CC BY
27
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ¡¡Ц
Оценка эффективности и безопасности лекарственного средства растительного происхождения «Канефрон®Н» в лечении
W I W
неосложненнои инфекции мочевых путей. Результаты многоцентрового проспектового интервенционного исследования
Ниткин Д.М.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Nitkin D.M.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Efficacy and safety of Canephron®N in the treatment of uncomplicated
urinary tract infection. Results of a multicenter prospective interventional study
Резюме. Представлены результаты многоцентрового проспектового интервенционного исследования по оценке эффективности и безопасности лекарственного средства растительного происхождения«Канефрон®Н» в лечении неосложненной инфекции мочевых путей. Целью исследования служило получение дополнительной информации по эффективности и безопасности, соблюдения режима приема и комплаенса путем сбора реальных данных, отражающих фактический опыт его применения. В исследование был включен 651 пациент с острым неосложненным циститом. При анализе полученных данных убедительно доказана эффективность лекарственного средства «Канефрон®Н»для лечения острого неосложненного цистита. На фоне приема препарата у пациентов отмечалась статистически значимая динамика в нормализации частоты мочеиспускания, купировании симптомов дизурии и уменьшении их выраженности. Обе лекарственные формы Канефрона®Н показали высокий профиль безопасности. Наиболее частыми нежелательными явлениями были диспепсия (2,0%) и развитие кандидоза (0,9%). Частота рецидивов острого неосложненного цистита составила 0,9%. При оценке приверженности лечения пациентов был показан высокий комплаенс (99,5% по всей популяции).
Ключевые слова: инфекция мочевых путей, острый неосложненный цистит, фитотерапия, эффективность и безопасность лечения, Канефрон®Н.
Медицинские новости. — 2021. — №5. — С. 20-24. Summary. The article presents the results of a multicenter prospectus interventional study on the efficacy and safety of Canephron®N in the treatment of uncomplicated urinary tract infection. The objective of the study was to obtain additional information on the effectiveness and safety and compliance by collecting real data reflecting the actual experience of its use. The study included 651 patients with acute uncomplicated cystitis. The effectiveness of Canephron®N was convincingly proved. Patients showed statistically significant dynamics in normalizing the frequency of urination, relieving the symptoms of dysuria and reducing their severity. Both forms of Canephron®N showed a high security profile. The most frequent adverse events were dyspepsia (2.0%) and candidiasis (0.9%). The recurrence rate of acute uncomplicated cystitis was 0.9%. High compliance was shown (99.5%). Keywords: urinary tract infection, acute uncomplicated cystitis, herbal medicine, efficacy and safety of treatment, Canephron®N. Meditsinskie novosti. - 2021. - N5. - P. 20-24.
нфекция мочевых путей (ИМП) тей. К основным нозологическим формам
И занимает существенную долю в структуре урологических заболеваний. В Западной Европе ежегодно отмечается более 10 млн случаев ИМП. В США по поводу ИМП к врачам обращается более 7 млн пациентов в год [4, 6].
По современным представлениям принято классифицировать ИМП на осложненную и неосложненную. Осложненной считается ИМП, при которой имеется какой-либо фактор, нарушающий уродинамику, вследствие чего возникает высокий риск генерализации инфекции и развития уросепсиса. К таким факторам относят аномалии мочевыводящих путей, мочекаменную болезнь, стриктуры мочевых путей различной локализации, опухоли, урологические дренажи и др. [3, 4].
В то же время в амбулаторной практике врачам различных специальностей приходится сталкиваться преимущественно с неосложненной инфекцией мочевых пу-
неосложненной ИМП относят острый цистит, рецидивирующую инфекцию нижних мочевых путей и острый необструктивный пиелонефрит. Также выделяют бессимптомную бактериурию [2-4].
Острый цистит является наиболее часто встречающейся неосложненной ИМП в амбулаторной практике. Болеют преимущественно женщины. По данным литературы, каждая вторая женщина как минимум один раз в жизни болеет острым циститом.
Острый цистит обусловлен восходящим инфицированием условно-патогенной грамположительной и грамотрицательной флорой просвета мочевых путей, при котором возбудитель, путем адгезии, внедряется в уротелий и слизистую оболочку мочевого пузыря, что приводит к развитию воспаления. Клинически это будет проявляться учащенным болезненным мочеиспусканием малыми порциями, иногда с наличием терминальной макрогематурии [3, 5].
Для лечения данного состояния традиционно применяются антибактериальные лекарственные средства, которые относительно эффективно купируют проявления острого цистита. Однако возникающие проблемы антибактериальной терапии (рост антибиотикорезистентности уропатогенов, пагубное влияние на микро-биом и иммунный статус) обусловливает поиск альтернативных методов терапии. Одним из перспективных методов лечения острого неосложненного цистита является применение лекарственных средств растительного происхождения. Эффективность использования растительных препаратов для лечения острого цистита основана на противоадгезивном, противовоспалительном, бактерицидном и диуретическом действии. Нередко используют поликомпозиционные стандартизированные лекарственные средства растительного происхождения. При этом все чаще их рассматривают альтернативой антибиотикоте-
Опыт клинического использования I фармацевтических препаратов
рапии с возможностью монотерапии у пациентов данной категории. Одним из таких фитопрепаратов является лекарственное средство на основе экстрактов листьев розмарина, корня любистока и травы золототысячника (Канефрон®Н), которое имеет убедительную доказательную базу. In vitro у экстрактов лекарственных растений, входящих в состав Канефрона®Н, обнаружены антиоксидантная и противовоспалительная активность, такие как ингибирование высвобождения цитокинов и ингибирование фермента 5-липо-ксигеназа. На модели мочевого пузыря у человека и крыс были продемонстрированы спазмолитические свойства, а на модели экспериментального цистита у крыс показано, что применение Канефрона®Н приводит к снижению частоты мочеиспускания и увеличению функциональной емкости мочевого пузыря с выраженным антиноцицептивным действием. В исследованиях in vitro продемонстрирован антиадгезивный эффект против уропатогенных бактерий, а также прямое антибактериальное действие. Описанные выше механизмы дополняются легким мочегонным эффектом, который способствует выведению бактерий из мочевых путей. Канефрон®Н имеет давнюю историю применения у пациентов с инфекциями мочевых путей, однако в связи с проблемами антибактериальной терапии требуются новые научно обоснованные данные возможности монотерапии Канефроном®Н неосложненной ИМП [1, 2, 4, 5, 7].
Цель исследования - получение дополнительной информации в части эффективности и безопасности, соблюдения режима приема и длительности курса лечения (комплаенса) лекарственного средства растительного происхождения «Канефрон®Н» путем сбора реальных данных, отражающих фактический опыт его применения в форме драже или капель для приема внутрь в рамках концепции RWE (Real World Evidence) в лечении неос-ложненной инфекции мочевых путей.
Предстояло оценить эффективность исследуемого лекарственного средства на основании динамики симптомов дизурии, лабораторных показателей (общий анализ мочи) и частоты возникновения рецидивов клинической манифестации неосложненной ИМП; оценить безопасность исследуемого лекарственного средства на основании характера и частоты нежелательных явлений, а также приверженность пациентов режиму приема и длительности курса лечения (комплаенсу).
¡ПИ Распределение пациентов по исследовательским центрам
№ Исследовательский центр Количество пациентов (n, %)
01 УЗ «Городская поликлиника №3» (г. Гродно) 81/651 (12,4%)
02 Медицинский центр «ЛОДЭ» (г. Гродно) 50/651 (7,7%)
03 УЗ «Городская поликлиника №6» (г. Гродно) 84/651 (12,9%)
04 УЗ «Городская поликлиника №1» (г. Гродно) 77/651 (11,8%)
05 УЗ «39-я городская клиническая поликлиника» (г. Минск) 266/651 (40,9%)
06 УЗ «34-я центральная районная клиническая поликлиника Советского района г. Минска» 93/651 (14,3%)
Рисунок 1
Распределение пациентов по возрасту
mm Схема исследования
Визит V1 V2 V3
Сроки визита День 1 День 8 День 30
Критерии включения и невключения P
Сбор анамнеза P
Общий анализ мочи P P
Оценка частоты мочеиспускания и симптомов дизурии P P P
Назначение лечения P
Оценка частоты рецидивов P
Учет препарата и оценка комплаентности P
Регистрация нежелательных явлений P P P
тЯ3 Возрастная характеристика исследуемых групп пациентов
Характеристика Параметр Всего 1руппа 1 (таблетки) 1руппа 2 (капли)
Возраст n 651 607 44
M 39,6 39,0 44,0
СО 14,8 14,8 14,7
95% ДИ 38,2-40,5 37,8-40,2 39,6-48,5
мин 18 18 21
макс 86 86 72
Me 36 36 45,5
МКД 28-50 28-48 30-58
Опыт клинического использования___
фармацевтических препаратов ЕН
Материалы и методы
На базе 6 исследовательских центров с июня 2017 года по январь 2018 года проведено многоцентровое проспективное сравнительное исследование, в которое включен 651 пациент с неосложненной ИМП (табл. 1).
Критерии включения в исследование:
1. Возраст старше 18 лет.
2. Наличие острых симптомов не-осложненной ИМП (цистита).
3. Развитие симптомов не более чем за 6 дней до визита скрининга.
4. Информированное согласие.
Критерии исключения:
1. Беременность и лактация.
2. Признаки, указывающие на осложненную ИМП.
3. Тяжелое прогрессирующее системное заболевание.
4. Повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства «Канефрон®Н».
5. Язва желудка.
6. Почечная недостаточность.
Критерии выхода из исследования:
1. Желание пациента;
2. Непереносимость лекарственного средства, появление серьезных нежелательных реакций;
3. Принятие исследователем решения о необходимости исключения пациента из испытания (необходимость другой линии терапии при прогрессировании заболевания, не соблюдение требований протокола).
Средний возраст пациентов составил 39,6 (95% ДИ 38,2-40,5) года. Распределение пациентов по возрастным группам представлено на рисунке 1. Исследование включало в себя 3 визита (табл. 2).
Визит 1 (Скрининг; начало терапии, день 1). Пациентам, прошедшим скрининг присваивался постоянный номер (Ю). До начала терапии проводились следующие мероприятия: оценка соответствия пациента критериям включения/ исключения, сбор демографических данных, медицинского анамнеза, сбор данных о предшествовавшей терапии, общий анализ мочи, оценка симптомов дизурии и частоты мочеиспускания, оценка нежелательных явлений (НЯ).
Визит 2 (день 8). В рамках визита у пациентов проводились следующие мероприятия: общий анализ мочи, оценка симптомов дизурии и частоты мочеиспускания, оценка НЯ.
Визит 3 (день 30). В рамках визита у пациентов проводились следующие мероприятия: оценка симптомов дизурии
и частоты мочеиспускания, оценка частоты рецидивов, учет препарата, оценка комплаентности, анализ НЯ.
Визиты 1 и 2 проводились в условиях исследовательского центра. Визит 3 мог проводиться как в исследовательском центре, так и путем телефонного звонка.
Всем пациентам, включенным в исследование, назначалось лекарственное средство растительного происхождения «Канефрон®Н» в форме драже или капель для приема внутрь. Длительность лечения составила 30 дней. В зависимости от формы лекарственного средства пациенты были распределены в две группы: группа 1 (Канефрон®Н, таблетки) и группа 2 (Канефрон®Н, капли для приема внутрь) (табл. 3).
Исследуемое лекарственное средство принимали перорально в дозировках согласно утвержденной инструкции по медицинскому применению. Таблетки Канефрон®Н, которые содержат 18 мг травы золототысячника (Centaurii herba), 18 мг корня любистока (Levistici radix), 18 мг листьев розмарина (Rosmarini folia), принимали, не разжевывая, запивая водой, по 2 драже 3 раза в день в течение 30 дней. Канефрон®Н в каплях для приема внутрь (100 г препарата содержат 29 г
Рисунок 2
Динамика частоты мочеиспускания
100 90 -
4-7 раз
ви более раз
4-7 раз
8 л более раз
5,1
4-7 раз 8 и
более раз
^Частота мочеиспускания
Динамика выраженности симптомов дизурии
Рисунок 4
Рисунок 3
Динамика удельного веса симптомов дизурии
Динамика показателей общего анализа мочи
Рисунок 5
NTO 100 -90 -80 -70 -60 50 40 30 -20 -
57,9
Лейкоциты Эритроциты (норма) (норма) Визит 1
Белок Лейкоциты Эритроциты Белок (норма) (норна) (норма) (норма) Визит 2
Показатель
от
___Опыт клинического использования
Щ фармацевтических препаратов
ЛИШИ Вид и частота развития нежелательных явлений в ходе исследования
Нежелательное явление Число пациентов, n Доля пациентов, %
Диспепсия 13 2,0%
Кандидоз 6 0,9%
Подъем АД 5 0,8%
Тошнота 4 0,6%
Головная боль 3 0,5%
Жидкий стул 2 0,3%
Изжога 2 0,3%
Боль в поясничной области 1 0,2%
Крапивница 1 0,2%
Обострение хр. панкреатита 1 0,2%
Почечная колика 1 0,2%
Спазм икроножной мышцы 1 0,2%
Сыпь 1 0,2%
Утомляемость 1 0,2%
Чувство жара 1 0,2%
НИ Приверженность пациентов лечению (комплаенс)
Показатель Параметр Всего 1руппа 1 (таблетки) 1руппа 2 капли)
Комплаенс, % n 651 607 44
M 99,5 99,4 100,0
СО 3,1 3,2 0
95% ДИ 99,3-99,7 99,2-99,7 -
мин 66,7 66,7 100
макс 100 100 100
Me 100 100 100
МКД 100-100 100-100 100-100
ЛИШШ Длительность терапии исследуемым ЛС в группах
Показатель Параметр Всего 1руппа 1 (таблетки) 1руппа 2 (капли)
Длительность терапии, сутки n 651 607 44
M 13,7 13,9 10,5
СО 5,7 5,8 2,0
95% ДИ 13,2-14,1 13,4-14,4 9,9-11,1
мин 3 3 7
макс 60 60 15
Me 14 14 10
МКД 10-15 10-15 9-12
жидкого экстракта (1.56) из 1,8 г смеси травы золототысячника (Centaurii herba), корня любистока (Levistici radix), листьев розмарина (Rosmarini folia) (1:1:1)) принимали по 50 капель 3 раза в день.
Оценка эффективности лечения проводилась по нескольким параметрам: динамика частоты мочеиспусканий, выраженность симптомов дизурии, результаты общего анализа мочи (ОАМ), а также регистрация рецидивов клинической манифестации цистита. Норме соответствовало 4-7 мочеиспусканий в сутки, учащенному - 8 и более. К симптомам дизурии относили жжение, зуд, боли и рези при мочеиспускании. При наличии симптомов дизурии оценивали уровень выраженности симптома в баллах от 1 до 3. Оценка результатов ОАМ проводилась по следующим показателям: уровень лейкоцитов, эритроцитов и белка. Количественные значения указанных показателей определялись как норма или отклонение от таковой. Регистрация рецидивов ИМП с анализом их частоты проводилась на визите 3.
Оценку безопасности лечения осуществляли путем регистрации нежелательных явлений. Информация о любом НЯ, наблюдавшемся в период исследования,
начиная с первого дня приема исследуемого препарата и до окончания его применения, регистрировалась в анкете пациента. Регистрации подлежали все НЯ, вне зависимости от степени тяжести или наличия причинно-следственной связи с исследуемым лекарственным средством.
Оценка приверженности лечению (ком-плаенса) пациентов изучалась на визите 3. В ходе опроса собирали данные о длительности приема лекарственного средства и наличии пропусков приема. Оценку длительности терапии проводили на всех пациентках, принявших исследуемое лекарственное средство хотя бы один раз. В каждой группе и в популяции в целом было рассчитано среднее время терапии, а также доля пациентов, которые принимали лекарственное средство в следующих временных интервалах: 10 суток и менее, 10-20 суток, 21-30 суток, более 30 суток.
Источником информации для статистической обработки данных яв-
Рисунок 6
N/(%)
лялась специально разработанная для исследования анкета, которую заполнял сам пациент или специалист-исследователь со слов пациента. Ответственный монитор ООО «Фармассистенс» являлся ответственным за проведение верификации анкет. Всю полученную информацию вносили в базу данных. Для расчетов использовались описательные методы статистики: количество пациентов, среднее значение, стандартное отклонение, медиана и др. Категориальные переменные описаны с помощью частоты и процентов. Прове-
Длительность терапии исследуемым ЛС во временных интервалах в группах
2,3
21-30
Группа 1(таблетки)
Дпительность терапии, 0 сутки
21-30 >30
Группа 2(капли)
Опыт клинического использования___
фармацевтических препаратов ||Я
дена оценка достоверности изменений параметров внутри группы - до и после терапии. Полученные данные были проанализированы в программах Microsoft Excel и STATISTICA.
Результаты и обсуждение
На фоне приема лекарственного средства «Канефрон®Н» получена следующая динамика параметров, отражающих эффективность лечения острого неосложненного цистита. Оценка частоты мочеиспускания в 3 контрольных точках исследования приведена на рисунке 2.
Наблюдается убедительная статистически значимая положительная динамика в нормализации частоты мочеиспускания на фоне проводимой терапии. При этом доля пациентов с нормализацией частоты мочеиспускания между визитами 2 и 3 увеличилась с 76,7% до 94,8% на фоне монотерапии лекарственным средством «Канефрон®Н».
Данные о динамике симптомов дизурии и уровне их выраженности представлены на рисунках 3 и 4, которые демонстрируют статистически значимое (р<0,0001) купирование симптомов дизурии и уровня их выраженности (р<0,0001).
У пациентов с острой неосложненной ИМП принципиальное значение имеют объективные данные, характеризующие воспаление мочевого пузыря. Результаты динамики показателей общего анализа мочи представлены на рисунке 5. По всем изучаемым показателям ОАМ от визита 1 к визиту 2 наблюдалась статистически значимая положительная динамика (p<0,0001).
Оценка частоты рецидивов ИМП проводилась на визите 3. При этом у 6 (0,9%) из 651 пациентов было зафиксировано наличие рецидива в виде возвращения дизурии и ухудшения анализа мочи. Все 6 пациентов подвергались последующей антибактериальной терапии.
В ходе проведенного исследования зарегистрировано 43 нежелательных явления. При этом хотя бы одно НЯ испытали 33 (5,0%) пациента. Связь исследуемого лекарственного средства с нежелательными явлениями не оценивалась, однако все возникшие НЯ описаны в инструкции по медицинскому применению. Серьезных нежелательных явлений отмечено не было. В связи с развитием НЯ (повышение артериального давления) 1 (0,15%) пациент прекратил прием исследуемого лекарственного средства. После трех дней приема таблеток Канефрон®Н у пациентки отметили повышение артериального давления, что заставило прекратить прием лекарственного средства. Данные о частоте развития НЯ представлены в таблице 4. Наиболее частыми НЯ были диспепсия и развитие кандидоза (2,0% и 0,9% соответственно).
Также были отмечены НЯ в виде тошноты, повышения артериального давления, головной боли, жидкого стула, единичные случаи аллергических реакций.
Таким образом, лекарственное средство «Канефрон®Н» показало высокий профиль безопасности.
Приверженность лечению (компла-енс) пациентов оценивалась на визите 3. В ходе опроса пациента собирались данные о длительности приема лекарственного средства, наличии пропусков приема. В ходе оценки полученных данных хотя бы один пропуск приема препарата зафиксирован у 23 (3,8%) из 607 пациентов в группе 1 (таблетки) и у 1 (2,3%) из 44 - в группе 2 (капли). Всего в исследуемой популяции 24 (3,7%) пациента имели хотя бы один пропуск приема лекарственного средства (табл. 5). Исходя из представленных данных, можно отметить у пациентов высокую приверженность к лечению обеими лекарственными формами.
Средняя продолжительность терапии (табл. 6, рис. 6) в группах статистически значимо различается (р<0,0001): в группе 1 (таблетки) длительность лечения была в среднем на 3,4 дня больше, чем в группе 2 (капли).
Как видно из представленных данных, 2/3 пациентов принимали лекарственное средство «Канефрон®Н» 11-20 дней (2 упаковки), 1/3 - 10 дней и менее (1 упаковка). Доля пациентов, которые принимали 3 упаковки лекарственного средства и более, минимальна (особенно в группе 2 (капли)).
Заключение
В многоцентровое проспективное сравнительное исследование был включен 651 пациент с острым неосложнен-ным циститом. Всем включенным в исследование назначалось лекарственное средство растительного происхождения «Канефрон®Н» в форме драже или капель для приема внутрь. В зависимости от формы выпуска исследуемого лекарственного средства все пациенты распределены на две группы: группа 1 (Канефрон®Н, таблетки) и группа 2 (Канефрон®Н, капли для приема внутрь). В ходе исследования выбыл один человек из-за развития нежелательных явлений. Все пациенты вошли в состав популяции, по данным которой оценивалась безопасность и эффективность лекарственного средства.
Доказана эффективность лекарственного средства «Канефрон®Н» для лечения острого неосложненного цистита. На фоне приема препарата у пациентов отмечалась статистически значимая динамика
в нормализации частоты мочеиспускания, купировании симптомов дизурии и уменьшении их выраженности. Стоит отметить эффективность монотерапии лекарственным средством «Канефрон®Н» в лечении острого неосложненного цистита.
При оценке частоты возникновения рецидивов острого неосложненно-го цистита у 6 (0,9%) пациентов было зафиксировано наличие рецидива. Все 6 пациентов подерглись последующей антибиотикотерапии.
Обе лекарственные формы лекарственного средства «Канефрон®Н» показали высокий профиль безопасности. Наиболее частыми нежелательными явлениями были диспепсия и развитие кандидоза (2,0% и 0,9% соответственно). Также отмечена тошнота, повышение артериального давления, головная боль, жидкий стул, единичные случаи аллергических реакций. Связь исследуемого лекарственного средства с нежелательными явлениями не оценивалась.
При оценке приверженности лечения пациентов был показан высокий комплаенс (99,5% по всей популяции). При этом стоит отметь, что около 2/3 пациентов принимали лекарственное средство «Канефрон®Н» в течение 11-20 суток (2 упаковки), 1/3 - 10 суток и менее (1 упаковка). Доля пациентов, которые принимали 3 упаковки лекарственного средства и более, - минимальна. Данный факт можно объяснить относительно быстрым (до 2 недель) купированием симптоматики острого неосложненного цистита на фоне приема исследуемого лекарственного препарата.
Таким образом, в ходе проведенного исследования было доказано, что лекарственное средство «Канефрон®Н» обладает высокой эффективностью и высоким профилем безопасности для лечения острого неосложненного цистита и может быть рекомендовано в качестве монотерапии с высокой приверженностью к лечению для пациентов данной категории.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Коган М.И. [и др.] // Урология. - 2014. - N»5. - С.48-52.
2. Перепанова Т.С. // Здоровье мужчины. - 2010. -№3. - С.71-74.
3. Скрябин Г.Н., Александров В.П. // Лечащий врач. - 2007. - №7. - С.6-10.
4. Bonkat G. [et al.] // Eur. Assoc. of Urology. - 2020. -Mode of access: http://uroweb.org/wp-content/ uploads/EAU-Guidelines-Urological-Infections-2020. pdf. - Date of access: 17.01.2021.
5. Gupta K., Hooton TM., Naber K.G. et al. // Clin. Infect. Dis. - 2011. - Vol.52, N5. - e103-e120.
6. Foxman B. // Am. J. Med. - 2002. - Vol.113, suppl.1A. - P.5-13.
7. Wagenlehner FM., et al. // Urol. Int. - 2018. -Vol.101. - P.327.
Поступила 17.01.2021 г.
