (62.6%) and 76 (22%) patients received TOFA as first- and second-line therapy, respectively. TOFA was most frequently prescribed when tumor necrosis factor-а inhibitors (19.6%), rituximab (7.8%), tocilizumab (4.3%), and abatacept (5.2%) were insufficiently effective or poorly tolerated.
Conclusion. The results of using TOFA in real clinical practice may suggest that the drug has high efficacy in patients with RA. TOFA can be used at a dose of 5 or 10 mg twice daily as both alone and in combination with disease-modifying anti-rheumatic drugs. TOFA showed similar efficacy in patients who had earlier taken biological agents and in those who had not. Keywords: rheumatoid arthritis; OREL registry; tofacitinib; disease activity; real clinical practice. For reference: Avdeeva AS, Misiyuk AS, Satybaldyev AM, et al. Analysis of the results of tofacitinib therapy in real clinical practice according to the All-Russian Arthritis Registry (OREL). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2020;58(3):262-267 (In Russ.). doi: 10.14412/1995-4484-2020-262-267
'355030, Ставрополь, ул. Семашко, 1; '300053, Тула, ул. Яблочкова, 1а; 1030 5 041, Курск, ул. К. Маркса, 3; "214025, Смоленск, 1-й Краснофлотский переулок, 15; 1242 001 2, Казань, ул. Бутлерова, 4'; 1365 0 0 66, Кемерово, Октябрьский проспект, 22; "634021, Томск, проспект Фрунзе, 172/3; 15123022, Москва, ул. Заморенова, 11; 16125''3, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр.1; 17119''1 Москва, ул. Трубецкая, ', стр. 2
'V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia; 2A.S. Loginov Moscow Clinical Research Center, Moscow Healthcare Department, Moscow, Russia; 3Tula State University, Tula, Russia; "European Medical Center, Moscow, Russia; 'Volgograd State Medical University, Ministry of Health of Russia, Volgograd, Russia; •Yaroslavl State Medical University, Ministry of Health of Russia, Yaroslavl, Russia; 'I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Saint Petersburg, Russia; "Stavropol Territorial Clinical Hospital, Stavropol, Russia; 'Tula Regional Clinical Hospital, Tula, Russia; "Kursk State Medical University, Kursk, Russia; "Smolensk RZhD-Medicine Clinical Hospital, Smolensk, Russia; "Kazan State Medical University, Kazan, Russia; ,3S.V. Belyaev Kemerovo Regional Clinical Hospital, Kemerovo, Russia; "«Maximum Health» Medical Center, Tomsk, Russia; ,5ZAO «Aston Consulting», Moscow, Russia; "Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; "I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia ,34A, Kashirskoe Shosse, Moscow ,,5522; 286, Enthusiasts Shosse, Moscow ,,,,23; 392, Lenin Pr., Tula 3000,2; "35, Shchepkin St., Moscow ,2'0'0; 5,, Pavshikh Bortsov Square, Volgograd 400,3,; 65, Revolutsionnaya St., Yaroslavl ,50000; '4,, Kirochnaya St., Saint Petersburg ,',0,5; ",, Semashko St., Stavropol 355030; '1a, Yablochkov St., Tula 300053; "3, K. Marx St., Kursk 30504,; ,,,5, First Krasnoflotsky Lane, Smolensk 2,4025; ,24', Butlerov St., Kazan 4200,2; ,322, Oktyabrsky Prospect, Kemerovo 650066; ,4,72/3, Frunze Prospect, Tomsk 63402,; "H, Zamorenov St., Moscow ,23022; "2/, Barrikadnaya St., Build. , Moscow ,25993; ,78, Trubetskaya St., Build. 2, Moscow m",
Контакты: Анастасия Сергеевна Авдеева; 9056249400@mail.ru
Contact: Anastasia Avdeeva; 9056249400@mail.ru
Поступила 20.03.2020
Прогресс, достигнутый в последнее время в лечении ревматоидного артрита (РА), связан, с одной стороны, с расширением возможностей ранней диагностики заболевания, что позволяет начинать тщательно контролируемую терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) максимально рано, а с другой — с разработкой и внедрением в практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), селективно блокирующих ведущие звенья имму-нопатогенеза РА [1, 2]. В настоящее время у пациентов с РА убедительно продемонстрирована сходная эффективность различных классов ГИБП в комбинации с метотрекса-том (МТ) вне зависимости от их механизмов действия, что послужило предпосылкой к изучению новых подходов к лечению заболевания [3]. Одним из таких направлений стала разработка низкомолекулярных химически синтезированных препаратов, ингиби-рующих внутриклеточные «сигнальные» молекулы — Янус-киназы (JAK). Сигнальный путь JAK-STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) регулирует активность более чем 50 цитокинов, интерферо-нов (ИФН), факторов роста, являющихся важнейшими «регуляторами» иммунитета и гемопоэза [4—8].
Первым ингибитором JAK (блокирующим преимущественно JAK1 и JAK3, в меньшей степени — JAK2), включенным в международные [9, 10] и российские [11] клинические рекомендации по лечению РА, стал тофацитиниб (ТОФА). В многочисленных клинических исследованиях, в том числе шести рандомизированных плацебоконт-ролируемых исследованиях (РПКИ) фазы III (более 6 тыс. пациентов), было показано, что ТОФА, эффективный при раннем и раз-вер нутом РА (в комбинации с МТ), в виде монотерапии не уступает по эффективности адалимумабу (АДА), в некоторых случаях позволяет преодолеть резистентность к одному или нескольким ГИБП [11, 12], замедляет прогрессирование деструкции суставов [12]. Эффективность и безопасность ТОФА в целом сходны с таковыми ГИБП [13, 14] и подтверждены в открытой фазе РПКИ (длительность около 8 лет, более 4 тыс. пациентов) [15—22].
В последнее время стало очевидно, что, несмотря на огромное количество данных, полученных в результате проведения РПКИ, которые по-прежнему являются «золотым стандартом» для оценки эффективности и безопасности терапии, остается ряд принципиально важных вопросов, связанных с оптимальным ведением пациентов, страдающих РА. В связи с этим крайне актуальной представляется оценка результатов терапии в реальной клинической практике по данным национальных регистров.
Целью настоящей работы является анализ результатов терапии ТОФА в реальной клинической практике (по данным Общероссийского регистра больных ревматоидным артритом — ОРЕЛ) [23].
Материал и методы
В регистр ОРЕЛ включено 347 пациентов с РА, которым была инициирована терапия ТОФА. Среди них было 286 (82%) женщин и 61 мужчина (18%); соотношение мужчин и женщин — 1:4,7. Медиана возраста пациентов на момент дебюта заболевания составила 42 года, длительности заболевания — 8 лет. Большинство пациентов, включенных в регистр, имели развернутую (n=171; 52%) или позднюю стадию заболевания (n=148; 45%). Данные для анализа были доступны на 241 больного, 21 из них получал ТОФА в виде монотерапии, 220 — в комбинации с БПВП; 190 (86,4%) пациентов получали ТОФА в дозе 10 мг/сут, 3 (1,4%) - 5 мг/сут, 2 (0,9%) -15 мг/сут и 25 (11,4%) — 20 мг/сут. Результаты динамического наблюдения длительностью более 1 года были доступны на 138 больных (табл. 1).
Как видно из табл. 1, большинство больных составили женщины (85,5%); медиана возраста на момент начала терапии - 55,0 [43,0; 63,0] года; 26 пациентам (18,8%) ТОФА назначался в качестве монотерапии, остальные пациенты получали его в комбинации с БПВП, основным из которых был МТ (его получали 59,4% больных). Наиболее часто ТОФА использовался в дозе 10 мг/сут (у 86% пациентов). Больные имели высокую активность заболевания: медиана DAS28 — 5,5 [4,6; 6,2], уровня С-реактивного белка (СРБ) — 15,6 [6,5; 38,0] мг/л.
СОЭ определялась стандартным международным методом по Вестергрену (норма <30 мм/ч), сывороточная концентрация СРБ и IgM РФ — иммунонефелометрическим методом. Нормальный уровень СРБ в сыворотке крови составлял <5,0 мг/л. По инструкции фирмы-изготовителя за верхнюю границу нормы IgM РФ была принята концентрация, равная 15,0 МЕ/мл.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ Stаtistica 10.0 (StatSoft Inc., США), включая общепринятые методы параметрического и непараметрического анализа. Для параметров, распределение которых отличалось от нормального, при сравнении двух групп использовали критерий Манна—Уитни, а при сравнении трех и более групп — критерий Краскела—Уоллиса, результаты представлены в виде медианы (Ме) с интерквартильным размахом [25-й; 75-й перцентили]. Корреляционный анализ проводился по методу Спир-мена. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
До начала терапии ТОФА у 91 пациента (64,5%) наблюдалась высокая активность заболевания по DAS28, у 40 (28,4%) - умеренная, у 8 (5,7%) - низкая иу2 (1,4%) - ремиссия; медиана значения DAS28 - 5,5 [4,6; 6,2]; SDAI -30,5 [21,4; 42,9] и CDAI - 28,2 [20,0; 37,1].
Применение ТОФА сопровождалось достоверным снижением активности заболевания. Через 12 нед высокая активность РА сохранялась у 32 (22,7%) пациентов; число пациентов с умеренной активностью возросло до 77 (54,6%), с низкой - до 15 (10,6%), ремиссия наблюдалась у 17 (12,1%) больных. Через 9 мес терапии число пациентов с высокой активностью заболевания снизилось до 14 (9,9%), умеренная активность наблюдалась у 77 (54,6%) пациентов, низкая - у 20 (14,2%), ремиссия - у 30 (21,3%; рис. 1). Отмечалось снижение уровней острофазовых показателей (СРБ и СОЭ) через 12; 24 и 48 нед от начала терапии (p<0,05; табл. 2).
В зависимости от предшествующей терапии все пациенты были разделены на две группы: получавшие (n=51) и не получавшие ранее ГИБП (n=87). Динамика индексов активности заболевания и уровня острофазовых показателей в анализируемых группах представлена в табл. 2. Как видно из табл. 2, пациенты, не получавшие ГИБП, имели исходно высокие значения DAS28 и СОЭ. Применение ТОФА сопровождалось достоверным снижением индексов активности заболевания и уровней острофазовых показателей в обеих группах, и к 52-й неделе терапии значимых различий между группами по активности заболевания не выявлялось.
К 52-й неделе терапии среди пациентов, получавших ранее ГИБП, ремиссия или низкая активность заболевания по DAS28 была достигнута у 51%, высокая активность сохранялась у 12%; среди больных, не получавших ГИПБ, - соответственно у 43 и 8% (p=0,57).
Наиболее часто пациенты получали ТОФА в дозах 5 и 10 мг 2 раза в сутки. Применение препарата в обеих дозах приводило к достоверному снижению активности заболевания через 12 и 24 нед от начала терапии (p<0,05). Достоверных различий по динамике активности заболевания между группами выявлено не было (р=0,54; рис. 2).
ТОФА в качестве первой линии терапии получали 216 (62,6%) наших больных; 76 (22%) - в качестве второй, 28 (8,1%) - в качестве третьей и 23 (6,7%) пациентов - в качестве четвертой и пятой линий терапии. Наиболее часто ТОФА назначался при недостаточной эффективности или плохой переносимости ингибиторов фактора некроза опухоли а (ФНОа): 19 (5,5%) больных получали ранее ИНФ; 22 (6,3%) - АДА, 18 (5,2%) - ЭТЦ, 3 (0,9%) -ЦТЗ, 6 (1,7%) - ГЛМ, 27 (7,8%) - РТМ, 15 (4,3%) - ТЦЗ и 18 (5,2%)- АБЦ.
После прекращения терапии ТОФА 6 (22,2%) пациентам был назначен РТМ, 5 (18,5%) - АБЦ, 5 (18,5%) - ЭТЦ, 4 (14,8%) была инициирована терапия ТЦЗ, 3 (11,1%) - ЦЗП, 2 (7,4%) - АДА и 2 (7,4%) - ГЛМ; 76 больным после отмены ТОФА не был назначен ГИБП и продолжена терапия БПВП.
У 53 (35,8%) больных ТОФА отменялся из-за отсутствия препарата, у 34 (23,0%) - из-за возникновения нежелательных реакций (НР), у 20 (13,5%) - из-за отсутствия эффекта, у 3 (2,1%) - в связи со стойкой ремиссией, у 2 (1,4%) - в связи с наступлением или планированием бе-
ременности и у 42 (28,4%) — по другим причинам. Наиболее частыми НР были: острые респираторно-вирусные заболевания (п=6), бронхит (п=4), тошнота (п=2), язвы в ротовой полости (п=2), герпес (п=2), острое нарушение мозгового кровообращения (п=2), тромбоцитопения, лейкопения (п=1), гипербилирубинемия (п=1), повышение
Таблица 1
Параметры
Характеристика больных, включенных в исследование
Группа в целом (n=138)
Пол (доля женщин, %) Возраст, годы, Ме [25-й; 75-й перцентили] Длительность заболевания, мес, Ме [25-й; 75-й перцентили] Монотерапия ТОФА, n (%) Сопутствующая терапия БПВП, n (%): МТ
сульфасалазин лефлуномид гидроксихлорохин глюкокортикоиды Предшествующая терапия ГИБП, n (%): ИНФ АДА ЭТЦ ЦЗП ГЛМ РТМ ТЦЗ АБЦ
Среднее число предшествующих ГИБП
Среднее число предшествующих БПВП
АЦЦП-позитивные (n=37), n (%)
IgM РФ-позитивные (n=47), n (%)
DAS28, баллы, Ме [25-й; 75-й перцентили]
CDAI, баллы, Ме [25-й; 75-й перцентили]
SDAI, баллы, Ме [25-й; 75-й перцентили]
Общая оценка боли, мм, Ме [25-й; 75-й перцентили]
СРБ, мг/л, Ме [25-й; 75-й перцентили]
СОЭ по Вестергрену, мм/ч, Ме [25-й; 75-й перцентили]
55,0 [43,0; 63,0] 128,0 [84,0; 213,0]
26 (18,84)
82 (59,4)
1 (0,7) 21 (15,2) 13 (9,4) 43 (31,2)
8 (15,7) 7 (13,7) 6 (11,8) 3 (5,9)
2 (3,9) 11 (21,6) 7 (13,7) 7 (13,7)
0,6
1
34 (91,9) 41 (87,3) 5,5 [4,6; 6,2] 28,2 [20,0; 37,1]
30.5 [21,4; 42,9] 70,0 [50,0; 80,0]
15.6 [6,5; 38,0] 32,0 [20,0; 46,5]
Примечание. ИНФ - инфликсимаб; ЭТЦ - этанерцепт; ЦЗП - цертолизумаба пэгол; ГЛМ - голимумаб; РТМ - ритуксимаб; ТЦЗ - тоцилизумаб; АБЦ - абата-цепт.
Через 3 мес
Через 9 мес
2 (1,4) Исходно
Активность: высокая низкая
Рис. 1. Динамика активности заболевания по ОАБ28 на фоне терапии ТОФА, число больных, п (%)
умеренная ремиссия
Таблица 2 Динамика индексов активности заболевания и уровней острофазовых показателей на фоне терапии ТОФА, Ме [25-й; 75-й перцентили]
Показатель Срок Группа в целом Получавшие ранее Не получавшие ранее
наблюдения (n=138) ГИБП (n=51) ГИБП (n=87)
DAS28 Исходно 5,5 [4,6; 6,2] 5,1 [4,5; 5,9] 5,7 [4,8; 6,5]»
12 нед 4,2 [3,1; 4,8]* 3,9 [2,8; 4,8]* 4,4 [3,7; 4,]*
24 нед 3,4 [2,7; 4,4]* 3,5 [2,4; 4,3]* 3,4 [2,8; 4,5]*
4' нед 3,3 [2,5; 4,4]* 3,2 [2,4; 4,2]* 3,4 [2,7; 4,4]*
SDAI Исходно 30,5 [21,4; 42,9] 28,6 [18,1; 36,6] 33,1 [22,6; 45,9]
12 нед 14,5 [7,1; 23,3]* 13,1 [5,1; 19,1]* 16,3 [9,3; 25,6]*
24 нед 10,5 [5,1; 19,0]* 11,0 [5,5; 17,6]* 9,1 [4,7; 20,4]*
4' нед 10,3 [4,9; 17,7]* 10,2 [3,4; 15,8]* 10,9 [6,2; 18,1]*
CDAI Исходно 28,2 [20,0; 37,1] 25,7 [17,0; 33,7] 30,0 [21,5; 40,5]
12 нед 14,9 [8,0; 22,5]* 13,0 [6,8; 18,7]* 16,6 [9,0; 24,0]*
24 нед 10,0 [5,0; 18,0]* 11,0 [4,7; 16,0]* 9,3 [5,0; 18,0]*
4' нед 10,1 [5,8; 17,0]* 10,4 [4,0; 16,0]* 10,0 [6,0; 17,0]*
СРБ, мг/л Исходно 15,6 [6,5; 38,0] 15,6 [6,0; 38,1] 15,4 [6,9; 36,7]
12 нед 5,5 [1,7; 12,1]* 6,4 [2,7; 10,4]* 5,2 [1,3; 12,8]*
24 нед 4,5 [1,0; 10,0]* 5,0 [0,8; 9,8]* 4,2 [1,0; 10,0]*
4' нед 4,0 [0,7; 9,0]* 2,9 [0,6; 9,6]* 4,0 [0,8; 8,9]*
СОЭ, мм/ч Исходно 32,0 [23,0; 48,0] 29,0 [16,0; 37,0] 32,0 [23,0; 49,0]»
12 нед 21,0 [17,0; 33,0]* 20,0 [12,0; 33,0] 21,0 [17,0; 33,0]*
24 нед 21,0 [12,0; 31,0]* 13,0 [9,0; 28,0] 21,0 [12,0; 31,0]*
4' нед 16,0 [10,0; 27,0]* 16,0 [7,0; 30,0]* 16,0 [10,0; 27,0]*
Примечание. * - p<0,05 по сравнению с исходным уровнем; » -и не получавших ГИБП.
p<0,05 между группами получавших
уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотранс-феразы более пяти верхних границ нормы (п=1), пневмония (п=1), повышение артериального давления (п=1), язва двенадцатиперстной кишки (п=1), ларингит (п=1), аллергические реакции (п=1).
Обсуждение
Анализ данных реальной клинической практики показал, что применение ТОФА приводит к достоверному снижению активности заболевания и уровня острофазовых показателей, во многих случаях позволяет достигать целевого уровня активности РА. Так, через 9 мес по-
6,5 6,0 5,5 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5
Исходно Через 3 мес Через 9 мес ТОФА 20 мг/сут (n=15) -ТОФА 10 мг/сут (n=96)
Рис. 2. Динамика индекса 0АБ2' в группах пациентов, получавших различные дозы ТОФА
сле начала терапии ремиссия или низкая активность заболевания отмечалась у 35,5% больных, высокая активность сохранялась у 10% пациентов. Высокая эффективность ТОФА подтверждена данными национальных регистров [24—29]. В Австралийский регистр (OPAL-QUMI — Optimising Patients outcome in Australian rheumatology-Quality Use of Medicine Initiative) [24] было включено 1950 пациентов, из которых 1300 получали ГИБП, а 650 — ТОФА. Через 3 мес терапии ремиссия (БА828-СОЭ <2,6) наблюдалась в группе ГИБП — у 49,1%, а в группе ТОФА — у 49,7% больных; через 18 мес — у 52,4 и 57,8% пациентов соответственно. Средняя длительность терапии без потери эффекта в сравниваемых группах была сходной — 33,8 и 34,2 мес.
В нашей когорте была продемонстрирована сходная эффективность ТОФА среди пациентов, получавших и не получавших ранее терапию ГИБП. Японскими авторами были получены несколько отличные от наших результаты [30]. В исследование было включено 113 пациентов с РА, получавших комбинированную терапию ТОФА + МТ Клинический эффект (снижение CDAI на 50%) отмечен у 57,5% пациентов и сохранялся в течение 6 мес. У пациентов, которые «не ответили» на лечение ТОФА (42,5%), чаще, чем у «ответивших», была развернутая стадия болезни (68,6 и 38,5%; p=0,002), терапия ГИБП в анамнезе (85,4 и 55,4% соответственно; р=0,001). Среднее число неэффективных ГИБП у «не ответивших» было в 2 раза больше (2,2), чем у «ответивших» (1,1; р<0,001). Сопутствующая терапия МТ у «не ответивших» (60,4%) проводилась реже, чем у «ответивших» (81,5%; р=0,019). Через 6 мес на фоне лечения ТОФА пациенты, получавшие в прошлом ГИБП, имели более высокую активность болезни, чем не получавшие эти препараты (CDAI — 11,4 и 4,8 соответственно; р=0,001), у них реже отмечалось снижение CDAI на 50% (46,8 и 80,6% соответственно; р=0,001), на 70% (31,2 и 69,4% соответственно; р<0,001) и на 85% (22,1 и 52,8% соответственно; р=0,002), а также ремиссия (11,7 и 41,1% соответственно; р=0,001). Они чаще прерывали лечение ТОФА из-за потери эффективности (20,8 и 2,8% соответственно; р=0,011). В целом, предшествующее применение ГИБП было «сильным» фактором риска отсутствия эффекта ТОФА [отношение шансов (ОШ) 4,48; р=0,002].
По данным Швейцарского регистра (Swiss Clinical Quality Management registry) [31], в который было включено более 2000 пациентов, получавших ТОФА или ГИБП с различным механизмом действия, риск прерывания лечения при использовании ингибиторов ФНОа был выше, чем при назначении ТОФА (ОШ 1,27; р=0,03). Неэффективность ТОФА ассоциировалась с резистентностью к ингибиторам ФНОа в анамнезе.
В другом исследовании, проведенном японскими авторами, напротив, была продемонстрирована эффективность ТОФА у пациентов с предшествующей неэффективностью ГИБП [32]. В работу было включено 70 пациентов с РА, 68,6% получали ТОФА в комбинации с МТ, и большинство в прошлом имели опыт лечения ГИБП. Через 6 мес 82,9% пациентов продолжали получать ТОФА, 7 (10%) прекратили прием ТОФА из-за отсутствия эффекта, а 4 (5,7%) — из-за развития НР. Лечение ТОФА характеризовалось быстрой и существенной положительной динамикой всех индексов активности независимо от сопутствующего применения МТ. Через 6 мес 25% больных достигли ремиссии. Лечение ТОФА было эффективным у пациентов, имевших в прошлом резистентность к ТЦЗ, хотя и в меньшей степени, чем в общей группе больных.
Большинство пациентов нашей когорты получали ТОФА в дозах 5 и 10 мг 2 раза в сутки. Применение обеих доз приводило к достоверному снижению активности заболевания; доза 10 мг была несколько более эффективна, однако эти различия не достигали статистической значимости.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, et al. Rheumatoid arthritis. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:18001. doi: 10.1038/nrdp.2018.1
2. Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2013. 549 с.
[Nasonov EL, editor. Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biologicals in the treatment of rheumatoid arthritis.]. Moscow: IMA-PRESS; 2013. 549 p. (In Russ.)].
3. Smolen JS, Aletaha D. Rheumatoid arthritis therapy reappraisal: strategies, opportunities and challenges. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(5):276-89. doi: 10.1038/nrrheum.2015.8
4. Smolen JS, Aletaha D, McInnes I. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016;388:2023-38. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8
5. Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, et al. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(12):843-62.
doi: 10.1038/nrd.2017.201
6. Hammaren HM, Virtanen AT, Raivola J, Silvennoinen O. The regulation of JAKs in cytokine signaling and its breakdown in disease. Cytokine. 2018 Apr 20. doi: 10.1016/j.cyto.2018.03.041
7. Gadina M, Johnson C, Schwartz D, et al. Translational and clinical advances in JAK-STAT biology: The present and future
of jakinibs. JLeukoc Biol. 2018;104(3):499-514. doi: 10.1002/JLB.5RI0218-084R
8. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиторы Янус-киназ при имму-новоспалительных ревматических заболеваниях: новые возможности и перспективы. Научно-практическая ревматология. 2019;57(1):8-16. doi: 10.14412/1995-4484-2019-8-16 [Nasonov EL, Lila AM. Janus kinase inhibitors in immuno-inflammatory rheumatic diseases: new opportunities and prospects. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2019;57(1):8-16. doi: 10.14412/1995-44842019-8-16 (In Russ.)].
9. Smolen JS, Landewe R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):960-77.
doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210715
10. Singh JA, Saag KG, Bridges SL, et al. 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2016;68(1):1-26.
doi: 10.1002/art.39480
Заключение
Таким образом, результаты применения ТОФА в реальной клинической практике позволяют говорить о его высокой эффективности у пациентов с РА. ТОФА может быть использован в дозе 5 или 10 мг 2 раза в сутки как в виде монотерапии, так и в комбинации с БПВП. Препарат показал сходную эффективность у больных, получавших и не получавших ранее ГИБП. «Выживаемость» терапии и профиль безопасности ТОФА в целом не отличаются от соответствующих показателей для ГИБП.
Прозрачность исследования
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.
11. Насонов ЕЛ, редактор. Ревматология. Российские клинические рекомендации. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2020. 448 с. [Nasonov EL, editor. Revmatologiya. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii [Rheumatology. Russian clinical guidelines]. Moscow: GEOTAR-Media; 2020. 448 p. (In Russ.)].
12. Dhillon S. Tofacitinib: A review in rheumatoid arthritis. Drugs. 2017 Dec;77(18):1987-2001. doi: 10.1007/s40265-017-0835-9
13. Charles-Schoeman C, Burmester G, Nash P, et al. Efficacy and safety of tofacitinib following inadequate response to conventional synthetic or biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2016;75(7):1293-301. doi: 10.1136/annrheumdis2014-207178
14. Winthrop KL. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(4):234-43. doi: 10.1038/nrrheum.2017.23
15. Насонов ЕЛ, Авдеева АС, Лила АМ. Эффективность и безопасность тофацитиниба при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (часть I). Научно-практическая ревматология. 2020;58(1):62-79. doi: 10.14412/1995-4484-2020-62-79 [Nasonov EL, Avdeeva AS, Lila AM. Efficacy and safety of tofaci-tinib for immune-mediated inflammatory rheumatic diseases (Part I). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2020;58(1):62-79. doi: 10.14412/1995-44842020-62-79 (In Russ.)].
16. Fleischmann R, Mysler E, Hall S, et al; ORAL Strategy Investigators. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with MTX, and adalimumab with MTX in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase IIIb/IV, doubleblind, head-to-head, randomised controlled trial. Lancet. 2017;390(10093):457-68. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31618-5
17. Lee EB, Fleischmann R, Hall S, et al. Tofacitinib versus MTX in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2014;370:2377-86. doi: 10.1056/NEJMoa1310476
18. Tanaka Y, Suzuki M, Nakamura H, et al. Tofacitinib Study Investigators. Phase II study of tofacitinib (CP-690,550) combined with MTX in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to MTX. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63:1150-8. doi: 10.1002/acr.20494
19. Tanaka Y, Takeuchi T, Yamanaka H, et al. Efficacy and safety of tofacitinib as monotherapy in Japanese patients with active rheumatoid arthritis: a 12-week, randomized, Phase 2 study. Mod Rheumatol. 2015;25:514-21.
doi: 10.3109/14397595.2014.995875
20. Van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann R, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving MTX twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum. 2013;65(3):559-70.
doi: 10.1002/art.37816
21. Van der Heijde D, Strand V, Tanaka Y, et al. ORAL Scan Investigators. Tofacitinib in combination with Methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: clinical efficacy, radiographic, and safety outcomes from a twenty-four-month, phase III study. Arthritis Rheum. 2019;71(6):878-91. doi: 10.1002/art.40803
22. Kremer J, Li ZG, Hall S, et al. Tofacitinib in combination with nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2013;159(4):253-61. doi: 10.7326/0003-4819159-4-201308200-00006
23. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Сатыбалдыев АМ и др. Ревматоидный артрит в Российской Федерации по данным Российского регистра больных артритом (сообщение I). Научно-практическая ревматология. 2015;53(5):472-84.
doi: 10.14412/1995-4484-2015-472-484 [Nasonov EL, Karateev DE, Satybaldyev AM, et al. Rheumatoid arthritis in the Russian Federation according to Russian Arthritis Registry data (Communication 1). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(5):472-84. doi: 10.14412/1995-4484-2015-472-484 (In Russ.)].
24. Bird P, Littlejohn G, Butcher B, et al. Evaluation of effectiveness and usage patterns of Tofacitinib in treatment of rheumatoid arthritis in Australia: An analysis from the OPAL-QUMI Real World Dataset [abstract]. Arthritis Rheum. 2019;71 Suppl. 10. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-eular.5216
25. Reed GW, Gerber RA, Shan Y, et al. Real-world comparative effectiveness of Tofacitinib and tumor necrosis factor inhibitors as monotherapy and combination therapy for treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatol Ther. 2019 Nov 9. doi: 10.1007/s40744-019-00177-4
Авдеева А.С. https://orcid.org/0000-0003-3057-9175 Мисиюк А.С. https://orcid.org/0000-0002-5272-4735 Сатыбалдыев А.М. https://orcid.org/0000-0002-1508-0854 Лукина Г.В. https://orcid.org/0000-0001-7958-5926 Сороцкая В.Н. https://orcid.org/0000-0003-3684-7310 Жиляев Е.В. https://orcid.org/0000-0002-9443-1164 Бабаева А.Р. https://orcid.org/0000-0002-7588-8089 Баранов АА https://orcid.org/0000-0001-7847-1679 Мазуров В.И. https://orcid.org/0000-0002-0797-2051 Шендрыгин И.Н. https://orcid.org/0000-0002-2386-355X Сальникова Т.С. https://orcid.org/0000-0001-5206-5357 Князева ЛА https://orcid.org/0000-0002-7240-574Х Кречикова Д.Г. https://orcid.org/0000-0003-1207-6144 Самигуллина Р.Р. https://orcid.org/0000-0002-6341-3334 Гайдукова И.З. https://orcid.org/0000-0003-3500-7256 Абдулганиева Д.И. https://orcid.org/0000-0001-7069-2725 Кушнир И.Н. https://orcid.org/0000-0003-2405-2342 Аношенкова О.Н. https://orcid.org/0000-0002-6079-0353 Лапкина НА https://orcid.org/0000-0003-2692-399X Кошкарова Е.А. https://orcid.org/0000-0002-2637-522 Лила А.М. https://orcid.org/0000-0002-6068-3080 Насонов Е.Л. https://orcid.org/0000-0002-1598-8360
26. Kavanaugh A, Reed GW, Saunders KC, et al. Clinical characteristics of RA patients newly prescribed tofacitinib citrate (tofacitinib) in the United States after food and drug administration approval: results from the CORRONA US rheumatoid arthritis registry. Ann Rheum Dis. 2015;74:1041. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-eular.1760
27. Kavanaugh AF, Geier J, Bingham CI, et al. Real world results from a post-approval safety surveillance of tofacitinib (Xeljanz): Over 3 year results from an ongoing US-based rheumatoid arthritis registry. Arthritis Rheum. 2016;68(S10):Abstract 2595.
28. Harnett J, Gerber R, Gruben D, et al. Evaluation of real-world ex perience with tofacitinib compared with adalimumab, etanercept, and abatacept in RA patients with 1 previous biologic DMARD: Data from a U.S. Administrative Claims Database. J Manag Care Spec Pharm. 2016;22:1457-71.
doi: 10.18553/jmcp.2016.22.12.1457
29. Smith T, Harnett J, Gruben D, et al. Real-world ex perience with tofacitinib versus adalimumab and etanercept in biologic-naive patients with RA previously treated with methotrexate: Data from a US Administrative Health- care Insurance Claims Database. Arthritis Rheum. 2017;69(S10):Abstract 2831.
30. Mori S, Yoshitama T, Ueki Y. Tofacitinib therapy for rheumatoid arthritis: A direct comparison study between biologic-naive
and experienced patients. Intern Med. 2018;57:663-70. doi: 10.2169/internalmedicine.9341-17
31. Finckh A, Herzog L, Scherer A. Drug retention of tofacitinib versus biologic antirheumatic agents in rheumatoid arthritis: observational data from the Swiss SCQM registry. Ann Rheum Dis. 2017;76 Suppl.2):267. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-eular.6804
32. Iwamoto N, Tsuji S, Tanakatani A, et al. Efficacy and safety at 24 weeks of daily clinical use of tofacitinib in patients with rheumatoid arthritis. PLoSOne. 2017;12:e0177057. doi: 10.1371/journal.pone.0177057
