CC BY
35
© А.Ю.Земченков, А.Ш.Румянцев, А.В.Смирнов, 2018
УДК 616.61-08 : 615.07
doi: 10.24884/1561-6274-2018-22-1-58-68
А.Ю. Земченков1,2,3*, А.Ш. Румянцев4,5, А.В. Смирнов5
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕФРОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ (КРАТКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И ДАННЫЕ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО РЕГИСТРА)
1Городской нефрологический центр, Городская Мариинская больница, Санкт-Петербург; 2кафедра нефрологии и диализа Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова; 3кафедра внутренних болезней и нефрологии СевероЗападного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова; 4кафедра факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного университета; 5кафедра пропедевтики внутренних болезней Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова, Россия
A.Yu. Zemchenkov1,2,3, A.Sh. Rumyantsev4,5, A.V. Smirnov5
THE EFFICACY EVALUATION OF THE NEPHROPROTECTIVE THERAPY: MINIREVIEW AND SAINT PETERSBURG REGISTRY DATA
1City Nephrology center, City Mariinsky hospital, Saint-Petersburg; 2Department of nephrology and dialysis, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; 3Department of internal diseases and nephrology, North-Western State medical university n.a. I.I.Mechnikov; "Department of faculty therapy, Saint Petersburg State Medical University; 5Department of propedeutic of internal diseases, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
РЕФЕРАТ
Распространенность терминальной почечной недостаточности в мире имеет тенденцию к увеличению, что создает значительную дополнительную нагрузку на систему здравоохранения. Это особенно актуально для стран со средним и невысоким валовым национальным доходом относительно численности населения. В статье рассмотрены основные направления и себестоимость нефропротективной терапии. Основными ее компонентами являются интенсификация антигипертензивного лечения, двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы, контроль гиперлипидемии стати-нами, коррекция анемии и недостаточности витамина D, нутриционная поддержка, прекращение курения, ограничение потребления поваренной соли и модификация стиля жизни. По данным регистра Санкт-Петербурга, наиболее частыми причинами терминальной почечной недостаточности являются хронический гломерулонефрит (20%), сахарный диабет (16,7%), гипертоническая болезнь (11,8%). У 19,7% диагноз не установлен. Нефропротективная терапия позволяет увеличить длительность додиализного периода на 1,5-2,0 года. При этом рассматриваются минимальные критерии эффективности: снижение величины систолического артериального давления на 5 мм рт. ст. и протеинурии на 0,3 г/сут. В расчете на 1 больного затраты на нефропротекцию составляют 63 100 рублей в год, тогда как на диализное лечение - 933 005 рублей в год.
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, терминальная почечная недостаточность, гемодиализ, критерии эффективности, нефропротекция
ABSTRACT
The prevalence of end stage renal failure in the world tends to increase, creating a significant additional burden on the healthcare system. This is particularly relevant for countries with average and low gross national income relative to population. The article considers the basic directions and costs of nephroprotective therapy. The main components are to intensify antihypertensive treatment, dual blockade of the renin-angiotensin system, control of hyperlipidemia with statins, correction of anemia and deficiency of vitamin D, nutrition support, smoking cessation, restriction of salt consumption and modification of lifestyle. According to the register of Saint Petersburg, the most common causes of end stage renal failure are chronic glomerulonephritis (20%), diabetes (16.7 %), hypertension (11.8 %). In 19,7% cases diagnosis is not established. Renal protection therapy helps to increase the duration of the predialysis period to 1.5-2.0 years. By considering minimum performance criteria: a decrease in systolic blood pressure by 5 mmHg and proteinuria of 0.3 g/day. Per 1 patient costs nephroprotection make 63100 rubles per year, while on dialysis treatment 933005 rubles per year.
Keywords: chronic kidney disease, end stage renal failure, hemodialysis, efficacy criteria, nephroprotection
ВВЕДЕНИЕ
Объем заместительной почечной терапии (ЗПТ) в последнее десятилетие растет в России значи-
*Земченков А.Ю. Россия, 191104, Санкт-Петербург, Литейный пр., д. 56. Тел.: +7(921) 918-01-90, E-mail: kletk@inbox.ru
тельно быстрее по сравнению со среднестатистическими данными в других странах мира: в среднем 10% против не более 7% в год [1] (табл. 1).
Нельзя не отметить, что это составной показатель. Его рост обусловлен двумя обстоятельствами:
Таблица 1
Ежегодный прирост числа пациентов на гемодиализе в России и в Северо-Западном ФО в 1998-2013 гг.
Год Число ГД-паци-ентов Россия Прирост, % СЗ ФО (в том числе, СПб) Прирост, %
1998 5740 813
1999 6089 6,1 876 7,7
2000 6601 8,4 927 5,8
2001 7690 16,5 994 7,2
2002 8229 7,0 1079 8,6
2003 9250 12,4 1177 9,1
2004 10 313 11,5 1273 8,2
2005 11 688 13,3 1471 15,6
2006 12 958 10,9 1627 10,6
2007 14 485 11,8 1826 12,2
2008 15 900 9,8 1948 6,7
2009 17 291 8,7 2142 10,0
2010 18 956 9,6 2344 9,4
2011 20 669 9,0 2445 4,3
2012 23 111 11,8 2551 4,3
2013 26 342 14,0 2892 13,4
В среднем за год 10,7 8,9
• Увеличением «дожития» пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) до терминальной стадии почечной недостаточности (тПН) и полноты их выявления - увеличение доли новых пациентов на диализе.
• Увеличением средней продолжительности жизни на диализе - выбывает меньше пациентов, чем принимается.
Россия не является страной с высокой распространенностью ХБП (рис. 2) и в этом отношении мало отличается, в частности, от Финляндии, Швейцарии, Ирана, Исландии.
За последние 20 лет число пациентов на ЗПТ в мире возросло в 1,7 раза - со 165 пациентов на 1 млн населения в 1990 г. до 284 в 2010 г. [2]. Хотя распространённость ХБП остается неточно оцененной, особенно в странах со средним и низким уровнем доходов [3], теоретически можно предположить, что в общей сложности от ХБП страдают более 322 млн человек [4]. Увеличивающаяся доля пациентов с ХБП С5 ст., обусловленной, в том числе, «старческими болезнями» (артериальной гипертензией, атеросклерозом, сахарным диабетом), приводит к огромным затратам здравоохранения и общества в целом [5].
Тем не менее, важно отметить, что в некоторых странах в последнее время отмечается снижение
Рис. 1. Частота возникновения новых случаев ХБП5, требующих начала диализа. USRDS, 2016.
505 455
х
5 Я 405 ¥ О
£ ш 355
305
Й 255
X
1 205
155
105
55
2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2000 201 0 201 1 201 2 201 3 201 4 201 5 а Год
200
175
150
х
X '1 н 2
8 » 125
СО к £ 1
5 | юо
Т. <-> ¡8 £
° I 75 « 1 о
ого 50
сС I
25
б
О
Австрия
Швеция Шотландия Дания Финляндия
Исландия
2002 2003 2004 2005 2006 2007 2003 2309 2313 2011 201 2 2013 2314 2015
Год
Рис. 2. Динамика частоты возникновения новых случаев ХБП С5Д в мире. а - страны со стабильным ростом; б - 6 стран со снижением частоты новых случаев ЗПТ. УБИОв, 2016.
потребности в диализных местах (рис. 2б). Россия же входит в десятку стран с наивысшим ежегодным увеличением числа новых пациентов на диализе (рис. 2а).
Оценка объема популяции пациентов для проведения нефропротекции
Достичь снижения частоты новых случаев, требующих ЗПТ, или хотя бы остановить ее про-грессирование можно планомерным проведением нефропротективной терапии на стадиях ХБП С3-4, тем более, что часть больных не имеют первичной патологии почек.
Однако этому препятствуют, как минимум, два фактора:
1. ХБП - «тихий убийца», и пациенты редко своевременно обращаются к врачу, поскольку явная клиническая картина развивается только на поздних стадиях заболевания.
2. Значительную часть описываемого контингента составляют лица без первичной патологии почек. Они наблюдаются врачами смежных специальностей и направляются к нефрологу обычно лишь при развитии тПН.
С 2009 года в регистр пациентов на ЗПТ в Санкт-Петербурге были включены 2548 пациентов, начавших диализ [6]. Только 20% из них страдали гломерулонефритом, по 12% - сахарным диабетом и гипертонической болезнью, 10% -хроническим пиелонефритом или мочекаменной болезнью, 7% - поликистозом почек. Остальные 50% страдали различными заболеваниями: ва-скулитами и системными болезнями, подагрой и псориазом, опухолями и амилоидозом; в 19% случаев диагноз не был установлен (табл. 8 в Приложении).
Таким образом, нельзя надеяться на то, что под
наблюдение попадут большинство пациентов, которых в обозримом будущем ожидает диализ. А перечень нозологий, при которых необходим регулярный контроль анализа мочи (на предмет про-теинурии/альбуминурии) и уровня креатинина крови, для выявления пациентов, нуждающихся в проведении нефропротективной терапии, достаточно широк:
• пациенты с артериальной гипертензией (в кардиологические стандарты входит определение сывороточного креатинина 1 раз в год);
• пациенты с сердечной недостаточностью (в кардиологические стандарты входит определение сывороточного креатинина 1 раз в год);
• пациенты с сахарным диабетом (в эндокринологические стандарты входит регулярное определение сывороточного креатинина);
• пациенты с системными заболеваниями (в ревматологические стандарты входит регулярное определение сывороточного креатинина);
• пациенты, перенесшие эпизоды острого повреждения почек (включая случаи с небольшим транзиторным подъемом сывороточного креатинина, не потребовавшие ЗПТ).
Альтернативным подходом могло бы стать включение определения сывороточного креати-нина в перечень исследований 1-го этапа диспансеризации. Такое определение с учетом кратности диспансеризации (раз в три года) практически гарантирует раннее выявление ХБП у большинства лиц участвующих в диспансеризации.
Известно, что темпы снижения скорости клу-бочковой фильтрации (СКФ) у большинства пациентов остаются постоянными за время наблюдения, что недавно было продемонстрировано в анализе Санкт-Петербургского регистра пациен-
тов на ЗПТ [7]. Из 1029 пациентов, начавших диализ в 2012-2014 годах 481 человек (47%) достаточно продолжительное время до старта диализа не менее пяти раз за срок до трех лет посещали нефроцентр. Из них 73% демонстрировали медленную прогрессию (-2,6 мл/мин/год), 22% - быструю прогрессию (-7,8 мл/мин/год). Только 5% пациентов демонстрировали ускорение прогрессии: исходно +0,31, затем - увеличение до -21,3 мл/мин/год (рис. 4). Выявлены определенные, связанные с темпом прогрессирования клинико-лабораторные признаки, часть из которых были модифицируемыми (табл. 9 в Приложении), что
предполагает возможности замедления прогрессирования ХБП.
При наблюдении в других популяциях (см. обзор в приведенной выше работе [7]) получены схожие деления пациентов на категории по темпам снижения остаточной функции, но с существенно (или резко) отличными параметрами как по скорости снижения, так и по соотношению размеров групп. Очевидно, для каждой популяции эти параметры следует оценивать отдельно для построения адекватной системы помощи и не ограничиваться анализом только последних лет перед началом диализа.
а
в
Группа медленного снижения СКФ
б
_•_«_
* • *» • • « • . ♦ й!: • • •
70
50 2
40
10
-36 -30 -24 -18 -12 -6 Срок до начала диализа ("0"), мес
Рис. 4. Распределение скоростей снижения рСКФ в целом (а) и по подгруппам медленного (б), быстрого (в)
и ускоренного (г) снижения.
г
Таблица 2
Значимость коррекции некоторых факторов риска прогрессирования ХБП
№ Благоприятные изменения прогностически важных показателей Снижение шанса на попадание пациента в группу быстрого прогрессирования
1 Снижение систолического артериального давления на 5 мм рт. ст. на 24%
2 Снижение протеинурии на 0,3 г/сут на 10%
3 Увеличение уровня альбумина в крови за счет нутриционных вмешательств и снижения протеинурии на 6%
4 Уменьшение гиперкальциемии на 0,1 ммоль/л на 18%
5 Общее снижение риска в случае гипотетического одновременного улучшения параметров на величину, указанную в строках 1 - 4 в 1,71 раза
6 Общее снижение риска в случае гипотетического одновременного улучшения параметров на 50% величины, указанной в строках 1 - 4 в 1,35 раза
Таблица 3
Прогноз изменения темпа снижения СКФ в результате проведения нефропротективной терапии
№ Благоприятные изменения в прогностически важных показателях Уменьшение темпа снижения СКФ
1 Повышение уровня гемоглобина на 5 г/л за счет коррекции анемии препаратами железа и эритропоэтина на 0,33 мл/мин в год (на 10%)
2 Повышение уровня альбумина крови на 1 г/л за счет нутриционных вмешательств и снижения протеинурии на 0,135 мл/мин в год (на 4%)
3 Снижение протеинурии на 0,3 г/сут за счет проведения терапии ингибиторами АПФ/ блокаторами рецепторов ангиотензина на 0,30 мл/мин в год (на 9%)
4 Уменьшение гиперфосфатемии на 0,05 ммоль/л за счет диетологического консультирования на 0,145 мл/мин в год (на 4,5%)
5 Уменьшение уровня мочевой кислоты в крови на 0,1 ммоль/л на 0,145 мл/мин в год (на 4,5%)
6 Общее снижение риска в случае гипотетического одновременного улучшения параметров на величину, указанную в строках 1 -5 на 1,07 мл/мин в год (на 32%)
7 Общее снижение риска в случае гипотетического одновременного улучшения параметров на 30% величины, указанной в строках 1 -5 на 0,36 мл/мин в год (на 11%)
Оценка факторов, связанных с ускорением или замедлением прогрессирования ХБП
Анализ регрессионной модели с известной долей риска позволяет выявить прогностически важные показатели, контроль которых может снижать шансы на попадание пациента в группу быстрого прогрессирования (см. табл. 9 Приложения).
В табл. 2 представлены показатели относительного риска, связанного с рядом клинико-лабораторных параметров. Данные получены в неотобранной репрезентативной популяции нашего города, что позволяет с определенной осторожностью экстраполировать оценки на другие регионы страны (см. табл. 2).
При абсолютном риске попадания в группу быстрого прогрессирования, равном 0,23, его снижение в 1,35 раза будет приводить к оценке абсолютного риска в 0,18, т.е. переводить 5% популяции пациентов с ХБП из группы быстрого прогрессирования в группу медленного прогрессирования. Поэтому даже относительно небольшие благоприятные изменения прогностически важных показателей могут способствовать уменьшению темпа снижения остаточной функции почек (см. табл. 10 Приложения).
По аналогии с изменением риска попадания в группу быстрого прогрессирования (см. табл. 2) в табл. 3 представлен прогноз уменьшения темпов снижения СКФ в результате гипотетического достижения ряда клинико-лабораторных показателей.
Предполагается, что эффект влияния позитивных клинико-лабораторных изменений в результате проведения нефропротективной стратегии будет неполным (от одной трети до половины максимально возможного эффекта, предсказанного регрессионными моделями). Это связано с частичным перекрытием эффектов воздействия на различные параметры с учетом их патогенетических механизмов (а также влиянием неучтенных факторов, возможно, негативной направленности).
Можно ожидать, что реализация мероприятий с достижением включенных в модель эффектов (весьма умеренных, а потому вполне достижимых в условиях регулярного наблюдения у нефролога) приведет к удлинению преддиализной стадии лечения.
В табл. 4 представлен результат моделирования судьбы 100 пациентов с исходной СКФ 20-40
Таблица 4
Прогноз влияния нефропротекции на сроки достижения потребности в заместительной почечной терапии
Показатель Исходная СКФ, мл/мин Прогноз СКФ через 5 лет Срок лечения до планового старта диализа при СКФ 8 мл/мин/лет
Базовый темп снижения СКФ 30,6±6,1 11,7±12,3 7,4±3,2
Предполагаемый темп снижения на фоне проведения нефропротективной стратегии 30,6±6,1 14,8±11,6 8,9±3,7
Статистическая значимость различий t=3,188; p=0,002
мл/мин (случайная генерация). В модели использованы данные по снижению СКФ в подобной популяции по данным Санкт-Петербургского регистра пациентов с ХБП С3б-4 ст. для подгрупп с медленным и быстрым прогрессированием в соотношении 77:23, оцененном в проспективном наблюдательном исследовании в популяции 481 пациента, начавших диализ в 2012-2014 гг. В повторных симуляциях каждому «пациенту» присваивалось значение темпа снижения со средним значением и разбросом из указанного анализа регистра; оценивалось прогнозируемое время достижения СКФ уровня 8 мл/мин (условной границы планового начала диализа). В генерации данных «пациентов» группы сравнения учитывались изменение шансов на попадание пациента в группу быстрого и медленного прогрессирования, а также шанс на снижение темпов прогрессирова-ния в результате проведения нефропротективных мероприятий в отношении параметров, которые оказались значимыми в соответствующих регрессионных моделях (см. табл. 9, 10 в Приложении).
Прогнозируемое удлинение преддиализного этапа лечения составило 1,6±1,7 года (р=0,002): с 7,4±3,2 до 8,9±3,7 года от уровня исходной СКФ от 20-40 до 8 мл/мин.
Стратегия нефропротекции
Большая часть нефропатий непрерывно прогрессируют до тПН. Экспериментальные и кли-
нические исследования подтверждают общий механизм прогрессирования ХБП различной этиологии как последствия функциональной адаптации почек после первоначального повреждения с потерей нефронов [8]: гломерулярная гиперфильтрация и гипертензия в оставшихся нефронах первоначально компенсируют снижение число нефронов, но в последующем становятся основными факторами, повреждающими гломеруляр-ный барьер (что в первую очередь отражается в отношении протеинурии/альбуминурии). Увеличение концентрации белков в структурах клубочка и интерстиции приводит к активации апоптоза и локального воспаления, способствующих развитию нефросклероза.
Поэтому современные стратегии предотвращения прогрессирования ХБП фокусируются на снижении протеинурии вместе со строгим контролем АД. Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и блокато-ров рецепторов ангиотензина I (БРА) являются наиболее эффективными мерами для достижения этих целей. В эксперименте блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) сопровождалась снижением внутриклубочкового гидравлического давления и уменьшением выраженности протеи-нурии, а также и предотвращением формирования гломерулосклероза [9].
Первым строгим клиническим подтвержде-
Рис. 5. Замедление прогрессирования ХБП: демонстрация 3 случайно отобранных пациентов (а) и общая картина для 100 пациентов (б).
нием данной концепции стали результаты исследования REIN (Ramipril Efficacy In Nephropathy), где иАПФ в сравнении с плацебо (+ сопоставимая коррекция артериальной гипертензии) обеспечивали замедление темпа снижения СКФ почти до «физиологического» у пациентов с недиабетической нефропатией [10]. В мета-анализе 2015 года среди 21 РКИ по нефропротекции 14 исследований были посвящены блокаде РАС (6 - с ИПФ и 4 - с БРА, а 3 - с двойной блокадой - иАПФ+БРА) [11]. Мета-регрессионный анализ показал, что на каждые 30% снижения альбуминурии риск развития тПН уменьшался на 24% (р=0,001). Более того, продемонстрированная в небольшой подгруппе пациентов REIN возможность улучшения функции почек в результате длительной терапии была подтверждена в эксперименте регрессией склероза в большинстве частично поврежденных клубочков и регенерацией почечного сосудистого русла [12].
Серия исследований среди пациентов с диабетической нефропатией, первым из которых были RENAAL [13] и IDNT [14], подтвердили эффективность блокады РАС в этой группе. Причем, ранние вмешательства обладали несомненным преимуществом, особенно у более молодых пациентов. Модель, построенная на данных четырех РКИ (BENEDICT, IRMA-2, RENAAL и IDNT), предсказывает, на какой срок отодвигает блокада РАС развитие тПН [15] (табл. 5).
Комбинированная терапия иАПФ и БРА более эффективно снижает протеинурию за счет дополнительной разноуровневой блокады РАС. В отношении недиабетических нефропатий это про-демонстировано в мета-анализе F. Catapano et al. [16]. Правда, одновременно появилась озабоченность в отношении двойной блокады, поскольку в крупном РКИ - ONTARGET [17] - двойная блокада сопровождалась более высоким риском развития одной из заранее установленных комбинированных конечных точек (потребность в диализе, удвоение креатинина или смерть). Впрочем,
чаще всего достижение этой комбинированной точки состояло в кратковременной потребности в диализе - обратимой при отмене препаратов, а не отражающей быстрое прогрессирование ХБП. Более того, 96% пациентов в этом исследовании имели нормо- или микроальбуминурию, то есть субстрат для замедления прогрессирования ХБП отсутствовал.
Дискуссия о безопасности двойной блокады активизировалась вновь после проведенного сетевого мета-анализа S.C. Palmer et al. (2015) [18], в котором, по крайней мере, для пациентов с сахарным диабетом было продемонстрировано, что двойная блокада снижала риски развития тПН на 38% (95% ДИ 10-57%), тогда как монотерапия БРА - только на 23% (95% ДИ 8-35%). Этот лечебный эффект не был связан с влиянием на АД, но ассоциировался с большим воздействием на альбуминурию. При этом двойная блокада несла в себе приближающиеся к достоверности риски развития гиперкалиемии (ОР 2,69; 95% ДИ 0,97-7,47) и ОПП (ОР 2,69; 95% ДИ 0,98-7,38). Таким образом, такая схема нефропротекции может принести выгоду в торможении прогрессиро-вания ХБП при условии тщательного контроля за пациентом (динамика почечной функции, уровни электролитов и соответствующая коррекция доз). Именно из-за реальных рисков не обеспечить подобный контроль национальные и международные рекомендации не предлагают использовать двойную блокаду.
Однако регулярное динамическое наблюдение за пациентами позволяет реализовать и другие классические подходы в нефропротекции, объединенные почти два десятилетия назад в концепцию Remission Clinic [19], которая продолжает демонстрировать свою эффективность [20, 21], в качестве целевого показателя определяет снижение протеинурии и включает следующие мероприятия:
• интенсификацию антигипертензивной терапии;
Таблица 5
Замедление развития тПН недостаточности в результате терапии БРА среди пациентов с диабетической нефропатией (по материалам мета-регрессионного анализа [15])
Условная стадия заболевания Время до развития тПН в Замедление развития тПН, года
группе плацебо, года для пациента 60 лет для пациента 40 лет
Ранняя (СКФ> 60 мл/мин/1,73 м2 Alb/Cr <30 мг/г) 21,4 4,2 6,9
Промежуточная (СКФ 30-60 мл/мин/1,73 м2 или Alb/Cr <30 мг/г) 10,8 3,6 4,0
Поздняя (СКФ< 60 мл/мин/1,73 м2 или Alb/Cr >300 мг/г) 4,7 1,4 0,9
Таблица 6
Основные мероприятия нефропротективной стратегии и ориентировочная
оценка их стоимости
Показатель Кратность назначения в год Частота предоставления Стоимость, единицы измерения Средняя годовая сумма, рубли
Наблюдение нефролога ХБП3Б 1 раз в 3 мес ХБП4 1 раз в 2 мес ХБП5 ежемесячно 1 [532,70] + лабораторное обследование* 11 000
Консультации диетолога каждый второй визит к нефрологу 0,7 [488,40] 2 000
Консультации сосудистого хирурга по достижении ХБП5, при необходимости - повторно 1 [488,40] 1 000
Терапия иАПФ/БРА постоянно в средне-терапевтических дозах 0,8 3 500
Препараты железа 50 мкг/мес 0,3 1 500
Эритропоэтин 2-3 тыс. МЕ/нед 0,2 8 000
Статины (+эзетимиб) постоянно в средне-терапевтических дозах 0,6 2 000 руб. - упаковка на 1 мес 14 000
Альфакальцидол 0,25 мкг №30 в месяц 0,7 250 руб. - упаковка на 1 мес. 2 100
Нутриционная поддержка малобелковой диеты: Суперпротеин, аминокислоты и кетоаналоги (АК/КА) суперпротеин - 1500 г/мес АК/КА - 3 упаковки/мес 0,3 0,2 1 200 руб - 800 г (2 на 1 мес) 20 000
ВСЕГО 63 100
* Рекомендуемые перечень и кратность лабораторного обследования - в Рекомендациях РДО [26] - табл. 11 в Приложении
Таблица 7
Непосредственные годовые затраты на амбулаторное лечение среднестатистического
пациента на диализе в Санкт-Петербурге
Показатель Тариф, рубли Число в год На 1 год на 1 пациента, рубли
Сеанс 4355,90 156 679 520,40
Месячное ведение 2142,30 12 25 707,60
Лек.обеспечение [1490,91] 227 777,78
ВСЕГО 933 005,78
• двойную блокаду РАС;
• контроль гиперлипидемии статинами;
• прекращение курения;
• ограничение потребления поваренной соли;
• модификацию стиля жизни.
Парадоксально, но разработанная в первую
очередь для пациентов с сахарным диабетом не-фропротективная стратегия именно для них оказалась менее эффективной, чем для пациентов с недиабетическими нефропатиями [22], что потребовало разработки новых дополнительных подходов. К ним относят применение:
• селективных активаторов рецепторов витамина D (VDRA) (мета-анализ 6 РКИ (2013) [23] продемонстрировал снижение протеинурии на 16%, а добавление VDRA к низкосолевой диете давало статистически незначимый эффект [24], отражая, возможно, то обстоятельство, что часть влияний VDRA реализуется через РАС);
• селективных антагонисты рецепторов эндо-телина (проводятся пока ранние фазы клинических исследований [25] в отношении антипротеи-нурического эффекта);
• селективных ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера, обеспечивающих снижение ре-абсорбции натрия и активности РААС.
В отличие от первой и особенно второй группы данные препараты по стоимости могут входить в состав нефропротективной терапии у широкого круга пациентов, в частности, в Санкт-Петербурге включены в региональную систему льготного лекарственного обеспечения. В табл. 6 представлены основные мероприятия нефропротективной стратегии и оценка их стоимости.
Стоимость годового лечения гемодиализного пациента в Санкт-Петербурге складывается из стоимости сеансов (на услугу гемодиализа в рублях) и стоимости месячного ведения (установленный ГТС 2017 тариф на амбулаторное ведение 2142,30 рубля), а также стоимости Дополнительного Лекарственного обеспечения (федеральная и региональная льготы) общей суммой на 2017 год 410 млн рублей (на 275 тысяч условных сеансов гемодиализа: сеансы перитонеального диализа пересчитаны из соотношения 28 сеансов ПД = 3 сеанса ГД - всего около 1750 пациентов) - табл. 7.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
тПН - закономерный исход любого заболевания, сопровождающегося ХБП. Темпы прогресси-рования последней зависят в первую очередь от активности течения основного заболевания. Однако, по данным нашего регистра, пациенты, у которых не удается добиться ремиссии, составляют относительно небольшую группу. Поэтому нефропротек-тивной терапии должно уделять особое внимание у всех больных со снижением СКФ. Вместе с тем, не стоит забывать о выделении такого понятия, как «экономика здравоохранения». Оно фокусирует
внимание на двух социальных атрибутах. С одной стороны, медицина способствует сохранению и воспроизводству трудоспособного населения, т.е. активно участвует в создании валового национального продукта. С другой - является такой бюджетной отраслью, которая потребляет общественные ресурсы и обременяет экономику страны. Мы показали, что 15-кратное увеличение стоимости ведения пациента с поздними стадиями ХБП после начала диализа является социальной составляющей необходимости организации нефропротективной терапии.
Приложения
Таблица 8
Основной диагноз пациентов к началу заместительной почечной терапии в Санкт-Петербурге в 2009-2015 гг.
Диагноз 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 Всего Доля, %
Хронический гломерулонефрит 54 77 58 85 92 96 68 530 20,8
Васкулит (+ 6% в год) 1 1 1 2 9 11 14 39 1,5
Ревматоидный артрит 0 3 3 2 4 0 2 14 0,5
Болезнь Бехтерева 0 1 2 0 1 1 1 6 0,2
Гранулематоз Вегенера 0 0 0 1 1 0 0 2 0,08
Склеродермия 0 0 1 0 0 0 0 1 0,04
Узелковый полиартериит 0 1 0 0 0 0 0 1 0,04
Синдром Гудпасчера 0 0 0 2 0 1 1 4 0,2
Подагра 4 7 4 4 11 5 8 43 1,7
Псориаз 0 0 1 0 0 1 0 2 0,08
Системная красная волчанка 1 2 2 2 2 4 1 14 0,5
Синдром Альпорта 1 0 1 2 2 2 0 8 0,3
Амилоидоз почек 3 7 4 1 7 6 3 31 1,2
Миеломная болезнь 5 7 4 8 6 6 11 47 1,8
Сахарный диабет I типа 13 25 18 13 17 15 20 121 4,7
Сахарный диабет II типа (+2% в год) 31 31 41 33 50 56 64 306 12,0
Аномалия развития почек 6 7 5 6 6 13 11 54 2,1
ВИЧ-ассоц. нефропатия 0 0 0 1 1 0 0 2 0,08
Гипертоническая б-нь (+1% в год) 30 35 34 54 46 47 55 301 11,8
Ишемическая болезнь почек 1 1 2 1 5 1 2 13 0,5
Гидронефроз 2 4 2 2 2 5 4 21 0,8
Мочекаменная болезнь 9 13 17 11 17 11 11 89 3,5
Поликистоз 18 27 33 25 24 28 23 178 7,0
Опухоли (+4% в год) 3 0 2 5 5 7 8 30 1,2
Тубулоинтерстициальный нефрит 20 36 34 23 24 30 21 188 7,4
Не установлен 79 80 50 69 81 57 87 503 19,7
Всего 281 365 319 352 413 403 415 2548 100,0
Таблица 9
Результаты регрессионного анализа факторов, влияющих на распределение пациентов по группам медленного и быстрого прогрессирования ХБП
Показатель B SEM Вальд Р Exp(B) 95% ДИ для Exp(B)
Константа -0,581 2,68 0,047 0,829 0,559
Мужской пол 0,546 0,320 2,916 0,088 1,726 0,923- -3,229
Возраст, 5 лет -0,215 0,060 12,84 <0,001 0,807 0,717- -0,907
Исходная рСКФ, на 10 мл/мин/1,73 м2 0,245 0,114 4,639 0,03 1,279 1,022- -1,599
Альбумин, 1 г/л -0,058 0,035 2,770 0,096 ,943 0,881- -1,010
АД сист., 5 мм рт. ст. 0,218 0,085 6,595 0,01 1,245 1,053- -,471
Протеинурия, 1 г/сут 0,294 0,173 2,897 0,089 1,342 0,956- -1,883
Кальций, 0,1 ммоль/л 0,166 0,072 5,285 0,02 1,180 1,025- -1,359
Примечание. B - натуральный коэффициент в модели; SEM - стандартная ошибка B; Вальд - статистика Вальда; p - статистическая значимость; Exp(B) - оценка риска попадания в категорию быстрого прогрессирования и 95% доверительный интервал.
Таблица 10
Результаты множественного регрессионного анализа зависимости скорости снижения
СКФ от ряда факторов
Показатель B SEM b P 95% ДИ для B
Константа -5,90 3,208 0,066 -12,19 - 0,39
Мужской пол -0,94 ,48 -0,058 0,052 -1,88 - 0,01
Исходная СКФ, на 10 мл/мин/1,73 м2 0,94 0,17 0,171 <0,001 0,59 - 1,27
Альбумин, 2 г/л 0,27 0,050 0,080 0,008 0,08 - 0,46
Фосфаты, 0,1 ммоль/л -0,29 0,92 -0,102 0,001 -0,47 - -0,11
Мочевая к-та, 0,2 ммоль/л -0,31 0,12 -0,077 0,008 -0,54 - -0,08
Гемоглобин, 5 г/л 0,33 0,08 0,136 <0,001 0,17 - 0,48
Протеинурия, 0,3 г/л -0,30 0,10 -0,092 0,003 -0,51 - -0,10
B - натуральный коэффициент в модели; SEM - стандартная ошибка B; ß - стандартизованный коэффициент регрессии; p - статистическая значимость B.
Таблица 11
Стандартное лабораторное обследование в рамках проведения нефропротективной терапии
Показатель Частота предоставления (на визит)
Кровь
Гемоглобин 1
Эритроциты 0,5
Ферритин 0,33
Железо, трансферрин и расчет насыщения трансферрина 0,33
Мочевина 1
Креатинин и расчет СКФ (рСКФ) 1
Мочевая кислота 0,33
Глюкоза 1
Гликированный НЬ (при сахарном диабете) 0,1
Липидограмма 0,33
Альбумин 1
СРБ 0,5
Кальций 1
Фосфаты 1
Паратгормон 0,33
Моча
Общий анализ мочи
Креатинин
Альбумин (белок) с расчетом коэффициента альбумин/креатинин (белок/креатинин)
Перечень не является исчерпывающим и при необходимости диагностического поиска дополняется
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Бикбов БТ, Томилина НА. Заместительная терапия терминальной хронической почечной недостаточности в Российской Федерации в 1998-2013 гг. отчет по данным Российского регистра заместительной почечной терапии. Часть первая. Нефрология и диализ 2015; 17(приложение 3):5-111
2. Thomas B, Wulf S, Bikbov B et al. Maintenance Dialysis throughout the World in Years 1990 and 2010. J Am Soc Nephrol 2015;26(11):2621-2633. doi: 10.1681/ASN.2014101017
3. Ene-Iordache B, Perico N, Bikbov B et al. Chronic kidney disease and cardiovascular risk in six regions of the world (ISN-KD-DC): a cross-sectional study. Lancet Glob Health 2016;4(5):e307-319. doi: 10.1016/S2214-109X(16)00071-1
4. GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet 2016;388(10053):1545-1602. doi: 10.1016/
S0140-6736(16)31678-6.
5. Couser WG, Remuzzi G, Mendis S, Tonelli M.The contribution of chronic kidney disease to the global burden of major noncommunicable diseases. Kidney Int 2011;80(12):1258-1270. doi: 10.1038/ki.2011.368
6. Земченков АЮ, Вишневский КА, Сабодаш АБ и др. Сроки начала и другие факторы на старте диализа, влияющие на выживаемость: Санкт-Петербургский регистр пациентов на заместительной почечной терапии. Нефрология и диализ 2017; 19(2): 255-270
7. Земченков АЮ, Конакова ИН, Сабодаш АБ и др. Трехлетние траектории снижения расчетной СКФ перед началом диализа по данным городского регистра пациентов с ХБП. Клиническая нефрология 2017; (2):4-11
8. Zoja C, Abbate M, Remuzzi G. Progression of renal injury toward interstitial inflammation and glomerular sclerosis is dependent on abnormal protein filtration. Nephrol Dial Transplant 2015;30(5):706-712. doi: 10.1093/ndt/gfu261
9. Remuzzi G, Benigni A, Remuzzi A. Mechanisms of progression and regression of renal lesions of chronic nephropathies and
diabetes. Review. J Clin Invest 2006;116(2):288-296
10. Ruggenenti P1, Perna A, Gherardi G et al. Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia (GISEN). Ramipril Efficacy in Nephropathy. Lancet 1998;352(9136):1252-1256
11. Heerspink HJ, Kröpelin TF, Hoekman J et al. Drug-Induced Reduction in Albuminuria Is Associated with Subsequent Reno-protection: A Meta-Analysis. J Am Soc Nephrol 2015;26(8):2055-2064. doi: 10.1681/ASN.2014070688
12. Remuzzi A, Sangalli F, Macconi D et al. Regression of Renal Disease by Angiotensin II Antagonism Is Caused by Regeneration of Kidney Vasculature. J Am Soc Nephrol 2016;27(3):699-705. doi: 10.1681/ASN.2014100971
13. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw Det al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345(12):861-869
14. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et al. Renoprotec-tive effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345(12):851-860
15. Schievink B, Kröpelin T, Mulder S et al. Early renin-angiotensin system intervention is more beneficial than late intervention in delaying end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2016 Jan;18(1):64-71. doi: 10.1111/dom.12583
16. Catapano F, Chiodini P, De Nicola L et al. Antiproteinuric response to dual blockade of the renin-angiotensin system in primary glomerulonephritis: meta-analysis and metaregression. Am J Kidney Dis 2008; 52:475-485
17. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, doubleblind, controlled trial. Lancet 2008; 372:547-553
18. Palmer SC, Mavridis D, Navarese E, et al. Comparative efficacy and safety of blood pressure-lowering agents in adults with diabetes and kidney disease: a network meta-analysis. Lancet 2015, 385:2047-2056
19. Ruggenenti P, Schieppati A, Remuzzi G. Progression, remission, regression of chronic renal diseases. Lancet 2001; 357:1601-1608
20. Vegter S, Perna A, Postma MJ et al. Sodium intake, ACE inhibition, and progression to ESRD. J Am Soc Nephrol 2012; 23:165-173
21. Lambers Heerspink HJ, Holtkamp FA, Parving HH et al. Moderation of dietary sodium potentiates the renal and cardiovascular protective effects of angiotensin receptor blockers. Kidney Int 2012; 82: 330-337
22. Chan GC, Tang SC. Diabetic nephropathy: landmark clinical trials and tribulations. Nephrol Dial Transplant 2016; 31:359-368
23. de Borst MH, Hajhosseiny R, Tamez H et al. Active vitamin D treatment for reduction of residual proteinuria: a systematic review. J Am Soc Nephrol 2013;24(11):1863-1871. doi: 10.1681/ ASN.2013030203
24. Keyzer CA, van Breda GF, Vervloet MG et al. Effects of Vitamin D Receptor Activation and Dietary Sodium Restriction on Residual Albuminuria in CKD: The ViRTUE-CKD Trial. J Am Soc Nephrol 2017;28(4):1296-1305. doi: 10.1681/ASN.2016040407
25. Komers R, Gipson DS, Nelson P et al. Efficacy and Safety of Sparsentan Compared With Irbesartan in Patients With Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis: Randomized, Controlled Trial Design (DUET). Kidney Int Rep 2017;2(4):654-664. doi: 10.1016/j.
ekir.2017.02.019.
26. Андрусев АМ, Бевзенко АЮ, Вишневский КА и др. Рекомендации российского диализного общества по оценке качества оказания медицинской помощи при подготовке к началу заместительной почечной терапии и проведении лечения диализными методами взрослых пациентов с ХБП V стадии. Нефрология и диализ 2015; 17(1):10-19
Сведения об авторах:
Земченков Александр Юрьевич
Россия, 191104, Санкт-Петербург, Литейный пр., д. 56. Городская Мариинская больница, городской нефрологический центр. Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова Минздрава России, кафедра внутренних болезней и нефрологии; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.И. Павлова, кафедра нефрологии и диализа. Тел.: +7(921) 918-01-90, E-mail: kletk@inbox.ru Zemchenkov Alexander Yurievich, PhD.
Affiliations: 191104, 56, Liteiny pr., Saint-Petersburg, Russia; City Mariinsky hospital, City nephrology center; North-Western State Mechnicov Medical University, internal disease and nephrology department; First St-Petersburg State Pavlov Medical University, nephrology and dialysis department; phone + 7(921)918-01-90, e-mail: kletk@inbox.ru
Проф. Румянцев Александр Шаликович Россия, 199106, Санкт-Петербург, 21-я линия В.О., д. 8а. Санкт-Петербургский государственный университет, кафедра факультетской терапии. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, кафедра пропедевтики внутренних болезней. Тел.: +7 (812) 326-03-26; Prof. A. Sh. Rumyantsev, MD, PhD, DMedSci Russia, 199106, Saint Petersburg, V.O., 21 line 8a.. Saint Petersburg State University, Department of Faculty Therapy; Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University; Department of propedeutic of internal diseases. Phone: +7(812) 326-03-26
Проф. Смирнов Алексей Владимирович
197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17,
корп. 54. Первый Санкт-Петербургский государственный
медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Научно-
исследовательский институт нефрологии, директор.
Prof. Alexey V. Smirnov MD, PhD, DMedSci.
Affiliation: 197022, Russia, St-Petersburg, L. Tolstoy st., 17,
build. 54; Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University,
Research Institute of Nephrology, director
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила в редакцию: 01.10.2017 Принята в печать: 21.12.2017 Article received: 01.10.2017 Accepted for publication: 21.12.2017
