CC BY
15
© Терентьева АА., Кондратьева Е.И., 2010
A.A. Терентьева1, Е.И. Кондратьева2
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АНАФЕРОНА ДЕТСКОГО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ
С ХРОНИЧЕСКИМ ПИЕЛОНЕФРИТОМ
1ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Росздрава», г. Томск; 2ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет Росздрава», г. Краснодар, РФ
В открытом проспективном сравнительном исследовании показана лечебно-профилактическая эффективность и хорошая переносимость профилактического 3-месячного курса Анаферона у 30 детей в возрасте 7—15 лет с хроническим пиелонефритом (ХП). Установлено, что применение Анаферона в течение 3 месяцев в профилактических дозах позволяет существенно снизить как заболеваемость острыми респираторными инфекциями, так и количество обострений ХП. Ключевые слова: дети, индукторы интерферона, Анаферон, острые респираторные инфекции, хронический пиелонефрит.
Open prospective comparative study showed both therapeutic and prophylactic efficacy and good safety of three-month preventive course of Anaferon in 30 children aged 7—15 years with chronic pyelonephritis. Examination proved that 3-months prophylactic usage of Anaferon significantly reduced both incidence of acute respiratory infections in studied group and rate of pyelonephritis relapses. Key words: children, interferon inductor Anaferon, acute respiratory infection, chronic pyelonephritis.
Патология органов мочевой системы (ОМС) у детей остается серьезной проблемой в педиатрии и имеет большую социальную значимость [1-5]. Инфекция мочевой системы является одним из наиболее частых заболеваний у детей и может прогрессировать до стадии хронической почечной недостаточности и приводить к инвалидизации [1, 2]. Среди микробно-воспалительных заболеваний ОМС хроническому пиелонефриту (ХП) отводится важная роль в связи с вовлечением в процесс тубулоинтерстициальной ткани почек, развитием нефросклероза и почечной недостаточности в молодом трудоспособном возрасте [2, 3, 6, 7]. В патогенезе и исходе ХП важная роль принадлежит иммунной системе и медиаторам воспаления -цитокинам, обеспечивающим адекватный ответ на внедрение инфекционного агента и влияющим на исход заболевания [8, 9]. В основе большинства хронических воспалительных заболеваний, независимо от их органной принадлежности, лежит нарушение баланса между синтезом про- и противовоспалительных цитокинов.
Одной из главных задач современной медицины является поиск новых средств лечения и профилактики обострений хронических заболеваний почек. На современном этапе актуальной является разработка методов терапии, направленных на коррекцию иммунных нарушений, которые обусловливают характер течения и прогрессирования ХП. Показано, что применение иммуномодулято-ров у пациентов с ХП сокращает сроки пребывания в стационаре, частоту рецидивов, снижает заболеваемость острыми респираторными инфекциями (ОРИ), вызывающими обострение ХП, предотвращает прогрессирование процессов воспаления и склерозирования почечной паренхимы [2, 7, 10]. Препаратом, обладающим выраженным противовирусным и иммуномодулирующим действием, является Анаферон детский (регистрационный номер № 000372/01 от 06.10.09), клиническая эффективность и безопасность которого в лечении и профилактике ОРИ у детей с различной патологией была доказана в работах целого ряда авторов [10-15]. Вместе с тем, исследования по оценке
Контактная информация:
Терентьева Алла Александровна - к.м.н., доц. каф. педиатрии ФПК и ППС
ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава
Адрес: 635050 г. Томск, Московский тракт, 2
Тел.: (3822) 53-10-12, E-mail: eukon@inbox.ru
Статья поступила 1.12.10, принята к печати 30.12.10.
эффективности Анаферона детского в отношении профилактики ОРИ и рецидивов ХП у детей не проводились.
Целью настоящей работы явилось исследование клинико-иммунологической эффективности Анаферона детского в профилактике ОРИ и рецидивов ХП у детей школьного возраста.
Исследование проводилось в период с февраля 2008 по январь 2009 гг. и было организовано как сравнительное рандомизированное открытое. Отбор участников исследования проводили среди детей, находящихся на обследовании и лечении в нефрологическом отделении детской больницы № 1 г. Томска. Нами было отобрано 50 детей, согласно критериям включения: возраст от 7 до 15 лет; наличие диагноза вторичный ХП; достижение полной или частичной клинико-лабораторной ремиссии (согласно классификации М.Я. Студеникина, 1980); длительность заболевания более 2 лет; наличие информированного согласия родителей. В исследование не включались дети с обострением ХП, с острым первичным пиелонефритом, с острыми и обострением хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, имевшие признаки ОРИ на момент начала исследования. Согласно протоколу рандомизации, распределение пациентов по группам проводили с помощью таблицы случайных чисел (простая рандомизация), в результате чего были сформированы 2 группы: основная (п=30) и группа сравнения (п=20), сопоставимые по полу, возрасту и форме ХП (табл. 1). Обструктивный ХП (ОХП) рецидивировал вследствие стеноза нижнего (п=17) или верхнего (п=9) отдела мочевых путей; необструк-тивный ХП (НОХП) у всех детей (п=24) развился на фоне обменной нефропатии.
Дети обеих групп получали лечение ХП в соответствии с современными клиническими рекомендациями [4, 16]. Пациенты основной группы, с момента достижения клинико-лабораторной ремиссии ХП, в качестве неспецифической профилактики ОРИ получали Анаферон детский по профилактической схеме (1 табл. в сутки суб-лингвально), начиная с февраля 2008 г. С учетом наличия хронической патологии и необходимос-
Таблица 1
Клиническая характеристика больных основной группы и группы сравнения
ти обеспечения более длительной профилактики ОРИ продолжительность курса составила 3 месяца. Согласно протоколу исследования, при развитии ОРИ дети основной группы переводились на лечебный режим приема Анаферона (в 1-й день лечения - по 1 табл. каждые 30 мин в течение 2 ч, а затем - по 1 табл. 3 раза через равные промежутки времени до конца дня, всего - 8 приемов; начиная со 2-го дня - по 1 табл. 3 раза в сутки в течение 5-7 дней). После выздоровления дети возвращались на профилактический прием Анаферона. Дети группы сравнения не получали каких-либо имму-номодулирующих и/или противовирусных препаратов с профилактической целью. Лечение ОРИ у детей группы сравнения включало стандартные средства для симптоматической и патогенетической терапии, применение иммуномодулирующих и/или противовирусных препаратов было исключено. Период наблюдения составил 1 год.
Дополнительно для сравнения ряда иммунологических показателей на основании базы данных клиники была сформирована контрольная группа в составе 30 детей аналогичного возраста, не имевших хронических воспалительных заболеваний и/или ОРИ, у которых иммунологическое обследование, в т. ч. исследование уровня цитокинов, проводили по различным показаниям.
Обследование детей с ХП проводили в нефроло-гическом отделении, согласно медико-экономическим стандартам, которые включали общий и биохимический анализы крови и мочи, пробу Зимницкого, суточную протеинурию, бактериологическое исследование мочи, УЗИ почек, по показаниям - микционную цис-тографию, динамическую и статическую нефросцинти-графию, экскреторную урографию.
У пациентов обеих групп проводили анализ клинических показателей: частота обострений ХП с оценкой продолжительности острого периода и выраженности характерных клинико-лабораторных симптомов, частота ОРИ с вычислением индекса эффективности (ИЭ) и коэффициента эпидемической эффективности (КЭЭ) по формулам: ИЭ=А:В, КЭЭ=100 (В-А) : В (%), где А -заболеваемость ОРИ в основной группе, В - заболеваемость ОРИ в группе сравнения.
Иммунологическое обследование проводили в начале наблюдения (2-5-й день от момента включения в исследование), повторную оценку параметров - через 3 месяца. Содержание цитокинов, в т. ч. интерлей-кинов (ИЛ1Р, ИЛ10, ИЛ4), интерферона у (ИФНу), рецепторного антагониста ИЛ1 (ИЛША) в сыворотке крови и супернатантах культур лимфоцитов и моноцитов-макрофагов определяли методом иммунофермент-ного анализа с использованием тест-систем фирмы ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск). Для исследования функциональной активности макрофагов использовали монослой клеток на стекле (Romans D. et al., 1976). Фагоцитарную активность моноцитов-макрофагов определяли согласно методическим рекомендациям по оценке иммунотоксических свойств фармакологичес-
Признаки Основная группа (n=30) Группа сравнения (n=20)
Средний возраст, годы 11,5±3,1 12,7±4,1
Мальчики, n (%) 8 (27) 5 (25)
Девочки, n (%) 22 (73) 15 (75)
НОХП, n (%) 15 (50) 9 (45)
ОХП, n (%) 15 (50) 11 (55)
Таблица 2
Частота обострений ХП у детей основной группы и группы сравнения
за период наблюдения
Нозология Основная группа Группа сравнения
число детей частота обострений, абс. (%) число детей частота обострений, абс. (%)
НОХП 15 2 (13,3) 9 4 (44,4)
ОХП 15 4 (26,6) 11 6(54,5)
Итого 30 6 (20) 20 10 (50)*
*р=0,03.
Таблица 3
Сравнение клинико-лабораторных показателей обострения ХП у детей основной группы и группы сравнения
Показатели Основная группа(п=6) Группа сравнения (п=10)
Наличие лихорадки более 38 0С, абс. (%) 3 (50) 5 (50)
Выраженная интоксикация, абс. (%) 1 (16,6) 5 (50)
Дизурические симптомы, абс. (%) 3 (50) 3 (30)*
Длительность лихорадки более 2 суток, абс. (%) 0 4 (40)*
Нормализация анализов мочи в первые 3 суток обострения, абс. (%) 6 (100) 5 (50)*
Стойкая бактериурия, требующая 2 и более курсов антибиотикотерапии, абс. (%) 0 3 (30)*
*р<0,05.
ких средств (Москва, 1992). В качестве стимулятора моноцитов-макрофагов использовали липополисаха-ридный комплекс (ЛПС) («Сигма», США).
Статистический анализ результатов проводили с использованием ПО 81а1л.8'Ь1са 6,0. Рассчитывали среднюю арифметическую вариационного ряда (М), ошибку средней арифметической (±т). Для парных сравнений использовали ^критерий Стьюдента, для сравнения долей в группах с малой выборкой - двусторонний критерий Фишера. Различия между средними величинами в сравниваемых группах считали достоверными при р<0,05.
За период наблюдения (в течение 1 года) в основной группе ИЭЭ составил 2, то есть дети, получавшие Анаферон детский, болели ОРИ в 2 раза реже, чем дети группы сравнения. При этом КЭЭ был равен 50%.
Использование Анаферона детского способствовало не только снижению частоты обострений ХП, но положительно влияло на их течение. Так, обострение ХП зарегистрировано у 6 детей основной группы и у 10 - группы сравнения (р=0,03). Таким образом, частота обострений ХП в основной группе была равна 0,2 случая на одного ребенка, а в группе сравнения - 0,5 случаев (табл. 2).
У детей основной группы, у которых за период наблюдения были зарегистрированы эпизоды обострения ХП, отмечалось преобладание дизури-ческих симптомов над выраженностью симптомов интоксикации, отсутствовала длительная лихо-
радка, реже регистрировалась стойкая бактери-урия, что способствовало снижению риска поражения почечной паренхимы, улучшению качества жизни и прогноза заболевания (табл. 3).
Следует отметить, что все дети основной группы хорошо переносили профилактический и лечебный курсы Анаферона детского. Среди зарегистрированных в ходе наблюдения нежелательных реакций ни в одном случае не было выявлено связи с приемом Анаферона.
При оценке содержания цитокинов в начале периода наблюдения было отмечено, что у детей с ХП, даже в период клинико-лабораторной ремиссии, наблюдается повышенный уровень ИЛ1Р и ИЛ^а, что свидетельствовало об активном участии семейства ИЛ1 в хроническом воспалении при пиелонефрите. Отмечено статистически значимое снижение ИЛ10 - маркера противовоспалительного потенциала иммунной системы. Обращал на себя внимание повышенный уровень ИЛ4 на фоне пониженного ИФНу, что указывало на поляризацию иммунного ответа по ТИ-2 типу.
Через 3 месяца наблюдения в основной группе (после завершения профилактического курса Анаферона детского) было отмечено статистически значимое повышение ИЛШа, ИЛ10, а также увеличение ИФНу до уровня детей контрольной группы. Вместе с тем, уровень ИЛ1Р не менялся, а концентрация ИЛ4 снижалась и также достигала значений контрольной группы (табл. 4). В группе сравнения
Здесь и в табл. 5: р<0,05: 1при сравнении показателей с контрольной группой, 2при сравнении показателей с группой сравнения, 3при сравнении показателей до и после приема Анаферона; НН - начало наблюдения, ОН - окончание наблюдения.
Таблица 5
Динамика продукции цитокинов в супернатантах культур лимфоцитов и моноцитов—макрофагов
у пациентов с ХП в период наблюдения
Таблица 4
Динамика содержания цитокинов в сыворотке крови пациентов с ХП в период наблюдения
Цитокины, пг/мл Основная группа Группа сравнения Группа контроля
НН ОН НН ОН
ИЛ1Р 14,3±0,131 13,6±0,231 14,7±0,131 14,7±0,131 0,9±0,46
ИЛШа 182±23,21 257,0±29,61,2,3 178,0±20,21 180,0±20,21 92,0±21,2
ИЛ4 102,9±7,571 68,5±5,22,3 106,3±9,251 136,9±7,251,3 69,1±5,6
ИЛ10 126,7±20,551 186,7±20,531,3 120,5±12,551 126,7±18,251 210,7±40,3
ИФНу 50,7±5,51 90,7±6,32,3 57,7±5,5 55,7±4,81 75,1±10,2
Цито-кины, пг/мл Продукция цитокинов Основная группа Группа сравнения Группа контроля
НН ОН НН ОН
ИЛ1Р Спонтанная 9,6±0,71 43,3±4,31,2,3 10,1±6,51 23,1±8,31 106,0±25,4
Стимулированная 6,8±2,61 53,1±6,11,3 13,2±3,51 43,2±4,31,3,4 30,0±5,2
ИЛ1Ra Спонтанная 52,0±13,81 28,0±0,61,2,3 52,0±0,61 58,0±0,61,3 18,0±6,7
Стимулированная 57,0±11,61 126±30,81,3,4 56±10,51 Юб+20,51,3,4 23,0±12,6
ИФНу Спонтанная 50,3±15,5 60,7±6,3 50,2±5,3 56,2±6,4 49,0±6,2
Стимулированная 64,6±13,7 186,9±16,81,2,3,4 57,3±10,51 87,3±10,53,4 110,0±34,2
р<0,05: 4при сравнении показателей спонтанной и стимулированной продукции цитокинов внутри соответствующей группы.
в конце периода наблюдения уровень ИЛ4 значимо повышался, еще более отклоняясь от показателя в контрольной группе, содержание ИЛ^а незначимо выросло, а уровень ИФНу и ИЛ10 практически не менялся, оставаясь сниженным по отношению к значениям контрольной и основной групп.
Известно, что Анаферон детский имеет некоторые особенности в отличие от классических индукторов ИФН. По данным ряда авторов, Анаферон при лечебном и профилактическом применении оказывает более выраженное влияние на индуцированную продукцию ИФНу и в меньшей степени влияет на его спонтанную продукцию, что предотвращает истощение функциональных резервов иммунной системы [10-12]. Изучение содержания цитокинов в супернатанте культуры лимфоцитов и моноцитов-макрофагов показало, что после профилактического курса Анаферона в большей мере повышалась выработка лимфоцитами именно стимулированного (индуцированного) ИФНу -практически в 3 раза, что обеспечивало адекватный тип иммунного ответа и противовирусное действие, а отсутствие стимулирующего влияния на спонтанную продукцию ИФНу предотвращало истощение функциональных резервов моноцитов-макрофагов. Кроме того, по окончании 3 месяцев приема Анаферона зарегистрировано возрастание
продукции ИЛ^а после стимуляции моноцитов-макрофагов ЛПС, что свидетельствовало о повышенном противовоспалительном потенциале клеток. Стимулированная продукция провоспа-лительных цитокинов при этом не увеличивалась (табл. 5).
Помимо этого выявлено статистически значимое (р<0,001) увеличение макрофагального фагоцитоза с 230±60 до 610±80 ед. опт. пл. (в группе сравнения с 200±40 до 260±60 ед. опт. пл., 460±10 ед. опт. пл. в группе контроля, р<0,001). Полученные результаты обусловлены комплексным иммуномодулирующим действием Анаферона, направленным на увеличение функциональной активности фагоцитов и повышение функционального резерва клеток, участвующих в противовирусном иммунном ответе.
Выводы
1. Использование профилактического курса Анаферона детского приводило к существенному снижению заболеваемости ОРИ и частоты рецидивов ХП и характеризовалось хорошей переносимостью.
2. Комбинация лечебного и профилактического курсов Анаферона детского оказывала положительное влияние на течение обострений ХП: сокращение частоты и длительности лихорадки,
снижение выраженности симптомов интоксикации, уменьшение сроков нормализации показателей анализов мочи и необходимости в продолжительной антибиотикотерапии.
3. Профилактический курс Анаферона детского приводил к повышению противовоспалительного потенциала клеток иммунной системы у пациентов с ХП (увеличение продукции ИЛ10 и ИЛ^а), что может способствовать снижению активности патологического процесса в почеч-
ной ткани и уменьшать риск прогрессирования нефросклероза.
4. Применение в течение 3 месяцев Анаферона детского у детей с ХП оказывало позитивное влияние на функциональную активность лимфоцитов и фагоцитов (моноцитов, макрофагов) - повышение стимулированной ими продукции ИФНу и ИЛ^а.
5. Профилактический 3-месячный курс Анаферона детского может быть рекомендован для профилактики ОРИ и обострений ХП у детей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Игнатова М.С. Патология органов мочевой системы у детей (современные аспекты). Нефрология и диализ. 2004; 6 (2): 127-132.
2. Игнатова М.С. Профилактика нефропатий и предупреждение прогрессирования болезней почек у детей. Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2005; 6: 3-7.
3. Эрман М.В. Лекции по педиатрии. СПб.: ФОЛИАНТ, 2001: 480.
4. Коровина НА, Захарова И.Н., Мумладзе Э.Б. и др. Рациональный выбор антимикробной терапии инфекции мочевой системы у детей. В кн.: «Нефрология». Под ред. М.С. Игнатовой. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. Под ред. А. Д. Царегородцева, В. А. Таболина. М.: Медпрактика - М, 2003; т. 3: 119-170.
5. Аполихин О.И., Сивков А.В., Москалева Н.Г. и др. Анализ уронефрологической заболеваемости детей в Российской Федерации по данным официальной статистики. Эксп. и клин. урология. 2010; 2: 4-10.
6. Паунова С.С., Петричук С.В., Кучеренко А.Г. и др. Медиаторы воспаления и фиброгенеза у детей грудного возраста с инфекцией мочевой системы. Педиатрия. 2008; 87 (3): 29-34.
7. Кириллов В.М., Теблоева Л.Т. Иммунокорригирующая терапия инфекций органов мочевой системы у детей. Нефрология и диализ. 2001; 3 (2): 234-238.
8. Игнатова М.С., Шатохина О.В. Клинико-диагностические аспекты диагностики нефропатий у детей. Нефрология и диализ. 2003; 5 (1): 8-14.
9. Громова О.Ю., Симбирцев А.С. Полиморфизм генов
семейства человека. Цитокины и воспаление. 2005; 4 (2): 3-12.
10. Заплатников А.Л., Коровина НА., Бурцева Е.И. и др. Современные препараты, содержащие сверхмалые дозы действующего вещества, и традиционные гомеопатические средства в профилактике и лечении ОРВИ и гриппа у детей. Педиатрия. 2009; 1: 95-100.
11. Самсыгина ГА. Анаферон детский: результаты 5-летнего опыта применения для профилактики и терапии вирусных инфекций у детей. Педиатрия. 2008; 6: 121-129.
12. Кондюрина Е.Г. Малахов А.Б., Ревякина ВА. Анаферон детский. Клинические и иммунотропные эффекты в педиатрии. Фармакотер. Альманах. 2007; 1: 80-87.
13. Афанасьева О.И., Осидак Л.В., Головачева Е.Г. и др. Результаты изучения лечебной эффективности препарата «Анаферон детский» при гриппе у детей. Детские инфекции. 2003; 2: 48-53.
14. Дондурей ЕА, Осидак Л.В., Головачева Е.Г.и др. Эффективность Анаферона детского при смешанных инфекциях у детей. Детские инфекции. 2006; 1: 55-60.
15. Перевощикова Н.К., Басманова Е.Д., Казанская Т.В. Анаферон детский в программе реабилитации детей, часто болеющих ОРВИ на фоне патологии лимфоглоточного кольца. Педиатрия. 2006; 6: 65-69.
16. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Мумладзе Э.Б. и др. Протокол диагностики и лечения пиелонефрита у детей. Нефрология и диализ. 2003; 5 (2): 170-177.
4
