CC BY
246
УДК 615.214.21.06+616.89-053-085.214.21 ББК 53.52+56.14
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АТИПИЧНЫХ
НЕЙРОЛЕПТИКОВ У ДЕТЕЙ
ЧИЖОВА Т.Н.1, МАЛИНИНА Е.В.2, ЗАБОЗЛАЕВА И.В.2, ПАТРАКОВА А.А.2
1ГБУЗ ОКСПНБ №1, Челябинск 2 ФГБОУВО ЮУГМУМинздрава России, Челябинск e-mail: [email protected]
Аннотация
В современной детской психиатрической практике все чаще используются атипичные нейролептики, в частности Рисперидон, в связи с хорошей переносимостью и эффективностью. При изучении пациентов с шизофренией и аутистическими расстройствами в возрасте от 5 до 15 лет, которые получали Рисперидон, наблюдалась редукция негативной и продуктивной симптоматики. Отмечена положительная динамика в купировании психотических синдромов. В то же время обнаружены побочные нейроэндокринные эффекты. Определялись статистически достоверное повышение глюкозы крови, но ее уровень не превысил допустимую норму. Более важным было повышение пролактина, показатели которого наряду со статистической значимостью различий вышли за пределы допустимой нормы уже через 1 месяц лечения. Антропометирическое обследование показало в группах увеличение массы тела и роста.
Ключевые слова: атипичные нейролептики, пролактин, Рисперидон, нейроэндокринные нарушения.
Актуальность. В последние десятилетия отмечается стремительное развитие психофармакологии, что серьезно изменяет качество жизни пациентов, страдающих психическими расстройствами. Современные психотропные лекарственные препараты успешно внедряются в терапию и открывают перспективные пути воздействия на психическую патологию [2]. Благодаря хорошей переносимости многие пациенты получили возможность принимать лечение в амбулаторных условиях и сочетать медикаментозные методы воздействия с психотерапевтическими и социально-реабилитационными мероприятиями [10].
Уже несколько лет все более часто в детском возрасте используются атипичные нейролептики. Преимуществом атипичных нейролептиков является воздействие на негативную симптоматику и меньший риск возникновения экстрапирамидных
нарушений [13]. Эти препараты являются достаточно эффективными и имеют большее значение в лечении детских психотических расстройств [14]. На фоне терапии данными препаратами отмечается положительная динамика не только в устранении негативной
симптоматики, но и в некоторых случаях продуктивной, что касается пациентов с шизофренией.
Вместе с положительными моментами многие психофармакологические препараты обладают нежелательными побочными эффектами. Долгосрочные влияния этих препаратов на развитие ребенка, изучены плохо [12]. Учитывая то, что атипичные нейролептики принимаются длительно, а иногда и пожизненно, необходимо контролировать в динамике биохимические показатели крови и своевременно реагировать на выявленные изменения [15]. У пациентов, принимающих атипичные нейролептики, в отличие от типичных, высок риск развития сахарного диабета [1]. Также у детей прослеживаются и побочные эффекты в виде набора массы тела [7]. Наряду с увеличением веса отмечается повышение уровня глюкозы, липидов, сердечнососудистые заболевания. Особенную опасность применения атипичных нейролептиков у детей имеет тот факт, что организм находится в процессе развития и не исключена вероятность формирования у них во взрослой жизни ожирения,
метаболических и сердечно-сосудистых нарушений [3]. Достаточно велик риск развития медикаментозной
гиперпролактинемии у детей и подростков [4], что может вызывать гинекомастию у мальчиков, первичную или вторичную аменорею у девочек, задержку полового развития, галакторею [8, 9, 11] и ожирение [6, 9]. Вышеуказанные эффекты связаны с увеличением выработки гормона пролактина в результате блокады дофаминовых рецепторов в тубероинфундибулярной области ЦНС [5].
Цель исследования: оценить
эффективность и безопасность применения Рисперидона у детей с психотической симптоматикой через 1 и 6 месяцев после начала лечения.
Материалы и методы исследования. В клиническом исследовании приняло участие 12 пациентов (9 - мальчиков и 3 девочки) в возрасте от 5 до 15 лет, которые проходили стационарное обследование и лечение в детском клиническом отделении Областной клинической специализированной
психоневрологической больницы №1. Были включены пациенты с нозологиями, в соответствии с рубриками МКБ - 10: F20.8 -"Детская шизофрения" (n=5), и F84.0 -"Детский аутизм" (n=7). Критериями исключения являлись непсихотические нервно-психические расстройства. Все респонденты получали Рисперидон под контролем изменений биохимических показателей.
Использовались следующие методы исследования:
1) Клиническо-психопатологическое, клинико-динамическое и клинико-анамнестическое с оценкой симптомов согласно диагностическим критериям международной классификации болезней (МКБ - 10).
2) Биохимический метод. Анализы крови на уровень в глюкозы, гликированного гемоглобина, общего холестерина, триглициридов, липопротеинов высокой и низкой плотности, пролактина.
3) Антропометрические методы исследования с оценкой роста и массой тела в динамике.
4) Для оценки эффективности лечения использовалась шкала общего клинического впечатления - CGI (Clinical and Global
Impressions Scale), на момент осмотра и в динамике, через 1 месяц и 6 месяцев терапии. Шкала дает возможность оценить состояние сразу, определяет степень тяжести (подшкала CGI-S, severity - тяжесть) и степень улучшения (подшкала CGI-I, improvement -улучшение). Для расчета средних значений тяжести проявлений нарушений
использовались величины в баллах, где отсутствие психических нарушений и пограничные состояния соответствовали 1-2 баллам, слабо и умеренно выраженные - 3-4 балла, сильно и тяжело выраженные психические нарушения - 5-6 баллов. Большое улучшение состояния оценивалось в 2 балла, небольшое - в 3 балла, без изменений - 4 балла.
5) Статистический метод с
использованием критерия U - Манна-Уитни для количественных признаков.
Результаты и обсуждения. В группе исследования было 5 человека с диагнозом детская шизофрения, галлюцинаторно-параноидный синдром, которые до лечения Рисперидоном получали типичные нейролептики в 2 случаях Хлорпромазин и в 1случае - Галоперидил с Тригксифинидилом (для коррекции экстрапирамидных нарушений). На момент перевода на Рисперидон продуктивная симптоматика была купирована типичными
нейролептиками. В клинической картине отмечалась негативная симптоматика в виде социальной отгороженности, негативизма, нарушения коммуникативных функций; седативные нарушения, в связи с чем затруднение в обучения за счет быстрой утомляемости и сонливости, снижение физической активности и временами сниженный фон настроения;
экстрапирамидные нарушения у пациента, получавшего Галоперидол. Через месяц терапии Рисперидоном отмечалась положительная динамика: улучшение самочувствия и физической активности; улучшение настроения. Через 6 месяцев наряду с предыдущими эффектами: улучшение коммуникативных функций; улучшение школьной успеваемости, нормализация настроения.
У 1 ребенка с шизофренией с аффективно-бредовой симптоматикой до лечения Рисперидоном отмечалась замкнутость, недоверчивость, капризность,
На фоне лечения произошло расширение пищевого рациона, уменьшение
стереотипных движений и действий, улучшение коммуникативных функций; у 2 детей происходило формирование навыков опрятности, которые не были сформированы до этого, они стали спокойными, улучшились игровые навыки.
Степень тяжести клинических проявлений оценивалась по шкале общего клинического впечатления СОТ-Б. У пациентов с шизофренией детского возраста,
аутистическим расстройством состояние расценивалось, как сильно выраженные психические нарушения и соответствовало 5 баллам. При повторном обследовании (через 1 месяц и 6 месяцев) был подтвержден высокий показатель эффективности применения препарата. Клиническое состояние детей по шкале БОИ оценивалось у детей с шизофренией как большое улучшение и соответствовало 2 баллам, у детей с аутизмом как небольшое улучшение -3 балла.
При исследовании была выявлена следующая динамика биохимических показателей (табл.1).
Таблица 1
Биохимические показатели крови у детей на фоне приема Рисперидона
раздражительность, подозрительность. Через 1 месяц лечения стал спокойнее, нормализовалось настроение, но через 6 месяцев появились агрессия, жестокость, сексуальная расторможенность, что привело к отмене препарата и подключении типичных нейролептиков.
У пациентов с аутизмом нарушения речи появились после периода нормального развития, либо на фоне проявлений шизотипического диатеза (отсутствие реакции на голод и дискомфорт, застывший взгляд "в никуда", ритуальное поведение при засыпании, приеме пищи, одевании, негативное отношение к матери или амбивалентная симбиотическая связью с нею, ригидные игровые манипуляции с предметами неигрового назначения) после перенесенного регресса в возрасте 12 - 18 месяцев. В преморбиде отмечался дизонтогнез по типу задержки развития. Клиническая картина была представлена распадом речевых, интеллектуальных и моторных функций с дезинтеграцией и формирование олигофреноподобного
дефекта.
Биохимический показатель крови Средний показатель до лечения Средний показатель через 1 месяц лечения Средний показатель через 6 месяцев лечения И Мана Уитни при сравнении показателей I и II И Мана Уитни при сравнении показателей I и III
Глюкоза 4,7 ммоль\л 5,4 ммоль\л 5,3 моль\л и эмп. 16 р<0,001 И эмп.18 р>0.05
Гликированный гемоглобин 5,2% 5,3% 5,0% И эмп.16 р>0.05 И эмп.52 р>0.05
Общий холестерин 3,9 ммоль\л 3,9 ммоль\л 3,9 ммоль\л И эмп.68 р>00.5 И эмп.26 р>0.05
Триглицириды 0,7 ммоль\л 1,1 ммоль\л 0,9 ммоль\л И эмп.50 р>0.05 И эмп.32 р>00.5
Липопротеиды высокой плотности 1,2 ммоль\л 1,2 ммоль\л 1,8 ммоль\л И эмп.68 р>0.05 И эмп.22 р>0.05
Липопротеиды низкой плотности 2,4 ммоль\л 2,3 ммоль\л 2,49 ммоль\л И эмп.64 р>0.05 И эмп.32 р>0.05
Пролактин 271.4 мЕд.\л. 670,8 мЕд.\л. 762,5 мЕд.\л. и эмп. 4 р< 0.01 и эмп. 4 р< 0.01
Примечание: жирным шрифтом выделены статистически значимые показатели
Как видно из таблицы значимыми изменениями было увеличение глюкозы в крови и пролактина.
Изначальный средний показатель глюкозы крови в исследуемой группе был 4,7 ммоль\л. В течение месяца уровень глюкозы
увеличился до 5,4 ммоль\л. При статистической обработке данное изменение показателей было значимо (и эмп. 16, р<0,001). К 6 месяцам лечения уровень глюкозы крови снизился до 5,3 ммоль\л. При сравнении уровня глюкозы до приема
Рисперидона и через месяц приема, разница статистически был не значимая (и эмп.18, р>0.05). Также следует отметить, что все три показателя глюкозы крови не вышли за рамки нормы 3,3 - 5,6 ммоль\л). У всех респондентов уровень пролактина до лечения был в пределах нормы и среднее значение составило 271.4 мЕд.\л. (в норме от 73 до 577 мЕд\л.). В течение 6 месяцев уровень пролактина нарастал и уже через 1 месяц достиг уровня 670,8 мЕд.\л., а через 6 месяцев - 762,5 мЕд.\л. Изменения уровня пролактина были статистически значимы, как через 1 месяц (С эмп. 4, р< 0.01), так и через 6 месяцев (и эмп. 4, р< 0.01).
Увеличение массы тела зарегистрировано в 100,0 % (п=12): в течение месяца в среднем до 1 кг, 800 г., через 6 месяцев до 6 кг. 500 г. Наряду с нарастанием массы тела у детей отмечался и интенсивное увеличение роста. Неизменным остался рост у девочки 15 лет. У всех детей, проходивших обследование, до лечения был сниженный аппетит, избирательность в еде. В течение месяца родители замечали, что аппетит ребенка нормализовался, а в дальнейшем обращали внимание на то, что аппетит повышен и приходится ограничивать ребенка в еде, подбирать низкокалорийную диету. При этом оценка физического развития показала только у двоих детей дисгармоничное развитие за счет избытка массы тела, т.к. наряду с массой, увеличивался и рост
ребенка. Галактореи выявлено не было. Аменорея отмечалась в 66,6% (п=2).
Выводы. Проведенное исследование продемонстрировало эффективность
Рисперидона в 91,6% (п=11) в лечении негативной симптоматики у детей с шизофренией и детским аутизмом с улучшением коммуникативных навыков, развития когнитивных функций, снижения кататонической симптоматики
(импульсивность, стереотипии) у детей с аутистическим расстройством.
Наряду с этим были выявлены изменения со стороны эндокринной системы в виде увеличения показателей пролактина в крови, которые наряду со статистической значимостью различий вышли за пределы допустимой нормы уже через 1 месяц лечения и сохранялись до 6 месяцев. Метаболические нарушения представлены повышением аппетита, увеличением массы и роста.
Выявленные изменения согласуются с побочными эффектами, отмеченными в инструкции по медицинскому применению препарата Рисполепт и по предложенной в инструкции классификации являются частыми. В тоже время, необходимо продолжать долгосрочное исследование побочных эффектов у данных пациентов, для оценки соотношения эффективности и переносимости, что в свою очередь может определит длительность приема препарата.
Список литературы
1. Алешкина Г.А. Применение атипичных нейролептиков в лечении больных параноидной шизофренией, страдающих сахарным диабетом типа 2: Автореф. дисс.... кандидата медицинских наук / Г.А. Алешкина. -Москва, 2010. - 24 с.
2. Бурназян Г.А. Психофармакотерапия /Г.А. Бурназян. - Айастан, 1985. - 344 с.
3. Варлей К.К. Последствия заметного увеличения веса, связанного с атипичными антипсихотическими препаратами у детей и подростков /К.К. Варлей, Дж. Макклеллан //ДЖАМА. - 2009. - №302. - С. 1811-1812.
4. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции при использовании психофармакотерапии: клиника, диагностика, факторы риска и коррекция /Л.Н. Горобец, Г.Э. Мазо //Журнал неврологии и психиатрии. - 2014.
- №10. - С. 122-128.
5. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции у больных шизофренией шизоаффективным расстройством в условиях современной антипсихотической терапии (клинико-биохимическое исследование): автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. - Москва, 2007. - 52 с.
6. Дедов И.И. Синдром гиперпролактинемии /И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, Т.И. Романцова. -М: Триада, 2004.
- 304 с.
7. Кардиометаболический риск антипсихотических препаратов второго поколения при первом применении у детей и подростков / Correll C.U. [и др.] // JAMA. - 2009. - №302. - С. 1765-1773.
8. Макропролактинемия в детском и подростковом возрасте: причина бессимптомной гиперпролактинемии / H.L. Fideleff [et al.] //Horm Res. - 2000. - Vol. 53. - №1. - Р. 16-19.
9. Макропролактинэмия у подростков с Метаболическим синдромом / Л.К. Дзеранова [и др.] // Ожирение и метаболизм. - 2006. - №2. - С. 17-20.
10. Мосолов С.Н. Современная антипсихотическая терапия шизофрении / С.Н. Мосолов // "РМЖ". - 2004. - №10.
- С. 646.
11. Пролактиномы у детей и подростков. Клиническое представление и долгосрочное наблюдение. /A. Colao [et al.] // Journal Clinical. Эндокринология и метаболизм. - 1998. Vol. 83. - P. 2777-2780.
12. Чрезмерное повышение настроения и поведенческая активация при антидепрессивном лечении ювенильных депрессивных расстройств и тревожных расстройств: систематический обзор / E. Offidani, [et al.] // Psychother Psychoso, 2013. - Vol. 82. - P. 132-141.
13. Экстрапирамидные побочные эффекты антипсихотиков в рандомизированном исследовании / D. del Miller, [et al.] //Br. J. Psychiatry. - 2008. - №193 (4). - P. 279-288.
14. Childhood onset schizophrenia: a double-blind, randomized clozapine-olanzapine comparison / P. Shaw [et al.] // Arch Gen Psychiatry. - 2006. - №63. - P. 721-730.
15. Riordan H.J. Атипичный антипсихотик и метаболический синдром у пациентов с шизофренией: факторы риска, мониторинг и последствия для здоровья / H.J. Riordan, P. Antonini, М.Ф. Мерфи // Американское здравоохранение и лекарственные средства. - 2011. - Vol. 4, №5. - Р. 292-301.
EVALUATION OF THE EFFICACY AND SAFETY OF ATYPICAL ANTIPSYCHOTICS
IN CHILDREN
CHIZHOVA T.N.1, MALININA E.V.2, ZABOZLAEVA I.V.2, PATRAKOVA A.A.2 1SBHIRCSPNH №1, Chelyabinsk, Russia 2 FSBEI HE SUSMUMOH Russia, Chelyabinsk, Russia e-mail: [email protected]
Abstract
In modern children's psychiatric practice, atypical antipsychotics, in particular Risperidone, are increasingly being used, due to the good tolerability and effective impact on the negative and productive symptoms in patients with schizophrenia and autistic disorders. In the study of patients aged 5-15 years who received Risperidone, a reduction of negative and productive symptoms of mental disorders was observed. There was a positive dynamics in the relief of psychotic symptoms and the presence of side neuroendocrine effects, which may be the cause of the formation of diabetes, obesity and disruption of puberty. A statistically significant increase in blood glucose was found, but its level did not exceed the permissible norm. More significant was the increase in prolactin, the indices of which, along with the statistical significance of the differences, went beyond the permissible norm after 1 month of treatment. Anthropometric examination showed in the groups an increase in body weight and height.
Keywords: atypical neuroleptics, Prolactinum, Risperidon, neuroendocrinal violations.
