CC BY
53
Оценка эффективности копаксона у больных с ремиттирующим типом течения рассеянного склероза
Алифирова В.М., Титова М.А., Верещака А.А.
Effectiveness of Copaxone in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis
Alifirova V.M., Titova M.A., Vereschaka A.A.
Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск
© Алифирова В.М., Титова М.А.., Верещака А.А.
Проанализированы результаты наблюдения за больными ремиттирующим рассеянным склерозом, получающими непрерывное лечение копаксоном в течение 3 и 5 лет. Обнаружено статистически значимое снижение частоты обострений в обеих группах больных и отсутствие нарастания инвалидизации в течение всего периода лечения.
Ключевые слова: рассеянный склероз, частота обострений, балл EDSS.
We investigated the effectiveness of Copaxone in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis for 3 and 5 years. Significant improvement found the decrease of the frequency of clinical exacerbations and delay the accumulation of physical disability during treatment period.
Key words: multiple sclerosis, frequency of clinical exacerbations, EDSS score.
УДК 616.832-004.2-036.65-036.8
Введение
Оценка клинической эффективности препаратов, модифицирующих течение рассеянного склероза (РС), остается нелегкой задачей с позиций метода доказательной медицины, на принципах которой в настоящее время строятся и анализируются большинство клинических исследований.
При этом кроме собственно эффективности большое значение имеет переносимость препарата, а также удобство в использовании, поскольку базовая терапия РС проводится непрерывно в течение длительного времени [2, 5].
В настоящее время эффективность того или иного препарата оценивается по трем основным направлениям: влияние на активность РС (частота, тяжесть и длительность обострений); влияние на тяжесть заболевания (скорость прогрессирования стойких, необратимых неврологических симптомов); влияние на картину магнитно-резонансной томографии (МРТ), что позволяет судить как об активности процесса (количество очагов, накапливающих парамагнитный кон-
траст, общий объем очагов), так и о текущем процессе нейродегенерации (формирование «черных дыр», расширение желудочков и субарахноидальных пространств вследствие атрофии, а при использовании специальных методик и изменение белого вещества, которое на МРТ-картине выглядит неизмененным) [1].
Цель исследования — изучить влияние копаксона на активность заболевания и степень инвалидизации больных ремиттирующим типом РС за 3- и 5-летний период приема препарата, учитывая местные и системные побочные эффекты.
Материал и методы
Обследовано 37 больных рассеянным склерозом (25 женщин и 12 мужчин (соотношение полов 2:1)), непрерывно получающих терапию копаксоном в течение 1—5 лет. Возраст пациентов варьировал от 26 до 60 лет. Дебют заболевания в исследуемой группе отмечался в возрасте от 14 до 44 лет.
При оценке эффективности копаксона у обследованных больных учитывались следующие клиниче-
Алифирова В.М., Титова М.А., Верещака А.А.
ские показатели: среднее количество обострений за 2 года до лечения и на фоне терапии копаксоном; количество больных без обострений на фоне лечения; переход заболевания в стадию вторичного прогрессиро-вания; изменение суммарного балла по шкале EDSS. Учитывались также частота и характер побочных эффектов.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ SPSS 11.5 for Windows. Математическую обработку результатов исследования осуществляли с использованием описательных статистик: медиана Me и интерквартальный размах (в виде 25-го и 75-го перцентилей, Q1—Q3) — для данных, не соответствующих нормальному закону распределения; среднее значение M и стандартное отклонение с — для нормально распределенных данных. Для анализа нормально распределенных количественных признаков при сравнении двух независимых выборок применяли /-критерий Стьюдента, при сравнении трех и более выборок — дисперсионный анализ. Для оценки количественных признаков, не подчиняющихся нормальному закону распределения, при сравнении двух независимых выборок применяли U-критерий Манна—Уитни, при сравнении трех и более выборок — Я-критерий Краскала—Уоллиса. При достоверности межгрупповых различий проводили попарные сравнения с использованием критерия Ман-на—Уитни с поправкой Бонферрони на множественные сравнения.
Результаты и обсуждение
В исследуемой группе среднегодовая частота обострений за 2 года до начала терапии копаксоном составляла (1,00 ± 0,89) раза в год. Через год от начала терапии среднегодовая частота обострений значительно уменьшилась и составляла 0,20 ± 0,44. Через 2 года частота обострений составила уже (0,10 ± 0,31) раза, через 3 года отмечалось незначительное увеличение числа обострений — 0,20 ± 0,39. Различия в частоте обострений по сравнению с исходными показателями статистически значимы (х2 = 23,46; p < 0,0001).
Согласно данным литературы, значимое уменьшение количества обострений отмечено при проведении открытых пострегистрационных клинических испытаний копаксона [1, 3].
Оценка эффективности копаксоном у больных... РС
Также проводился учет количества обострений, развивающихся у пациентов на фоне лечения копаксоном. У 32 (86,48%) из 37 больных не зарегистрировано ни одного обострения за 1 год терапии; через 2 года не было ни одного обострения у 33 (89,18%) человек.
Кроме воздействия на активность воспалительного процесса важным критерием эффективности препарата является его влияние на тяжесть заболевания, а именно на степень неврологического дефицита и замедление прогрессирования РС.
У наблюдавшихся больных балл по EDSS до начала лечения составлял 3,16 ± 0,97 (Ме = 3,2; Q1—Q3 1,50—6,00), через 1 год после начала терапии — 3,21 ± 0,97 (Ме = 3,2; Q1— Qз 1,50—6,00); через 2 года — 3,20 ± 1,00 (Ме = 3,0; Q1—Q3 1,50—6,00), а через 3 года — 3,25 ± 1,04 (Ме = 3,2; Q1—Q3 1,50—6,50), статистически достоверных различий нет.
Наряду с этим через 1 год отмечено увеличение балла EDSS на 0,5 у 24,32% пациентов, через 2 года — у 18,92% больных, а через 3 года — у 24,32% (р > 0,05). У восьми пациентов зарегистрирован переход заболевания в фазу вторичного прогрессирования.
Без перемен оставался балл по EDSS через 1 год у 73,0% больных, а через 2 и 3 года у 56,8%. Улучшение, т.е. уменьшение балла по EDSS по сравнению с исходными показателями, через 1 год лечения было у 5,4%, через 2 и 3 года — у 16,2% больных. Различия не достигли статистической значимости (рис. 1).
1-й год 2-й год 3-й год
■ Ухудшение ^^ Без ссремсз I I Улучшение Рис. 1. Изменение балла EDSS в группе 3-летней терапии копаксоном
Проанализировав отдельно группу пациентов из 20 человек (10 мужчин и 10 женщин), продолжавших терапию копаксоном в течение 5 лет, обнаружили, что среднегодовая частота обострений до начала лечения составляла (1,30 ± 0,59) раза, через 1 год терапии
0,25 ± 0,55; через 2 года лечения 0,15 ± 0,36; через 3 года — 0,25 ± 0,44, а через 5 лет — (0,30 ± 0,47) раза; различия статистически значимы (х2 = 26,16; р < 0,0001). Так, обострений на фоне лечения не отмечено у 60% больных, снижение частоты обострений наблюдалось у 30%, а у 10% пациентов сохранялась прежняя частота обострений (рис. 2).
□ 3 года лечения В 5 лет лечения Рис. 2. Изменение частоты обострений на фоне лечения копаксоном
Балл по шкале ББ88 в этой группе больных до лечения составлял 3,20 ± 0,90 (Ме = 3,2; 01—03 1,50— 5,00), через 1 год терапии — 3,3 ± 1,0 (Ме = 3,3; 01—03 1,50—5,50). Через 2 года лечения балл ББ88 равнялся 3,20 ± 1,14 (Ме = 3,2; 01—03 1,50—6,00), через 3 года — 3,40 ± 1,20 (Ме = 3,4; 01—03 1,50 — 6,50), а через 5 лет — 3,30 ± 1,30 (Ме = 3,3; 01—03 1,50—6,50).
В течение первого года лечения снижение балла ББ88 наблюдалось у 5% больных, увеличение балла — у 20% и без изменений оставалось состояние 75% пациентов. Через 2 и 3 года улучшение в виде снижения балла ББ88 отмечено у 25 и 20%, ухудшение у 30% и стабильное состояние сохранялось у 45 и 50% больных соответственно. Через 5 лет в стабильном состоянии оставалось 40% пациентов, у 25% отмечено улучшение и у 35% ухудшение в виде нарастания балла ББ88 (рис. 3).
Немаловажным аспектом при проведении длительной терапии хронических заболеваний, включая РС, является так называемая приверженность пациента лечению. Не все пациенты готовы проводить ежедневные инъекции в течение неопределенно долгого времени, даже понимая необходимость этого. Кроме
того, причиной отказа от продолжения лечения могут быть и побочные эффекты.
Среди побочных эффектов, зарегистрированных у больных на фоне лечения копаксоном, чаще всего отмечались местные (таблица) — в виде покраснения в месте инъекции, уплотнения и локальной боли, а также локальной липодистрофии.
Рис. 3. Изменение балла ББ88 в группе терапии копаксоном в течение 5 лет
Частота местных побочных эффектов при лечении копаксоном в течение 5 лет, % случаев
Продолжительность лечения Нет побочных эффектов Побочные эффекты
Местные Системные
3 мес (п =37) 70,30 24,30 5,40
6 мес (п =37) 81,08 16,22 2,70
1 год (п =37) 86,48 13,52 0,00
2 года (п =37) 83,78 13,52 2,70
3 года (п =37) 86,48 10,82 2,70
5 лет(п =20) 65,00 35,00 0,00
Примечание. п — количество пациентов.
В течение первых 3 мес местные побочные эффекты наблюдались у 8 пациентов (гиперемия у 6, уплотнения у 1, болезненность при введении препарата у 1),
2 пациента отмечали системную вегетативную реакцию.
Через 6 мес терапии у 3 пациентов наблюдалась гиперемия, у 2 уплотнения, у 1 липодистрофии, системная вегетативная реакция у 1 пациента. Через 1 год лечения у 2 пациентов гиперемия, у 2 липоатрофия, у 1 боль во время инъекции. На 2-м и 3-м году терапии липодистрофии отмечали 2 больных, индурации беспокоили 3 и 2 пациентов соответственно, системная вегетативная реакция наблюдалась у 1 больного. На 5-й год лечения системных реакций отмечено не было, 4 пациента жаловались на уплотнения и 3 на липодист-рофию в местах введения препарата.
Алифирова В.М., Титова М.А., Верещака А.А.
Таким образом, в течение первого года среди местных побочных эффектов чаще отмечались только локальная болезненность, покраснение и отек, через 1 год и более отмечались преимущественно липодист-рофии и индурация кожи.
Заключение
Таким образом, у подавляющего числа пациентов, длительно получающих терапию копаксоном, не только достоверно снизилась активность заболевания, но и отсутствовало нарастание инвалидизации, что является важнейшей задачей лечения.
Так как побочные эффекты зачастую выступают причиной пропуска инъекций и отказа продолжать лечение [4, 6], перед началом терапии все пациенты должны быть полностью осведомлены о характере, частоте и выраженности возможных нежелательных действий препарата, что позволит повысить приверженность пациента длительному лечению рассеянного склероза.
Литература
Оценка эффективности копаксоном у больных... РС
1. Завалишин И.А., Гусев Е.И., Яхно Н.Н. и др. Результаты открытых пострегистрационных клинических испытаний препарата «Копаксон» у больных рассеянным склерозом // Прил. к журн. неврологии и спихитарии им. С.С. Корсакова, спец. выпуск «Рассеянный склероз», № 1. 2002. С. 8—12.
2. Edlund W., Gronseth G., So Y., Franklin G. Clinical practice guideline process manual: 4th ed. American Academy of Neurology, 2004. 44 p.
3. Johnson K.P., Brooks B.R., Cohen J.A. et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind, placebo-controlled trial // Neurology. 1995. V. 45. P. 1268—1276.
4. Mohr D.C., Goodkin D.E., Likosky W. et al. Therapeutic expectations of patients with multiple sclerosis upon initiating interferon beta-1b: relationship to adherence to treatment // Multiple Sclerosis. 1996. V. 2, № 5. P. 222— 226.
5. Stuart W.H., Cohan S., Richert J.R., Achiron A. Selecting a disease-modifying agent as platform therapy in the long-term management of multiple sclerosis // Neurology. 2004. 63 (Suppl. 5). S19—S27.
6. Tremlett H.L., Oger J. Interrupted therapy: stopping and switching of the beta-interferons prescribed for MS // Neurology. 2003. V. 61 (4). P. 551—554.
Поступила в редакцию 16.03.2010 г. Утверждена к печати 13.05.2010 г.
Сведения об авторах
В.М. Алифирова — д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой неврологии и нейрохирургии СибГМУ (г. Томск).
М.А. Титова — аспирант кафедры неврологии и нейрохирургии СибГМУ (г. Томск).
А.А. Верещака — клинический ординатор кафедры неврологии и нейрохирургии СибГМУ (г. Томск).
Для корреспонденции
Алифирова Валентина Михайловна, тел./факс (382-2) 53-20-50, e-mail: [email protected]
