CC BY
45
СОЦИАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА
УДК 6l5.371:579.873.21].03:6l6.5-002-056.3-053.2].06
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ВАКЦИНАЦИИ У ДЕТЕЙ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ
Н. Н. Грымова, Л. П. Санакоева*
Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А Вагнера, г. Пермь, Россия
EFFICIENCY ASSESSMENT OF ANTITUBERCULOUS VACCINE IN CHILDREN WITH ATOPIC DERMATITIS
N. N. Grymova, L. P. Sanakoeva*
Perm State Academy of Medicine named after Academician E. A. Wagner, Perm, Russian Federation
Цель. Определить особенности течения кожной реакции на месте введения вакцины БЦЖ и закономерности развития поствакцинальной туберкулиновой аллергии у детей с атопическим дерматитом средней степени тяжести.
Материалы и методы. У 92 детей с атопическим дерматитом (АтД) средней степени тяжести и 166 здоровых детей, привитых вакциной БЦЖ на 3-5-е сутки жизни, проведена оценка эффективности вакцинации по кожной реакции на месте введения вакцины (характер, диаметр кожных знаков) через 1,5-2, 3-4, 5-9 месяцев, 1, 2, 3 года после иммунизации и чувствительности к туберкулину по пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л через 1, 2, 3 года после вакцинации. Результаты. Установлено, что манифестация заболевания у 95,7 % детей с АтД совпадает с развитием на месте введения БЦЖ кожной реакции, особенностями которой являются: отсроченное начало, более частое образование пустулы в период инфильтрации, более медленное заживление аффекта и формирование через 1 год рубчика меньшего диаметра, чем у здоровых детей. У детей с АтД поствакцинальная аллергия продолжала выявляться с одинаковой частотой через 1 (78 %), 2 (77,3 %) и 3 (72,8 %) года; через 1 и 2 года после вакцинации она была менее выраженной, чем у здоровых детей. У здоровых детей через 3 года после вакцинации в 2 раза возросло число отрицательных реакций пробы Манту.
Выводы. Эффективность вакцинации БЦЖ у детей с АтД, определяемая по размеру рубчика через 1 год после иммунизации и туберкулиновой чувствительности с 2 ТЕ ППД-Л, оказалась ниже, чем у здоровых детей.
Ключевые слова. Атопический дерматит, вакцинация БЦЖ, местная кожная реакция, проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л.
Aim. To determine the peculiarities of skin reaction course at the site of BCG vaccine administration and mechanisms of development of postvaccinal tuberculin allergy in children with moderate atopic dermatitis (AtD).
© Грымова Н. Н., Санакоева Л. П., 2014 e-mail: doc.sanakoewa@mail.ru тел.: 8 (342) -217-09-12,
[Грымова Н. Н. - аспирант кафедры педиатрии ФПК и ППС; Санакоева Л. П. (* контактное лицо) - доктор медицинских наук, доцент кафедры педиатрии фПк и ППС].
Materials and methods. In 92 children with atopic dermatitis of medium degree of severity and 166 healthy children vaccinated BCG on the 3-5 days of life, efficiency of vaccination at the site of vaccine administration (character, diameter of skin signs) by skin reaction in 1,5-2, 3-4, 5-9 months, 1, 2, 3 years after immunization as well as tuberculin sensitivity by Mantoux test with 2 TE PPD-L in 1, 2, 3 years after vaccination were assessed.
Results. It was established that manifestation of disease in 95,7 % of children with AtD coincides with development of skin reaction at the site of BCG administration with the following peculiar features: delayed start, more frequent formation of pustule in the period of infiltration, slower healing of affect and formation of a scar of lesser diameter than in healthy children. Among AtD children, the postvaccinal allergy was revealed with equal frequency in 1 (78 %), 2 (77,3 %) and 3 (72,8 %) years; in 1 and 2 years after vaccination it was less marked than in healthy children. In 3 years after vaccination, there was a twofold growth in the number of negative reactions by Mantoux test among healthy children.
Conclusions. Efficiency of BCG vaccination in children with Atd determined by the size of scar in 1 year after immunization and tuberculin sensitivity with 2TE PPD-L occurred to be lower than in healthy children. Key words. Atopic dermatitis, BCG vaccination, local skin reaction, Mantoux test with 2 TE PPD-L.
Введение
В условиях современной эпидемиологической ситуации по туберкулезу, сочетающейся с негативными тенденциями в состоянии здоровья детей, требуется серьезная коррекция системы противотуберкулезных мероприятий, одним из важных направлений которой является специфическая иммунопрофилактика туберкулеза у детей раннего и дошкольного возраста путем вакцинации в первые дни жизни вакцинами БЦЖ или БЦЖ-М. До настоящего времени усиление мероприятий в этом направлении шло по пути увеличения охвата детей профилактическими прививками, который достиг оптимальных цифр 95,9-98,0 %. Но, несмотря на это, снижения инфицированности и заболеваемости туберкулезом детей дошкольного возраста не достигнуто [11]. Одной из причин сложившейся ситуации может быть ухудшение состояния здоровья прививаемых с увеличением среди них детей со сниженной противоинфекционной защитой [8]. Известно, что БЦЖ-вакцинный процесс имеет продолжительный период активности, и заболевания, возникшие на этом фоне, могут повлиять на становление противотуберкулезного иммунитета, и в силу многих моментов уровень адаптивного специфическо-
го иммунитета у таких детей может не обеспечить им надежную защиту [12]. Это касается прежде всего заболеваний, при которых отмечается снижение фагоцитоза и клеточно-опосредованного звена иммунитета, имеющих ведущее значение в защитных реакциях против микобактерий туберкулеза (МБТ) [1, 5, 12]. К таким заболеваниям относится атопический дерматит (АтД), рост распространенности которого среди детей, согласно данным эпидемиологических исследований, проведенных в России и за рубежом, наблюдается ежегодно, и на долю которого в структуре аллергических заболеваний у детей приходится 50-75 % [1, 3]. До настоящего времени единственными критериями, которыми пользуются педиатры для индивидуальной оценки иммунизирующего эффекта вакцины БЦЖ, являются местная кожная прививочная реакция и поствакцинальная аллергия (ПВА) к туберкулину [2, 6, 7]. В отечественной литературе отсутствуют работы по исследованию эффективности противотуберкулезной иммунизации у детей с АтД в динамике после вакцинации БЦЖ с использованием вышеуказанных критериев. Немногочисленные исследования туберкулиновой чувствительности у детей с АтД, привитых вакциной БЦЖ, проводились с позиций раннего выявления туберкулезной инфекции, и результаты их противоречивы
[4, 13]. Педиатрам знания об особенностях течения кожной прививочной реакции и ПВА у детей с АтД нужны прежде всего для качественного наблюдения за БЦЖ-вакци-нальным процессом, своевременного выявления осложнений вакцинации и определения среди них лиц с риском по туберкулезу. Результаты проведенных исследований необходимы также для дальнейшего изучения становления адаптивного противотуберкулезного иммунитета у детей с АтД с применением новых иммунологических тестов [9].
Цель исследования - определить особенности течения кожной реакции на месте введения вакцины БЦЖ и закономерности развития поствакцинальной туберкулиновой аллергии у детей с АтД средней степени тяжести.
Материалы и методы
ИССЛЕДОВАНИЯ
Были обследованы 92 ребенка с АтД средней степени тяжести через 1,5 месяца -3 года после вакцинации БЦЖ, отобранные рандомизированным методом. Диагноз АтД установлен на основании критериев Hanifin and Rajka (1980) с учетом российского национального согласительного документа [1]. В период обострения все дети получали базисную терапию (элиминационную гипоал-лергенную диету, антигистаминные препараты, энтеросорбенты). Наружная терапия зависела от фазы кожного процесса. Никто из детей не получал системную глюкокорти-коидную и иммунозаместительную терапию. Контрольную группу составили 166 здоровых детей, в том числе 86,1 % относились ко 2-й группе здоровья и 13,9 % - к 1-й. Из группы сравнения были исключены дети с отягощенной наследственностью по аллергии. Дети обеих групп были иммунизированы на 3-5-е сутки жизни вакциной БЦЖ. В обследование были включены дети, не имевшие указаний на контакт с больным
туберкулезом и не инфицированные мико-бактериями туберкулеза (МБТ). Следует отметить, что инфицирование МБТ у детей было исключено после полного обследования у фтизиатра и получения его заключения о ПВА. У детей с АтД проанализирован анамнез жизни и заболевания на основании анкетирования родителей и данных первичных медицинских документов (истории развития ребенка ф.112/у, карты наблюдения в ДДУ ф.02б/у). Кожную реакцию на месте введения вакцины БЦЖ у детей обеих групп определяли визуально по характеру (пятно, папула-инфильтрат, инфильтрат-пустула, рубчик) и величине кожного знака (диаметр, мм) в одни и те же сроки после вакцинации БЦЖ: через 1,5-2,0 месяца, 3-4 месяца, 5-9 месяцев; спустя 1, 2, 3 года. Туберкулиновую чувствительность оценивали по пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л, проводимой всем детям с периодичностью в 1 год (через 1, 2, 3 года после иммунизации БЦЖ) [7]. Туберкулиноди-агностику детям с АтД осуществляли в период ремиссии заболевания, вне приема антигистаминных препаратов.
Статистическая обработка данных велась с помощью программы 81;а1;181;1са 7, критерий статистической значимости прир < 0,05.
Результаты и их обсуждение
Анализ анамнеза детей с АтД показал, что у каждой второй матери беременность протекала на фоне патологии: раннего и позднего токсикоза (86,9 %, в группе сравнения - 73,5 %, р=0,738), железодефицитной анемии 1-11 степени (46,1 %, в группе сравнения - 39,3 %, р=0,б48), угрозы прерывания беременности (26,1 %, в группе сравнения -12,1 %, р=0,235). Наследственность по аллергии была отягощена у 84,1 % детей (в группе сравнения таковых не было, р=0,0), в том числе со стороны матери - у 36,4 %, отца -у 11,9 %, со стороны обоих родителей -у 6,5 %, со стороны других близких родст-
венников - у 29,3 %. Полученные данные подтверждают результаты исследований других авторов, отмечающих отягощенный анамнез по аллергическим заболеваниям у подавляющего числа детей с АтД [1, 12]. Начальные симптомы АтД появились у 68,5 % детей в возрасте 1-3 месяцев жизни, у 27,2 % -3-6 месяцев, у 4,3 % - во втором полугодии жизни; средний возраст манифестации АтД -2,7±0,5 мес. Установлено, что у 82,6 % детей начало клинических симптомов заболевания было обусловлено аллергией к белкам коровьего молока (р=0,02), в том числе у 54,3 % при переводе на смешанное или искусственное вскармливание коровьим молоком, адаптированными смесями на основе белков коровьего молока в возрасте 1-4 месяцев и в 28,3 % случаев - при употреблении матерью во время грудного вскармливания избыточного количества цельного коровьего молока (чай с молоком, сгущенное молоко). У 9 детей связь с алиментарным фактором
не установлена. У всех обследованных отмечались типичные клинические симптомы начальных проявлений АтД младенческой формы: эритема, папулы, микровезикулы с локализацией на коже лица и разгибатель-ных поверхностях конечностей, ягодичной области, сопровождающиеся кожным зудом. При анализе инфекционной заболеваемости на первом году жизни установлено, что 60,9 % детей с АтД болели острыми респираторными инфекциями легкой степени тяжести (ринофарингит), в том числе 10,9 % - 4 раза и более. Полученные результаты о сроках манифестации, клинических симптомах и преимущественной роли белков коровьего молока в развитии АтД у детей раннего возраста не расходятся с данными литературы [1].
Результаты исследования кожной реакции на месте введения вакцины БЦЖ у детей в поствакцинальном периоде приведены в табл. 1.
Таблица 1
Распространенность кожных знаков на месте введения вакцины БЦЖ у детей с атопическим дерматитом в различные сроки после вакцинации1
Срок после Кожный знак
вакцинации, папула-инфильтрат инфильтрат-пустула рубчик отсутствие знака
мес. абс. % абс. % абс % абс. %
1,5-2,0 4 12,9* 11 54,8** 0 0**** 2 65
(и=31/13) 7 53,8 2 15,4 4 30,8 0 0
3-4 8 24,2 12 36,4*** 12 36,4*** 1 30
(и=33/28) 2 7,1 3 10,7 22 78,6 1 3,6
5-9 1 24 0 0 39 95,2 1 24
(и=41/26) 0 0 0 0 25 96,2 1 3,8
Примечание: в числителе - дети с АтД, в знаменателе - контрольная группа. При сравнении с контрольной группой: *р=0,013;** р=0,035;*** р=0,005; **** р=0,009.
Выявлена тенденция к более позднему формированию реакции у детей с АтД: через 1,5-2,0 месяца у 8 (25,8 %) из 31 ребенка на месте введения БЦЖ наблюдалось только пятно, в то время как все здоровые дети имели папулу (р=0,000). В этот срок у 67,7 % обследованных с АтД, как и у здоровых детей (69,2 %), определялся инфильтрат от 3 до 8 мм,
средний диаметр которого достоверно не отличался от такового в контроле: 6,2±0,9 и 3,8±0,5 мм соответственно, р=0,102. Через 3 месяца с момента вакцинации у детей с АтД средние значения диаметра инфильтрата достоверно не изменились в сравнении с предыдущим сроком, в то время как у здоровых отмечалось увеличение диаметра ин-
фильтрата до 6,6±1,3 мм, р =0,033. Через 3-4 месяца инфильтрат определялся у большинства детей с АтД (60,6 %); в группе здоровых - только у 17,8 %, р =0,002. На стадии инфильтрата (через 2-4 месяца после вакцинации) образование пустулы отмечалось у 70,7 % детей с АтД (в контроле - у 35,7 %, р=0,000), с наибольшей частотой через 1,52,0 месяца. Только 36,4 % обследованных с АтД имели через 3-4 месяца рубчик диаметром от 2 до 7 мм (в контроле - 78,6 %, р=0,002). По среднему диаметру рубчика различий в обеих группах не выявлено. Такое течение кожной реакции можно объяснить анатомо-физиологическими особенностями кожи и характерной реактивностью детей-атопиков [10]. Через 5-9 месяцев у детей с АтД на месте введения вакцины БЦЖ определялся рубчик диаметром от 2 до 9 мм, среднее значение которого не отличалось от такового в контроле. У пациентов с АтД крайний срок формирования рубчика на месте введения вакцины БЦЖ наблюдался через 6 месяцев, в то время как в контрольной группе - на 1 месяц раньше. Через 1 год рубчик имели 94,7 % детей с АтД и 94,3 % здоровых (р=1,0). Однако при АтД средний диаметр рубчика был меньше, чем
в контроле: 3,95±0,3 и 4,8±0,3 мм соответственно, р=0,009. С учетом этих данных можно предположить, что у детей с АтД эффективность БЦЖ-вакцинации ниже, чем у здоровых [6].
Снижение доли детей с АтД, имеющих послевакцинный рубчик, наблюдалось через 2 года (84,6 %, р=0,034). Через 3 года процент таких детей достоверно не изменился (77,8 %). Однако по сравнению со здоровыми, процент детей с АтД, имеющих рубчик, в отдаленный период был меньше (через
2 года в контроле - 100 %, р=0,000; через
3 года - 91,7 %, р=0,010). Таким образом, в более поздние сроки после вакцинации (через 2-3 года) у детей с АтД проблема оценки эффективности вакцинации становится еще острее, так как у 15-22 % рубчик отсутствует. Средний диаметр рубчика с увеличением поствакцинального срока достоверно не изменялся. В целом через 1-3 года после вакцинации у детей с АтД, как и у здоровых, преобладал рубчик оптимальной величины (не менее 4 мм).
Результаты исследования туберкулиновой чувствительности по пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л через 1-3 года после вакцинации БЦЖ представлены в табл. 2, 3.
Таблица 2
Результаты пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л у детей с атопическим дерматитом через 1-3 года после вакцинации БЦЖ1
Срок после вакцинации, лет Всего детей Результаты пробы Манту с 2ТЕ ППД-Л
положительная сомнительная от] рицательная
абс. % абс. % абс. %
1 41 35 24 24 58.5 68.6 8 3 19,5* 8,5 8 22,0 22,9
2 22 29 11 19 50* 65,5 6 3 27,3** 10,3 5 7 22,7 24,1
3 11 48 6 17 54,6** 35,4 2 6 18,2 12,5 3 25 27,3** 52,1
Всего 24 112 41 60 554 53,6 16 12 21,6*** 10,7 17 40 23,0 35,7
Примечание: 1 - в числителе значения детей с АтД, в знаменателе - контрольной группы; по сравнению
с здоровыми детьми: *р<0,05;**р<0,010;***р=0,057.
Таблица 3
Характер чувствительности к туберкулину с 2 ТЕ ППД-Л у детей с атопическим дерматитом через 1-3 года после вакцинации БЦЖ1
Срок после вакцинации, лет Диаметр инфильтрата, мм (М± т) Чувствительность к туберкулину
Всего детей слабая средней интенсивности выраженная
абс. % абс. % абс. %
1 24 24 6.2+1.1* 9,0+0,7 18 13 54,2 5 3 20,8* 37,5 1 2 4а 8,3
2 11 19 4, 9+1,2* 9,3+0,6 8 12 72,7 63,2 2 3 18,2* 31,5 1 1 9! 5,3
3 6 17 5,6+1,5 9,2+1,6 4 10 66.7 58.8 2 6 33,3 35,3 1 5-9
Всего 41 60 - 30 35 73,2* 58,3 12 22,0 35,0 2 4 4Л 6,7
Примечание: 1 - в числителе значения детей с АтД, в знаменателе - контрольной группы; *р<0,04 по сравнению с здоровыми детьми.
Хотя эта проба не выявляет всего уровня ПВА, ее оценка в первые годы после первичной иммунизации дает важную информацию об иммунизирующем эффекте вакцины БЦЖ [6].
Как видно из приведенных данных, через 1 год после вакцинации у детей обеих групп преобладали положительные реакции на туберкулин, частота которых при АтД достоверно не отличалась от таковой в группе сравнения. В обеих группах доминировали слабоположительные реакции (5-9 мм), но у детей с АтД они регистрировались чаще, чем у здоровых (р=0,003). Туберкулиновая чувствительность средней интенсивности у детей с АтД наблюдалась реже, чем у здоровых (р=0,013). Через 2 года ПВА выявлена у 77,3 % детей с АтД, в том числе у каждого второго - «положительная». По сравнению со здоровыми детьми, положительно реагирующих на туберкулин среди больных с АтД было меньше (р=0,032), а с сомнительной реакцией - больше (р=0,004). Через 1-2 года только у 22 % детей с АтД проба Манту не выявила ПВА, в группе контроля также -у 23 %. Через 2 года у детей с АтД туберкулиновая чувствительность средней интенсивности определялась реже, чем в контроле
(р=0,034). Средний диаметр папулы в первые 2 года у них был меньше, чем у здоровых (р<0,04). Через 3 года у детей с АтД ПВА отмечалась чаще, чем у здоровых - 72,8 и 47,9 % соответственно, р=0,000, в том числе «положительная» - более чем у половины вакцинированных (разница с контролем достоверна, р=0,007); отрицательная реакция на туберкулин наблюдалась в 1,9 раза реже, чем у здоровых (р=0,000). У детей с АтД с увеличением поствакцинального срока частота отрицательной реакции на туберкулин достоверно не менялась, так же, как и сомнительной реакции, в отличие от здоровых детей, у которых отмечалось достоверное повышение частоты отрицательных реакций на туберкулин через 3 года после вакцинации, по сравнению с предыдущим сроком (р=0,000). Количество реакций средней интенсивности сохранялось примерно на одном и том же уровне во все сроки после вакцинации БЦЖ. Единичными были выраженные реакции (15-16 мм) и только через 1-2 года, в то время как у здоровых - до 3 лет. В наблюдаемый период в обеих группах ги-перергические реакции (17 мм и более) не выявлены ни у одного ребенка. У детей с АтД, как и у здоровых, установлена прямая корре-
ляция между диаметром послевакцинного рубчика и величиной папулы по пробе Манту только через 1 год после вакцинации (7=0,713; р=0,009).
Таким образом, у детей с АтД по результатам пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л через 1 и 2 года с момента вакцинации БЦЖ выявлен более высокий процент сомнительных реакций, а через 2 года и более низкий процент положительных реакций на туберкулин, по сравнению со здоровыми детьми, что указывает на меньшую эффективность вакцинации и, предположительно, - на более низкую напряженность протективного иммунитета [6]. Через 3 года, наоборот, у детей с АтД положительные реакции наблюдались чаще, а отрицательные - реже, чем у здоровых в те же сроки. Ответить на вопрос, почему в группе детей с АтД через 3 года количество положительно реагирующих по пробе Манту не снижается, как и в группе сравнения, не имея на сегодня объективных иммунологических критериев оценки напряженности противотуберкулезного иммунитета, пока невозможно. Это предмет наших дальнейших исследований. Решение этой проблемы имеет принципиальное значение для отбора детей с АтД для ревакцинации БЦЖ и оценки иммунизирующего эффекта вакцинации БЦЖ.
Выводы
1. У 95,7 % детей с АтД средней степени тяжести, привитых вакциной БЦЖ на 3-5-е сутки жизни, манифестация заболевания возникает на фоне активного прививочного процесса, сопровождающегося развитием на месте введения вакцины кожной реакции, особенностями которой являются: отсроченное начало, более частое образование пустулы в период инфильтрации (у 70,7 %), медленное заживление аффекта и формирование через 1 год рубчика меньшего диаметра, чем у здоровых (3,95±0,3 и 4,8±0,3 мм соответственно, р=0,009).
2. У детей с АтД средней степени тяжести поствакцинальная аллергия по пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л выявляется с одинаковой частотой через 1 (78 %), 2 (77,3 %) и 3 (72,8 %) года после вакцинации, в то время как у здоровых через 3 года в 52 % случаев отмечалось снижение чувствительности к туберкулину до отрицательной реакции.
3. Через 1 и 2 года после вакцинации БЦЖ у детей с АтД средней степени тяжести определяется менее выраженная чувствительность к туберкулину, чем у здоровых (папула - 6,2±1,1 и 9,0±0,7 мм; 4,9±1,2 и 9,3±0,6 мм соответственно, р<0,04).
Эффективность противотуберкулезной вакцинации у детей с АтД средней степени тяжести, определяемая через 1 год после иммунизации по послепрививочному рубчику и туберкулиновой чувствительности с 2 ТЕ ППД-Л, оказалась ниже, чем у здоровых.
Библиографический список
1. Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика / под ред. А. А. Баранова. М. 2002; 76.
2. Ефимова А А Специфическая профилактика туберкулеза. М.:Медицина 1968; 340.
3. Катина М. М. Атопический дерматит у детей: эпидемиологические аспекты. Педиатрия 2012; 2: 107-109.
4. Козлова О. Ф. Атопический дерматит у детей раннего и дошкольного возрастов и его влияние на туберкулиновую чувствительность: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Екатеринбург 2005; 12.
5. Медуницын Н. В. Вакцинология. М.: Триа-да-Х 2004; 448.
6. Митинская Л. А. Новые технологии при профилактике, выявлении, диагностике и лечении туберкулеза у детей. Проблемы туберкулеза 2003; 1: 19-25.
7. О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий на территории Россий-
ской Федерации: Приказ Минздрава России № 109 от 21 марта 2003 г. М. 2003; 47-63, 113-123.
8. Основные тенденции здоровья детского населения России / под ред. А. А. Баранова, В. ЮАльбицкого. М.: Союз педиатров России 2011; 116.
9. Санакоева Л. П. Клинико-иммунологичес-кая оценка течения БЦЖ-вакцинного процесса и формирования противотуберкулезного иммунитета (клинико-экспери-ментальное исследование): автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Пермь 2007; 46.
10. Скрытый Ю. К Атопический синдром. Вестник дерматологии и венерологии 1995; 2: 17-19.
11. Туберкулез у детей и подростков / под ред. В. А. Аксеновой. М.: ГОЭТАР-Медиа 2007; 272.
12. Хаитов Р. М., Ильина Н. И. Аллергология и иммунология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа 2009; 656.
13. Shirakawa H., Enomoto T. The inverse association between tuberculin responses and atopic disorder. Sciense. 1997; 5296: 77-79.
Материал поступил в редакцию 04.06.2014
