CC BY
75
■■■ 11 Ф і ■ ■ ■
В практику педиатра
Е.С. Отрощенко1, Л.В. Леонова2, О.В. Комарова1, А.Г. Тимофеева1, А.Н. Цыгин1
1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
2 Российский государственный медицинский университет, Москва
Эффективность комбинированной фармакологической блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у детей с хронической болезнью почек
Контактная информация:
Отрощенко Евгения Сергеевна, аспирант отделения нефрологии Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 134-04-49, e-mail: oes81@rambler.ru Статья поступила: 18.12.2009 г., принята к печати: 01.03.2010 г.
Для оценки эффективности фармакологической блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с помощью применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II обследовано 14 детей с различными клиническими формами стероидрезистентного нефротического синдрома. При оценке эффективности проводимой нефропротективной терапии у всех детей выявлено: достоверно значимое снижение уровня суточной протеинурии в 1,5 раза (р = 0,013) через 3-6 месяцев, а к окончанию исследования — в 2,5 раза (р = 0,001) и улучшение показателей фильтрационной функции почек через 3-6 месяцев (р = 0,001), 1 год (р = 0,013) и к концу исследования (р = 0,002) по сравнению с показателями до начала нефропротективной терапии. Ключевые слова: хроническая болезнь почек, протеинурия, ренин-ангиотензин-альдостероновая система, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II.
105
В настоящее время одна из главных проблем нефрологии — это непрерывно растущее число пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) [1]. Количество больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН), получающих заместительную терапию, в мире в течение последних 20 лет возросло более чем в 4 раза и достигло к 2000 году 1 млн человек [2]. Результаты работы Российского регистра ХПН указывают на про-
грессирующий рост числа детей с данной патологией: распространенность терминальной стадии ХПН у детей в 2000 г. составила 2,17, в 2001 г. — 2,56, в 2002 г. — 2,42 человека на 1 млн общей популяции. Увеличилось число детей младшего возраста, получающих заместительную почечную терапию [3]. Этиологические отличия ХБП в детской популяции по сравнению со взрослыми заключаются в превалировании врожденной и наследственной патологии почек [4].
E.S. Otroschenko1, L.V. Leonova2, O.V. Komarova1, A.G. Timofeeva1, A.N. Tsygin1
1 Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
2 The Russian State Medical University, Moscow
The efficacy of combined pharmacological blocking of RAAS in children with chronic renal disease
14 children with various clinical forms of steroid-resistant nephrotic syndrome have been examined to assess the efficacy of pharmacological blocking of RAAS using inhibitors of angiotensin-converting enzyme and Angiotensin II receptor blockers. While assessing the efficacy of the nephroprotective therapy, the following was found in all the children: a reliably meaningful 1,5 times reduction ((p = 0,013) in the daily proteinuria level in 3 to 6 months, and by the end of the study — a 2,5 times reduction (p = 0,001) and improvement in the renal filtration function metrics in 3 to 6 months (p = 0,001), in 1 year (p = 0,013) and by the end of the study (p = 0,002) in comparison with the metrics prior to the launch of the nephroprotective therapy.
Key words: chronic renal disease, proteinuria, RAAS, angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers.
■■■ l_L
и
а
SC
х
и
а
с
са
В настоящий момент протеинурия считается одним из важнейших факторов прогрессирования гломеруло-патий как изолированно, так и в сочетании с артериальной гипертензией, независимо от иммунопатологических механизмов [5-9].
Кроме того, прогрессирование ХБП связано не только с основным заболеванием, но и с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и повышенной продукцией ее мощного вазоконстрикторного гормона ангиотензина II (ATII) [10, 11]. ATII инициирует и поддерживает процессы нефросклероза путем активации ряда провоспалительных, профибротических медиаторов и факторов роста, таких как: трансформирующий фактор роста р, фактор роста фибробластов и др. [12-18]. Также ATII вызывает гемодинамические нарушения в почке, приводящие к развитию внутри-клубочковой гипертензии [19], гиперфильтрации [13] и увеличению протеинурии [9], которая, в свою очередь, стимулирует продукцию компонентов РААС, замыкая «порочный» круг.
По данным клинических и экспериментальных исследований, фармакологическая блокада РААС оказывает антипротеинурическое и нефропротективное действие за счет устранения эффектов АТИ [20]. На современном этапе ее можно достичь с помощью применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) [21, 22]. Комбинированная терапия ХБП у детей при помощи ИАПФ и БРА не получила такого широкого применения, как во взрослой популяции. В литературе встречаются лишь описания отдельных случаев, но широкомасштабных исследований в этой сфере не проводилось [23, 24]. Впервые терапию БРА и ИАПФ как отдельный метод лечения ХБП у детей предложил L. Butani в 2005 году [25]. Случаи успешного лечения IgA-нефропатии комбинацией низких доз ИАПФ и БРА были описаны Y. Yang и др. на примере 7 детей, не отвечающих на монотерапию [26]. В периодической литературе опубликована информация о начале 5-летнего мультицентрового рандомизированного исследования (ACEARB study), ставящего задачу оценить эффективность применения ингибиторов РААС (рамиприла и ирбесартана) у взрослых и детей (189 детей
Рис. Распределение больных в зависимости от морфологического диагноза
Морфологический диагноз
30% 8%
8%
23%
23%
Синдром Альпорта
8%
□ Болезнь минимальных изменений
□ Фокально-сегментарный гломерулосклероз
□ Мезангиопролиферативный гломерулонефрит
□ ^А-нефропатия
□ Нефросклероз в исходе гемолитико-уремического синдрома
в возрасте от 3 до 17 лет с протеинурией больше 1 гр/сут) с ^-нефропатией [27]. Результаты в данный момент еще не доступны.
В исследовании R. Lubrano и др. показано, что комбинированная терапия эналаприлом и лозартаном уменьшала протеинурию в большей степени, чем монотерапия, у 10 детей с ХБП, наблюдаемых в течение 6 мес [28]. В другом исследовании добавление БРА (лозартана) к ИАПФ (рамиприлу или эналаприлу) уменьшало про-теинурию, артериальное давление и прогрессию ХБП у 11 детей, наблюдаемых в течение двух лет [29]. Ка^о Н. и соавт. показали эффективность комбинированной терапии у 5 детей с синдромом Альпорта, получавших ее в течение 18 мес [30].
Целью исследования явилось установление эффективности сочетанного применения ИАПФ и БРА с антипротеину-рической и нефропротективной целью у детей с ХБП.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Исследование проводилось на базе нефрологиче-ского отделения Научного центра здоровья детей РАМН. Обследовано 14 детей с различными клиническими формами стероидрезистентного нефротического синдрома (СРНС), у которых сохранялась протеинурия
2,4 ± 1,61 гр/сут на фоне монотерапии ингибиторами ангио-тензин-превращающего фермента в течение 6 месяцев в дозе 0,1-0,4 мг/кг в сут. В связи с чем у них была применена комбинация ИАПФ и блокаторов рецепторов АТ11. Средний возраст детей на момент исследования составил
11,5 ± 5,1 лет (от 3 до 17 лет), среди них было 11 мальчиков и 3 девочки. Распределение пациентов по клиническим формам было следующим: СРНС с гематурией — 5 (36%) детей; СРНС с артериальной гипертензией (АГ) — 4 (28%) ребенка; СРНС с гематурией и АГ — 5 (36%) детей. У 4 (29%) детей выявлена мутация гена подоцина (NPHS2), и двое (14%) детей были с нефросклерозом в исходе гемолитико-уремического синдрома. Диагностическая биопсия почки проведена 13 пациентам. По данным световой и электронной микроскопии, морфологической основой болезни были фокально-сегментарный гломерулосклероз, мезангиопролиферативный гломерулонефрит, синдром Альпорта, болезнь минимальных изменений, 1§А — нефропатия; у одного ребенка был выявлен нефросклероз в исходе гемолитико-уремического синдрома (рис.). Длительность болезни на момент исследования составила 77,2 ± 54,32 мес (от 19 до 180 мес). В качестве ингибитора АПФ применяли фозиноприл (Моноприл) или эналаприл (Ренитек) в дозе 0,1-0,4 мг/кг в сут (2,5-20 мг в сут), в качестве БРА — эпросартан (Теветен) в дозе 2,5-20 мг/кг в сут (150-600 мг в сут) в 1-2 приема, и у 1 ребенка применяли лозартан (Козаар) в дозе 0,8 мг/кг в сут (50 мг в сут). Длительность нефропротективной терапии составила 29,78 ± 22,04 мес (от 12 до 83 мес).
Всем детям проводилось клинико-лабораторное и функциональное обследование, общепринятое при обнаружении протеинурии.
Эффективность проводимой нефропротективной терапии оценивали по уровню суточной протеинурии (СПУ) в гр/сут. Для оценки состояния фильтрационной функции почек учитывались уровень креатинина крови в мкмоль/л и скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в мл/мин, рассчитанная по формуле Шварца. Распределение пациентов по стадиям ХБП проводилась согласно классификации К^0Р1, 2002 [31]. Активность нефротического синдрома оценивалась по уровню общего белка (гр/л), альбумина (гр/л) и холестерина (ммоль/л) в сыворотке крови и уров-
106
■■■
ню протеинурии (гр/сут). Все показатели оценивались до начала нефропротективной терапии, через 3-6 мес, через 1 год и в момент окончания исследования (через
2 года от начала терапии). Критерием эффективности проводимой терапии было снижение уровня СПУ в среднем в 1,5 раза.
До начала нефропротективной терапии 14 (100%) детей находились в активной стадии болезни. Гипопротеинемия составляла 54,29 ± 10,57 гр/л (от 37 до 72 гр/л), гипоальбу-минемия — 23,96 ± 6,46 гр/л (от 13,1 до 35 гр/л), гиперхоле-стеринемия — 8,94 ± 3,96 ммоль/л (от 4,3 до 17,28 ммоль/л), протеинурия — 2,4 ± 1,61 гр/сут (от 0,5 до 5,5 гр/сут). I стадия ХБП (СКФ более 90 мл/мин) была выявлена у 7 (50%) детей, II стадия (СКФ от 60 до 89 мл/мин) — у 5 (36%), III (СКФ от 30 до 59 мл/мин) — у 2 (14%) пациентов.
Для оценки взаимосвязи антипротеинурического и нефропротективного действия препаратов с их антиги-пертензивным эффектом, все пациенты были разделены на 2 группы: I группа (п = 9) — дети со СРНС и АГ; II группа (п = 5) — дети со СРНС без АГ.
Статистическая обработка данных проводилась на компьютере в программах Statistica 8.0 и Microsoft Excel с помощью методов вариационной статистики, непараметрического критерия Вилкоксона, корреляционного анализа по методу Спирмена. Предварительно проверялся тип распределения данных по критерию Шапиро-Уилка W. Статистически значимыми считались различия между показателями при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Через 3-6 мес от начала нефропротективной терапии констатирована стадия частичной ремиссии у 4 (29%) детей; через 1 год — еще у 1 (7%) ребенка; к концу исследования — у 3-х (21%). У 6 (43%) пациентов сохранялась активная стадия болезни — это были больные с выявленной мутацией гена подоцина (4 ребенка) и двое — с подтвержденным морфологически синдромом Альпорта. Через 3-6 месяцев от начала нефропротективной терапии у всех детей выявлено достоверно значимое снижение уровня протеинурии в 1,5 раза (СПУ до
2,4 ± 1,61 гр/сут, через 3-6 месяцев 1,63 ± 1,24 гр/сут;
р = 0,013). Максимальное значение протеинурии отмечалось к окончанию исследования: достоверно значимое снижение СПУ в 2,5 раза (СПУ 0,95 ± 0,9 гр/сут; р = 0,001) по сравнению с ее уровнем до начала нефропротективной терапии (табл. 1).
Между другими лабораторными показателями активности нефротического синдрома не было выявлено статистических значимых различий в зависимости от сроков нефропротективной терапии (р > 0,05), однако к концу исследования уровни общего белка и альбуминов в сыворотке крови увеличились в среднем в 1,2 раза, а уровень холестерина уменьшился в 1,3 раза (см. табл. 1). Выявлено статистически значимое улучшение показателей фильтрационной функции почек через 3-6 мес (СКФ 103,93 ± 26,8 мл/мин; р = 0,001), 1 год (СКФ
111,21 ± 33,6 мл/мин; р = 0,013) и к концу исследования (СКФ 117,14 ± 31,41 мл/мин; р = 0,002) по сравнению с показателями СКФ до начала нефропротективной терапии (СКФ 94,68 ± 30,2 мл/мин) (см. табл. 1). Все 7 пациентов с изначально I стадией ХБП оставались в той же стадии на протяжении всего исследования. Из 5 (36%) детей со II стадией ХБП до начала нефропротективной терапии, через 3-6 месяцев у 3 (22%) констатирована I стадия ХБП, и 1 (7%) ребенок из двух с изначально III стадией ХБП «перешел» во II стадию. К окончанию исследования у 1 ребенка со II стадией уровень СКФ соответствовал I стадии ХБП и двое детей (14%) оставались в той же II стадии.
В группе детей со СРНС и АГ у 5 отмечалось снижение уровня АД через 1 месяц от начала нефропротективной терапии, стойкая нормализация АД — через 6 мес-1 год, в те же сроки выявлено снижение протеинурии в 1,5 раза (р > 0,05), но и в группе детей со СРНС без АГ также через 6 мес отмечалось снижение уровня протеинурии в 1,3 раза (р > 0,05). К окончанию исследования и в группе детей с АГ, при нормализации уровня АД, и в группе без АГ выявлено достоверно значимое снижение протеинурии (р < 0,05) в 2,3 и 3 раза, соответственно (табл. 2). У больных, у которых не нормализовалось АД (с морфологическим диагнозом фокально-сегментарный гломерулосклероз), также отмечено снижение протеину-рии через 6 месяцев в 1,3 раза и в 2,2 раза к окончанию
Таблица 1. Динамика лабораторных показателей эффективности проводимой нефропротективной терапии, М ± ст (п = 14)
Лабораторные данные Сроки нефропротективной терапии
до лечения через 3-6 месяцев через 1 год к концу исследования
СПУ, гр/сут (тт-тах) 2,4 ± 1,61!-21-4* (0,5-5,5) 1,63 ± 1,242-4* (0,0165-4,5) 1,8 ± 1,823-4 (0,11-6,0) 0,95 ± 0,9 (0,06-3,0)
Общий белок, гр/л (тт-тах) 54,29 ± 10,57 (37-72) 57,86 ± 11,68 (41-77) 58,79 ± 11,36 (37-77) 60,29 ± 13,35 (38-74)
Альбумины, гр/л (тт-тах) 23,96 ± 6,46 (13,1-35) 25,61 ± 7,52 (14,5-39) 26,97 ± 8,1 (12-40,63) 29,6 ± 8,69 (15-42)
Холестерин, ммоль/л (тт-тах) 8,94 ± 3,96 (4,3-17,28) 7,97 ± 3,41 (4,03-14,5) 7,98 ± 3,96 (3,41-18,48) 6,7 ± 3,1 (3,41-14,84)
СКФ,мл/мин (тт-тах) 94,68 ± 30,21-2*1-31-4* (34,5-137) 103,93 ± 26,82-4 (48-137) 111,21 ± 33,6 (38-164) 117,14±31,41 (47-164)
Креатинин, мкмоль/л 68,42 ± 33,34 63,92 ± 26,42 66,85 ± 32,63 67,92 ± 29,20
Г-
О
о
■н
о
CN
о
е;
§
<
û.
<
Є
о;
§
а
т
Примечание.
Достоверность различий (р < 0,05; * — при р < 0,01) при сравнении показателей: 1-2 — до лечения и через 3-6 месяцев;
1-3 — до лечения и через 1 год; 1-4 — до лечения и к концу исследования; 2-4 — через 3-6 месяцев и к концу исследования; 3-4 — через 1 год и концу исследования; СПУ — уровень суточной протеинурии; СКФ — скорость клубочковой фильтрации.
107
■■■ 1_С
исследования. В обеих группах выявлено достоверно значимое улучшение (р < 0,05) показателей СКФ к концу исследования по сравнению с уровнем СКФ до начала исследования (см. табл. 2).
Статистически значимых различий по всем итоговым показателям активности нефротического синдрома и СКФ между группами детей с АГ (в т. ч. между детьми, нормализовавшими и не нормализовавшими АД) и без АГ не выявлено (р > 0,05) (табл. 2).
Поскольку в большинстве случаев использовались максимально допустимые дозы препаратов, то мы не обнаружили корреляционной зависимости между дозой лекарственных средств и антипротеинурическим эффектом (г = -0,3, р > 0,05).
Между разными морфологическими вариантами нефротического синдрома статистических значимых различий в отношении снижения уровня протеинурии и улучшения показателей СКФ не выявлено (р > 0,05).
Также не было выявлено статистически значимых различий (р > 0,05) динамики показателей протеину-рии и СКФ между пациентами с синдромом Альпорта, мутацией гена подоцина и с нефросклерозом в исходе гемолитико-уремического синдрома. Но выявлено, что у детей с ХБП в исходе гемолитико-уремического синдрома лучше снижалась протеинурия (СПУ до начала нефропротективной терапии 2,73 ± 2,07 гр/сут, к концу исследования 0,36 ± 0,3 гр/сут), по сравнению с больными с синдромом Альпорта и мутацией гена подо-цина (в среднем, СПУ до 2,51 ± 1,12 гр/сут, к концу 1,52 ± 0,84 гр/сут).
Нами выявлено, что ИАПФ и БРА оказывают протек-тивное действие по отношению к нефротоксическому эффекту циклоспорина А. Так, у пациентов, которые получали циклоспорин А в сочетании с нефропротектив-ной терапией, не отмечалось нарастание уровня креати-нина крови на протяжении всего исследования (креати-
Таблица 2. Динамика лабораторных показателей эффективности проводимой нефропротективной терапии в группах детей с артериальной гипертензией и без артериальной гипертензии, М ± ст
Лабораторные данные Сроки нефропротективной терапии I группа, СРНС с АГ (п = 9) II группа, СРНС без АГ (п = 5)
Протеинурия, гр/сут (тт-тах) до лечения 2,57 ± 1,781-4 (0,6-5,5) 2,07 ± 1,341-4 (0,5-3,8)
через 3-6 месяцев 1,67 ± 1,442-4 (0,02-4,5) 1,5 ± 0,922-4 (0,74-2,9)
через 1 год 2,04 ± 2,17 (0,11-6) 1,34 ± 0,98 (0,49-2,7)
к концу исследования 1,1 ± 0,98 (0,06-3) 0,7 ± 0,75 (0,24-2)
Общий белок, гр/л (тт-тах) до лечения 52 ± 12,64 (37-72) 58,4 ± 3,44 (55-63)
через 3-6 месяцев 56,11 ± 14,17 (41-77) 61 ± 4,9 (54-67)
через 1 год 56,67 ± 13,34 (37-77) 62,6 ± 5,94 (53-68)
к концу исследования 56,11 ± 15,17 (38-74) 67,08 ± 3,03 (61-72)
Альбумины, гр/л (тт-тах) до лечения 22,77± 7,28 (13,1-35) 26,4 ± 4,54 (20-30)
через 3-6 месяцев 24,72 ± 8,73 (14,5-39) 27,22 ± 5,16 (19,5-32,64)
через 1 год 25,21 ± 7,89 (12-36,3) 30,13 ± 8,32 (19,8-40,63)
к концу исследования 28,22 ± 9,98 (15-42) 32,02 ± 5,86 (26-41)
Холестерин, ммоль/л (тт-тах) до лечения 10,5 ± 4,08 (4,92-7,28) 6,11 ± 1,45 (4,3-8,2)
через 3-6 месяцев 9,2 ± 3,55 (4,55- 14,5) 5,76 ± 1,74 (4,03-7,8)
через 1 год 9,16 ± 4,27(4,5-18,48) 5,85 ± 2,4 (3,41-8,7)
к концу исследования 7,43 ± 3,24(4,3-14,84) 5,4 ± 2,65 (3,41-9,7)
СКФ,мл/мин до лечения 97,94 ± 37,511-3, 1-4 88,8 ± 9,151-4
через 3-6 месяцев 107,9 ± 31,6 96,8 ± 15,5
через 1 год 112,6 ± 40,61 108,8 ±18,97
к концу исследования 118,4 ± 38,88 114,8 ± 13,18
Креатинин, мкмоль/л до лечения 67,2 ± 40,28 70,6 ± 18,96
через 3-6 месяцев 60,3 ± 30,59 70,4 ± 17,81
через 1 год 63,7 ± 39,90 72,6 ± 14,59
к концу исследования 62,9 ± 35,02 77,0 ± 12,67
га
а
и
V
х
га
а
с
са
108
Примечание.
Достоверность различий (р < 0,05) при сравнении показателей: 1-4 — до лечения и к концу исследования; 1-3 — до лечения и через 1 год; 2-4 — через 3-6 месяцев и к концу исследования; СРНС с АГ — стероидрезистентный нефротический синдром с артериальной гипертензией; СРНС без АГ — стероидрезистентный нефротический синдром без артериальной гипертензии; СКФ — скорость клубочковой фильтрации.
■■■ l_L
нин до 57,25 ± 21,31 мкмоль/л, к концу исследования 55 ± 9,5 мкмоль/л).
У двоих детей, у которых в связи с выявленной мутацией гена подоцина была отменена иммуносупрессив-ная терапия и продолжена нефропротективная, про-теинурия не наросла, а даже снизилась в течение 1 года наблюдения (СПУ до — 3,6 ± 1,27 гр/сут, через 1 год — 2,63 ± 0,53 гр/сут); лишь у одного ребенка мы наблюдали падение фильтрационной функции почек (СКФ со 108 снизилась до 79 мл/мин), что может быть связано с выраженностью патологического процесса и высокой резистентностью ко всем видам терапии.
В нашем исследовании из побочных эффектов препаратов у 4-х (29%) детей отмечалась гиперкалиемия (5,9-6,5 ммоль/л) и у 1 ребенка — гиперазотемия (повышение уровня креатинина крови до 109 мкмоль/л) при
попытке увеличения дозы Моноприла более 0,5 мг/кг в сут. Коррекция выявленных побочных эффектов проводилась с помощью диеты с пониженным содержанием калия, периодическим применением петлевых диуретиков и снижением дозы Моноприла до 0,4 мг/кг в сут.
Таким образом, нами установлено, что комбинированная фармакологическая блокада РААС с помощью применения ИАПФ и БРА замедляет темпы прогрессирования ХБП у детей с различными гломерулопатиями и оказывает антипротеинурический эффект как у гипертензивных, так и у нормотензивных больных. Для детей с генетически обусловленным характером болезни (синдром Альпорта, мутация гена подоцина), у которых иммуносупрессивная терапия не эффективна, применение ИАПФ и БРА является единственным способом лечения, замедляющим темпы прогрессирования болезни.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Бикбов Б. Т., Томилина Н. А. Состояние заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998-2005 гг. (Отчет по данным регистра Российского диализного общества) // Нефрология и диализ. 2007. Т. 9, № 1. С. 6-86.
2. О состоянии заместительной терапии хронической почечной недостаточности в Российской Федерации в 1998 г. (Ежегодный отчет по данным Российского регистра) // Нефрология и диализ. 2000. Т. 2, № 1. С. 4-24.
3. Молчанова Е. А., Валов А. Л. Результаты формирования регистра почечной недостаточности у детей в 2000-2002 гг. // Нефрология и диализ. 2004. Т. 6, № 3. С. 221-225.
4. van Heurn E., de Vries E. E. Kidney transplantation and donation in children // Pediatr. Surg. Int. 2009. 25 (5). R 385-393.
5. Campbell R., Ruggenenti R, Remuzzi G. Halting the progression of chronic nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. V. 13 (Suppl. 3). S190-195.
6. Schaefer F. Proteinuria: not a small problem in the little ones // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009. V.4, № 4. Р 696-697.
7. Wilmer W. A., Rovin B. H., Hebert C. J. et al. Management of glomerular proteinuria: a commentary // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. 14 (2). R 3217-3232.
8. Wong C. S., Pierce C. B., Cole S. R. et al. Association of proteinuria with race, cause of chronic kidney disease, and glomerular filtration rate in the chronic kidney disease in children study // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009. 4 (4). R 812-819.
9. Jafar T. H., Schmid C. H., Landa M. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease. A meta-analysis of patient-level data // Ann. Intern. Med. 2001. 135 (2). R. 73-87.
10. Remuzzi G., Ruggenenti P., Benigni A. Rathophysiolology of progressive nephropathies // Kidney Int. 1997. 51. R 2-15.
11. Wolf G., Butzmann U., Wenzel U. O. The renin-angiotensin system and progression of renal disease: from hemodynamics to cell biology // Nephron Physiol. 2003. 93 (1). R 3-13.
12. Паунова С. С. Ангиотензин II — современное представление о патогенезе нефросклероза (Обзор литературы) // Нефрология и диализ. 2003. 5 (4). С. 353-356.
13. Томилина Н. А., Багдасарян А. Р Механизмы нефросклеро-за и фармакологическая ингибиция внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы как основа нефропротективной стратегии при хронических заболеваниях нативных почек и почечного трансплантата (Обзор литературы) // Нефрология и диализ. 2004. Т. 6, № 3. С. 226-235.
14. Border W. F., Noble N. A. Interactions of transforming growth factor-р and angiotensin II in renal fibrosis // Hypertension. 1998. 31. R 181-188.
15. Wolf G., Wenzel U., Burns K. D. et al. Angiotensin II activates nuclear transcription factor-kappa B through AT1 and AT2 receptors // Kidney Int. 2002. 61 (6). R 1986-1995.
16. Mezzano S., Ruiz-Ortega M., Egido J. Angiotensin II and renal fibrosis // Hypertension. 2001. 38. R. 635-640.
17. Gomez-Garre D., Largo R., Tejera N. et al. Activation of NF-kappaB in tubular epithelial cells of rats with intense proteinuria: role of angiotensin II and endothelin-1 // Hypertension. 2001. 37 (4). P. 1171-1178.
18. Ruiz-Ortega M., Lorenzo O., Ruperez M. et al. Systemic infusion of angiotensin II into normal rats activates nuclear factor-kappaB and AP-1 in the kidney: role of AT (1) and AT (2) receptors // Am. J. Pathol. 2001. 158 (5). P 1743-1756.
19. Zhuo J. L., Imig J. D., Hammond T. G. et al. Ang II accumulation in rat renal endosomes during Ang II-induced hypertension: role of AT (1) receptor // Hypertension. 2002. 39 (1). P. 116-121.
20. Ponda M. P., Hostetter T. H. Aldosterone antagonism in chronic kidney disease // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006. 1 (4). P. 668-677.
21. Wolf G., Ritz E. Combination therapy with ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers to halt progression of chronic renal disease: pathophysiology and indications // Kidney Int. 2005. 67 (3). P. 799-812.
22. Wuhl E., Schaefer F. Therapeutic strategies to slow chronic kidney disease progression // Pediatr. Nephrol. 2008. 23 (5). P. 705-716.
23. Zaffanello M., Franchini M., Fanos V. New therapeutic strategies with combined renin-angiotensin system inhibitors for pediatric nephropathy // Pharmacotherapy. 2008. 28 (1). P 125-130.
24. Zaffanello M. Waiting for combined treatment with RAS inhibitors in children with primary glomerulonephritis // Pediatr. Nephrol. 2009. 24 (1). P 217-218.
25. Butani L. Angiotensin blockade in children with chronic glomerulonephritis and heavy proteinuria // Pediatr. Nephrol. 2005.
20 (11). P 1651-1654.
26. Yang Y., Ohta K., Shimizu M. et al. Treatment with low-dose angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) plus angiotensin II receptor blocker (ARB) in pediatric patients with IgA nephropathy // Clin. Nephrol. 2005. 64 (1). P 35-40.
27. Pozzi C., Del Vecchio L., Casartelli D. et al. ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers in IgA nephropathy with mild proteinuria: the ACEARB study // J. Nephrol. 2006. 19 (4). P. 508-514.
28. Lubrano R., Soscia F., Elli M. et al. Renal and cardiovascular effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor plus angiotensin II receptor antagonist therapy in children with proteinuria // Pediatrics. 2006. 118 (3). P 833-838.
29. Litwin M., Grenda R., Sladowska J. et al. Add-on therapy with angiotensin II receptor 1 blocker in children with chronic kidney disease already treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors // Pediatr. Nephrol. 2006. 21 (11). P 1716-1722.
30. Kaito H., Nozu K., Iijima K. et al. The effect of aldosterone blockade in patients with Alport syndrome // Pediatr. Nephrol. 2006.
21 (12). P. 1824-1829.
31. NKF. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification // Am. J. Kidney Dis. 2002. 39 (2) (Suppl. 1). S1-266.
7
М
О
0
1
0
2
О
Л
КОЛ
А
Р
А
e
o;
С
Е
т
109
