CC BY
23
УДК 616.8-009.614
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА В ГИНЕКОЛОГИИ НА ОСНОВЕ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ.
Соколов1 Д.А., Любошевский1'2П.А., Левшин1 Н.Ю.
ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Ярославль, Российская Федерация
2ГБУЗ ЯО «Областной перинатальный центр», Ярославль, Российская Федерация
Аннотация. Качество послеоперационной анальгезии может определяться генетическими особенностями пациентов, влияющими на метаболизм лекарственных средств. В результате биотрансформации трамадола под воздействием изофермента цитохрома Р-450 происходит образование активного метаболита - О-десметилтрамадола с более высоким сродством к ц-опиоидным рецепторам. В работе изучена эффективность анальгезии на основе трамадола у 48 пациенток после эндоскопических гинекологических операций (консервативная миомэктомия и гистерэктомия) в зависимости от наличия/отсутствия полиморфизмов гена CYP2D6 (С100Т и G1846А). Установлено, что частота встречаемости указанных полиморфизмов может достигать 30%, что сопровождается более выраженным послеоперационным болевым синдромом. Определение указанных полиморфизмов может быть актуальным для подбора оптимальной схемы анальгезии в послеоперационном периоде.
Ключевые слова: послеоперационное обезболивание, трамадол, цитохром Р-450, генетический полиморфизм
Важной задачей послеоперационного ведения пациентов является купирование болевого синдрома. На сегодняшний день существует большой выбор лекарственных препаратов и методик для анальгезии в послеоперационном периоде, однако часто их эффект остается неудовлетворительным [1] в том числе, и при сравнительно малотравматичных операциях. В последние годы выполняется все больше высокотехнологичных, (например эндоскопических) оперативных вмешательств, но несмотря на очевидные преимущества данной техники, различия с «открытыми» вмешательствами в плане интенсивности боли могут быть не столь заметными. [2, 4]. Последствиями недостаточной анальгезии являются увеличение числа осложнений, времени восстановления пациентов после операции и, как следствие, увеличение продолжительности госпитализации и экономических затрат на лечение [3].
Генетические особенности пациента могут определять фармакокинетику препаратов. В частности, в реакции I фазы биотрансформации трамадола (препарата, рекомендуемого и широко используемого при болевом синдроме средней интенсивности) происходит деметилирова-ние с участием изофермента Р-450, CYP2D6. В результате образуется О-десметилтрамадол, обладающий существенно более высокой анальге-тической активностью [5]. Наличие полиморфизмов гена CYP2D6 может значимо изменять скорость биотрансформации и определять эффективность применения трамадола [6]. Вместе с тем, исследования генетических аспектов клинической эффективности и безопасности применения трамадола в целях послеоперационного обезболивания весьма немногочисленны и разноречивы.
Цель исследования: оценка адекватности послеоперационной анальгезии на основе трама-дола при крупных эндоскопических операциях в гинекологии в зависимости от аллельных вариантов гена CYP2D6, изофермента цитохрома P-450.
Материалы и методы. Исследование проводилось в период с марта по сентябрь 2016 года на базе ГБУЗ ЯО ОПЦ, было одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России, имело проспективный характер. В исследование было включено 48 пациенток в возрасте до 65 лет, без значимой сопутствующей патологии, которым в плановом порядке выполнялись операции по поводу миомы матки: гистерэктомия (в 17 случаях) и консервативная миомэктомия (в 31 случае). Возраст пациенток составил 40 (34; 45) лет, рост - 164 (162; 168) см, масса тела - 64 (57; 70) кг, продолжительность оперативных вмешательств - 165 (137,5; 210) минут.
Анестезиологическая тактика и методика послеоперационного обезболивания была стандартной и состояла в следующем: премедикация внутривенным введением атропина, тримепери-дина и диазепама. Индукции проводилось пропо-фолом, базис анестезия поддерживалась низкими потоками севофлюрана, болюсным введением фентанила и рокурония. Дозировки лекарственных препаратов для премедикации, индукции и поддержания анестезии находились в терапевтических пределах. После окончания операции и анестезии пациентки переводились в отделение интенсивной терапии. В течение первых суток после операции схема послеоперационного обезболивания также была стандартной и включала в себя внутримышечные инъекции тра-мадола по 100 мг каждые 6 часов и кеторолака по 30 мг каждые 8 часов.
В послеоперационном периоде проводился мониторинг показателей гемодинамики и пуль-соксиметрии. Контроль качества анальгезии осуществлялся каждые 3 часа с применением 100-миллиметровой визуально-аналоговой шкале (ВАТТТ) в покое и при активизации пациенток. Степень седации оценивалась по шкале оценки возбуждения - седации Richmond (RASS). Также оценивалась выраженность послеоперационной тошноты и рвоты (0 - отсутствие симптомов, 1 -тошнота, 2 - рвота). Для оценки состояния вегетативной нервной системы использовался метод
вариационной кардиоинтервалографии по Р.М.Баевскому (1984). Нас интересовал основной показатель - индекс напряжения вегетативной нервной системы. Данное исследование проводилось с помощью аппарата ВНС-Ритм (Нейрософт, Российская Федерация) в 18 часов накануне оперативного вмешательства и в день операции.
Определение генотипа проводилось из образцов цельной крови с ЭДТА методом полимераз-ной цепной реакции в реальном времени с помощью детектирующего амплификатора DTlite (ДНК-технология, Российская Федерация) и наборов реагентов для определения полиморфизма С100Т и полиморфизма G1846A гена CYP2D6 (Синтол, Российская Федерация).
Полученные результаты подвергались статистической обработке. Для сравнения групп использовались методы непараметрической статистики: для количественных признаков - и-крите-рий Манна - Уитни, для качественных - точный критерий Фишера. Критический уровень значимости р во всех расчетах был принят равным 0,05.
Результаты и обсуждение. Все пациентки в зависимости от наличия/отсутствия полиморфизмов гена CYP2D6 были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили 33 пациентки без полиморфизмов («дикий» тип), 2-ю - 15 пациенток с полиморфизмами.
При исследовании гена CYP2D6 были выявлены следующие однонуклеотидные полиморфизмы: у 13 пациенток был выявлен гетерозиготный полиморфизм G1846A (в позиции 1846 замена гуанина на аденин), полиморфизм С100Т (в позиции 100 замена цитозина на тимин) был обнаружен у 1 пациентки в гомозиготном (Т/Т) и у 1 - в гетерозиготном (С/Т) варианте.
Между группами пациенток не было выявлено различий в антропометрических данных, видах и продолжительности оперативных вмешательств.
Анализ полученных данных показал, что интенсивность послеоперационного болевого синдрома находилась допустимых пределах. [1]. При оценке интенсивности боли в покое и при активизации пациенток были выявлены значимые отличия между группами: она была выше у пациенток с полиморфизмами гена CYP2D6 как
вечером в день операции, так и на следующее утро.
Между группами не было выявлено статистически значимых различий в частоте и выраженности побочных эффектов наркотических анальгетиков. Уровень седации по RASS у большинства пациенток находился на уровне от -1 до 0. Тошнота отмечена у 39% пациенток первой группы и у 27% - второй, рвота - соответственно у 18% и 7%, однако значимость различий не достигла критического уровня.
При оценке показателей кардиоинтервалогра-фии исходных различий между группами зафиксировано не было.
В послеоперационном периоде у пациенток 2-й группы отмечены значимо более высокие показатели индекса напряжения - 255 (210;451) против 168 (129;259) у 1-й группы, что может свидетельствовать о более выраженной симпатикото-нии, возможно, на фоне недостаточно адекватной анальгезии.
Заключение. Частота встречаемости полиморфизмов С100Т и 01846А гена CYP2D6, изо-фермента цитохрома Р-450, участвующего в биотрансформации трамадола, может достигать 30%. Наличие у пациенток вышеуказанных полиморфизмов снижает эффективность послеоперационной анальгезии при крупных эндоскопических вмешательствах в гинекологии, что со-
провождается более выраженной симпатикото-нией. Полученные данные могут использоваться для выбора персонализированных схем послеоперационной анальгезии, основанных на анализе генетических особенностей пациентов, что позволит сделать большой шаг вперед на пути оптимизации схемы послеоперационной анальгезии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Овечкин А.М. Послеоперационная боль: состояние проблемы и современные тенденции послеоперационного обезболивания. // Регионарная анестезия и лечение острой боли. 2015; 9(2): 29-39.
2. Allvin R., Rawal N., Johanzon E., Backstróm R. Open versus laparoscopic surgery: does the surgical technique influence pain outcome? Results from an international registry. // Pain res. treat. 2016; 2016: 4087325. Published online 2016 March 22. doi: 10.1155/2016/4087325
3. Argoff C. Recent management advances in acute postoperative pain // Pain Pract. 2014; 14(5): 477-87.
4. Gerbeshagen H.J., Aduckathil S., Wijck A.J., et al. Pain intensity on the first day after surgery: a prospective cohort study comparing 179 surgical procedures // Anes-thesiology. 2013; 118(4): 934-44.
5. Leppert W. CYP2D6 in the metabolism of opioids for mild to moderate pain. // Pharmacology. 2011; 87: 274-85.
6. Slanar O., Dupal P., Matouskova O., et al. Tra-madol efficacy in patients with postoperative pain in relation to CYP2D6 and MOR1 polymorphisms / // Bratisl Lek Listy. 2012; 113(3): 152-5.
EVALUATION OF THE EFFECTIVENESS OF TREATMENT OF POSTOPERATIVE PAIN IN GYNECOLOGY ON THE BASIS OF PHARMACOGENETICS.
Sokolov1 D.A., Lyuboshevskiy1'2P.A., Levshin1 N. Yu.
1Yaroslavl state medical university, Yaroslavl, Russian Federation 2Yaroslavl region "Regionalperinatal center", Yaroslavl, Russian Federation
Annotation. The quality of postoperative analgesia may be determined by genetic characteristics of patients that affect the metabolism of drugs. As a result of biotransformation of tramadol under the influence of isoenzyme of cytochrome P-450 in the formation of the active metabolite - O-desmethyltramadol with a higher affinity to ^-opioid receptors. The paper explored the effectiveness of analgesia on the basis of tramadol in 48 patients after endoscopic gynecological surgery (conservative myomectomy and hysterectomy) depending on the presence/absence of gene polymorphisms of CYP2D6 (C100T and G1846A). It is established that the frequency of these polymorphisms can reach 30%, accompanied by a more pronounced postoperative pain syndrome. Determination of these polymorphisms may be relevant for the selection of the optimum scheme of analgesia in the postoperative period.
Key words: postoperative analgesia, tramadol, cytochrome P-450, genetic polymorphism
REFERENCES
1. Ovechkin A.M. Postoperative pain: the state of problem and current trends in postoperative analgesia. Re-gionarnaya anesteziya i lechenie ostroy boli. 2015; 9(2): 29-39. (in Russian)
2. Allvin R., Rawal N., Johanzon E., Backstrom R. Open versus laparoscopic surgery: does the surgical technique influence pain outcome? Results from an international registry. // Pain res. treat. 2016; 2016: 4087325. Published online 2016 March 22. doi: 10.1155/2016/4087325
3. Argoff C. Recent management advances in acute postoperative pain // Pain Pract. 2014; 14(5): 477-87.
4. Gerbeshagen H.J., Aduckathil S., Wijck A.J., et al. Pain intensity on the first day after surgery: a prospective cohort study comparing 179 surgical procedures // Anesthesiology. 2013; 118(4): 934-44.
5. Leppert W. CYP2D6 in the metabolism of opioids for mild to moderate pain. // Pharmacology. 2011; 87: 274-85.
6. Slanar O., Dupal P., Matouskova O., et al. Tramadol efficacy in patients with postoperative pain in relation to CYP2D6 and MOR1 polymorphisms / // Bratisl Lek Listy. 2012; 113(3): 152-5.
