CC BY
25УДК 616.36-002; 616.9; 616-03
ОЦЕНКА ДИНАМИКИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ НА ФОНЕ БЕЗИНТЕРФЕРОНОВОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С КОИНФЕКЦИЕЙ ВИЧ/ВГС
© 2019 М.С. Аристанбекова, В.В. Масляков
1ГУЗ «Саратовский центр профилактики и борьбы со СПИД», Саратов 2Частное образовательное учреждение высшего образования «Саратовский медицинский университет «Реавиз», Саратов
В статье представлен опыт применения безинтерфероновой комбинации паритапревира, омбитасвира и да-сабувира (3Д) у 15 ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С на базе Саратовского областного центра СПИД с оценкой динамики фиброза методом эластометрии печени.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, хронический гепатит С (ХГС), фиброз печени, противовирусная терапия (ПВТ) препаратами прямого противовирусного действия (ПППД), паритапревир, омбитасвир, дасабувир (3Д), антиретровирусная терапия (АРТ), устойчивый вирусологический ответ (УВО), эластометрия печени.
В настоящее время болезнь печени признана одной из наиболее распространенной причиной смерти ВИЧ-инфицированных людей, среди причин, не связанных со СПИД [1-3]. До 50 % случаев смерти госпитализированных ВИЧ-инфицированных пациентов связаны с заболеваниями печени [4-5]. Даже ВИЧ-инфекция сама по себе сопровождается повышением уровней трансаминаз, а при ко-инфекции гепатотропными вирусами или воздействии гепато-токсических факторов, таких как алкоголь, повреждение этого жизненно важного органа усугубляется [6]. Поэтому оценка состояния печени - неотъемлемая часть ведения пациентов с ВИЧ-инфекцией. С широким внедрением и использованием высокоактивной антиретрови-русной терапии (АРТ) увеличилась продолжительность жизни людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), при этом болезнь печени стала важным клиническим проявлением ВИЧ-инфекции, влияющим на исход. В общем количестве ВИЧ-инфицированных в Российской Федерации частота сочетанной инфекции ВИЧ/ВГС может достигать 70-78 %. В связи с высокой частотой распространенности гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией возникает вопрос проведения противовирусной терапии (ПВТ) гепатита С. По мнению экспертов ВОЗ, 80 % больных в мире к 2030 году должны быть обеспечены ПВТ. В России в соответствии с рекомендациями по лечению ХГС (от 2015 года) при коинфекции ВИЧ/ВГС ПВТ проводилась интерферонами, пегилированными интерферонами в сочетании с рибавирином в течение 1 года независимо от генотипа вируса HCV, однако их эффективность составила при генотипе 1 ВГС -40 %, при остальных - 67-70 %. При этом интерферонотерапия имеет нежелательные явления, затрудняющие лечение, но сохраняет свою актуальность благодаря экономичности и большей доступности. Внедрение в клиническую практику современных лекарственных препаратов позволило перевести ХГС в разряд излечиваемых заболеваний, в том числе и у ВИЧ-инфицированных пациентов и добиться частоты устойчивого вирусологического ответа (УВО) свыше 90 %. В России в 2015-2016 году зарегистрировано несколько препаратов прямого противовирусного действия: комбинированный препарат дасабувир, омбитасвир, пари-тапревир/ритонавир (Викейра Пак), даклатасвир (Даклинза), асунапревир (Сунвепра), со-фосбувир (Совалди) и нарлапревир (Арланза). Препараты прямого противовирусного действия, входящие в состав препарата Викейра Пак (3D), эффективного в отношении генотипа 1
ВГС, имеют различные механизмы действия, позволяющие подавлять репликацию вируса на разных этапах жизненного цикла: омбитасвир является ингибитором комплекса NS5A, дасабу-вир - ненуклеозидным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса, паритапревир -ингибитором протеазы NS3/4A (бустирован ритонавиром). В статье представлен опыт применения ЗД-терапии в Саратовском областном центре профилактики и борьбы со СПИД.
Цель исследования: оценка фиброза печени у больных с коинфекцией ВИЧ/ВГС, прошедших противовирусную терапию 3D.
Материал и методы. В Саратовском областном центре профилактики и борьбы со СПИД в 2018 году наблюдались 15 человек с коинфекцией ВИЧ/ХГС генотипа 1в, в том числе 3 пациента с компенсированным циррозом печени, которым была назначена 3D-терапия. Из исследования были исключены пациенты с вирусным гепатитом А, В, Д, Е, с аутоиммунным гепатитом, жировым гепатозом, с алкогольным поражением печени. Всем пациентам была назначена терапия препаратами прямого противовирусного действия омбитасвиром, дасабувиром, паритапревиром без рибавирина (ЗД). Длительность терапии составила 12 недель.
В исследовании участвовали пациенты в возрасте от 35 до 65 лет. Распределение больных по полу: мужчин - 12 человек (80 %), женщин - 3 человека (20 %). Средний возраст мужчин составил 44,41 ± 4,5 лет (от 39 лет до 65 лет), средний возраст женщин - 36,66 ± 0,4 лет (от 35 лет до 36 лет).
Всем пациентам оценивали показатели эластичности печени с помощью аппарата «Фиб-роскан» компании Эхосенс в соответствии со стандартной методикой определения эластичности печени. Каждая процедура включала 10 достоверных измерений и значение межквар-тильного индекса (IQR) не превышало 30 % от медианного значения. В качестве критериев соответствия данных эластометрии стадии фиброза печени по шкале METAVIR использовали следующие показатели:
F0 (фиброз отсутствует) < 5,8 кПа;
F1 (минимальный фиброз) 5,9-7,2 кПа;
F2 (умеренный фиброз) 7,3-9,5 кПа;
F3 (выраженный фиброз) 9,6-12,9 кПа;
F4 (цирроз) > 13 кПа.
Пациентам проводили биохимический и клинический анализ крови, определяли количественно РНК ВИЧ и РНК ВГС, содержание CD4, CD8 клеток, иммунорегуляторный индекс. Все наблюдавшиеся больные были обследованы на наличие в сыворотке крови маркеров вирусных гепатитов.
Результаты. В ходе исследования были обследованы 15 пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС. Среди обследованных регистрировались следующие стадии ВИЧ-инфекции: III (латентная) у 3 пациентов (20 %), IVA - у 6 человек (40 %), ГУБ - 4 человек (26,7 %), ГУВ (СПИД) - у 2 человек (13,3 %). В исследование были включены пациенты, получавшие ранее и продолжающие антиретровирусную терапию (АРТ).
Таблица 1
Показатели ВИЧ/ВГС (n = 15)
абс Среднее значение (min-max) до ПВТ Среднее значение (min-max) после ПВТ
Возраст, годы 15 40,55 (35-65) 40,55 (35-65)
Пол: муж/жен, % 12-80 %/ 3-20 % - -
Предполагаемая давность инфицирования ВИЧ, годы 15 (1-20) (1-20)
Предполагаемая давность инфицирования ВГС, годы 15 (7-23) (7-23)
РНК ВИЧ, копий/мл 15 <20 (9-14559) <20 (11-19870)
РНК ВГС, МЕ/мл 15 31812667 (200000-240000000) 0
CD4, клеток/мл 15 503,4 (153-1042) 494 (207-1051)
CD8 15 922,3 (363-1515) 892,8 (228-1842)
ИРИ (CD4/CD8) 15 0,588 (0,16-1,2) 0,608 (0,22-1,4)
АЛТ, МЕ/л 15 84,53 (23,8-253,0) 27,09 (9,2-57,4)
Тромбоциты 15 189,8 (125-277) 198,3 (113-253)
АСТ, МЕ/л 15 66,62 (26,7-316,0) 31,1467 (9,4-88,0)
Билирубин общий, МЕ/мл 15 16,82 (7,9-49,3) 12,49 (6,1-20,8)
Билирубин прямой МЕ/мл 15 6,2 (1,3-21,28) 4,00 (1,9-8,96)
Глюкоза, ммоль/л 15 5,18 (4,0-6,8) 5,38 (3,74-7,1)
Холестерин, ммоль/л 15 4,97 (3,18-6,25) 4,41 (2,9-6,1)
По возрасту и полу среди пациентов исследуемой группы преобладали мужчины 12 человек (80 %), соответственно - женщин 20 %, т.е. 3 человека. Средний возраст мужчин составил 44,09 ± 4,5 лет (39-65), женщин - 35,66 ± 0,4 лет (35-36 лет).
У больных отмечалась значительная разница в продолжительности заболевания хроническим гепатитом С и ВИЧ-инфекцией, что отражено в таблице 2.
Таблица 2
Стаж заболевания, годы ВИЧ-инфекцией Хроническим гепатитом С
^чел % N, чел. %
0-5 лет 3 20,0 - -
6-10 лет 2 13,3 2 13,3
11-15 лет 3 20,0 1 6,7
16-20 лет 7 46,7 7 46,7
Более 20 лет - - 5 33,3
У всех больных отмечалась значительная продолжительность заболевания. Предполагаемая давность инфицирования ВИЧ-инфекцией составила от 1-20 лет, тогда как давность инфицирования хроническим гепатитом С составила от 7 до 23 лет. Самая многочисленная группа пациентов с сочетанной инфекцией со стажем 16-20 лет - 7 человек, что составило 46,7 % - почти половину от общей численности. Пяти пациентам гепатит С был диагностирован на 5 лет ранее, чем ВИЧ-инфекция.
При анализе структуры исследуемой группы пациентов было выявлено, что наивных пациентов 9 человек, что составило 60 % от общего числа, ранее леченных соответственно 40 %, т.е. 6 человек. До назначения 3Д-терапии у всех 6 пациентов наблюдался рецидив на
ранее проводимую ПВТ препаратами интерферонового ряда - пегилированным интерфероном - альфа 2a в сочетании с рибавирином продолжительностью 48 недель. Всем пациентам перед ЗД-терапией определяли стадию фиброза печени методом эластометрии с оценкой по шкале METAVIR. У 3 человек установлена стадия фиброза F4 (цирроз печени), у 2 человек -прецирроз F3, у 5 - F2, у 2 больных - F1. У остальных - 2 пациентов - отмечена нулевая стадия фиброза F0. Вирусная нагрузка РНК HCV у всех пациентов была в диапозоне от 105 до 108 МЕ/мл, а вирусная нагрузка по ДНК ВИЧ составила менее 20 копий в 1 мл, так как все пациенты на момент включения в группу лечения гепатита получали антиретровирусную терапию в комбинации из препаратов нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеоизидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы, ингибиторов интегразы. Всем пациентам терапия ЗД проводилась в течение 12 недель. Для минимизации нежелательных явлений при межлекарственном взаимодействии рибавирин в схему лечения не включали. При проведении курса противовирусного лечения гепатита С ежемесячно проводился контроль значений АЛТ, АСТ, билирубина, тромбоцитов, вирусной нагрузки РНК HCV, ДНК HIV. На момент окончания 12-недельного курса терапии зарегистрирована авиремия у всех больных, биохимические показатели крови нормализовались.
Все пациенты ответили на терапию, у 100 % больных достигнут УВО12, УВО24. По результатам динамического контроля стадии фиброза через 24 недели после окончания 3Д-терапии отмечена положительная динамика. Распределение больных по стадиям фиброзных изменений печени по шкале METAVIR до начала терапии представлено на рис. 1.
60
50
40
30
20
10
53,3 ■
I 40
1 1
20 20 20
1 133
1
До ПВТ, % После ПВТ, %
F0 Fl F2 F3 F4
0
Рис. 1. Распределение пациентов по стадиям фиброза до и после противовирусной терапии
хронического гепатита С (п = 15)
Среди пациентов доля больных с отсутствием фиброза ^0) составила 20 %, фиброзом F1 - 6,7 %, F2 - 40 %, F3 - 13,3 %, F4 - 20 %. После лечения зарегистрировано больных с F0 - 53,3 %, F1 - 26,6 %, F2 - 6,7 %, F3 - 6,7 %, F4 - 6,7 %. Увеличения доли лиц с фиброзом F0, F1, отмечалось из-за регресса стадий фиброза F4 в F3 в F2, а F2 перешел в F1 в F0. Количество больных с F0 увеличилось на 23,3 %, с F1 - на 19,9 %, а больных с F2 уменьши-
лось на 33,3 % за счет перехода в F1 и F0. 2 пациента с F3 перешли в F2 и F1. У 2 пациентов с F4 по окончании лечения регистрировался фиброз F3, F2, а у 1 больного с фиброзом F4 произошло снижение показателей фиброза печени с 14,2 кПа до 13,1 кПа.
Таким образом, у всех пациентов отмечен регресс фиброза, значительно улучшился средний показатель эластичности печени, в среднем на 2,77 кПа ± 0,2 кПа.
В настоящее время многие исследователи демонстрируют взаимосвязь с регрессом фиброза и улучшением показателя эластичности ткани печени. Методом эластометрии возможно оценить изменения эластичных свойств печени до и после курса противовирусной терапии хронического гепатита С. В частности, C. Hezode и соавторы при лечении пациентов с фиброзом F2, F3, F4 отмечали выраженное улучшение эластичности ткани печени на двойной терапии вирусного гепатита С. Показатель эластичности печени улучшился у больных с УВО на 3,4 кПа. Автор сделал вывод, что эластичные свойства печени улучшились во время лечения у всех больных и оценка показателя эластичности печени целесообразна через 6 месяцев после окончания ПВТ.
В нашем исследовании фиброз регрессировал у 100 % пациентов при достижении УВО 24 при проведении противовирусной терапии препаратами прямого противовирусного действия.
Заключение. Известно, что ПВТ препаратами прямого противовирусного действия у больных с ВГС может не только остановить прогрессирование фиброза, но и способствовать его обратному развитию. Опыт применения 3Д-терапии в Саратовском областном центре профилактики и борьбы со СПИД показал, что безинтерфероновая терапия хронического гепатита С стала удобной, менее продолжительной (12 недель), безопасной, совместимой с препаратами АРТ. В нашем исследовании после противовирусной терапии 3Д у 100 % пациентов был достигнут УВО с регрессом фиброза и увеличением количества больных со стадией F0, F1, соответственно уменьшением числа пациентов с продвинутыми стадиями фиброза F2, F3, F4. Показатель эластичности печени после лечения достоверно отличался от исходного (до лечения) в среднем на 2,77 ± 0,2 кПа, который является значимым и объективно отражает изменения стадии фиброза печени. Таким образом, данный опыт применения 3Д-режима в дальнейшем позволит снизить не только процент инвалидизации и смертности среди лиц с коинфекцией ВИЧ/ВГС, но и увеличит их продолжительность и качество жизни.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Кравченко А.В., Канестри В.Г., Куимова У.А., Ладная Н.Н. Терапия хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией в Российской Федерации: достижения и перспективы // Сборник тезисов Пятой конференции по ВИЧ/СПИДу в Восточной Европе и Центральной Азии. - М., 2016. - С. 70-71.
2 Знойко О.О. Трудный пациент с гепатитом С: что изменится с приходом безинтерфероновой терапии? // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2014. - № 2. - С. 60-67.
3 Инструкция по применению препарата Викейра Пак (Одобрение Минздрава России от 21.04.2015) [Электронный ресурс] URL:https://www.vidal.ru/drugs/viekira_pak_44369
4 Клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. - М., 2017.
5 Penton PK, Blackard JT. Analysis of HIV quasispecies suggests compartmentalization in the liver. AIDS Res Hum Retroviruses 2014; 30.
6 Bansal MB, Blackard JT. Effects of HIV on Liver Cell Populations. In.
7 Sherman KE, editor HIV and liver disease. New York: Springer, 2012: 81-90.
8 Ganesan M et al. Matrix stiffness regulate apoptopic cell death in HIV-HCV co-infected hepatocytes: Importance for liver fibrosis progression. Biochem Biophys Res Commun 2018; 500: 717-722.
9 Kim CJ et al. Mucosal Th17 cell function is altered during HIV infection and is an independent predictor of systemic immune activation. J Immunol 2013; 191: 2164-2173.
10 Kim CJ et al. A role for mucosal IL-22 production and Th22 cells in HIV-associated mucosal immunopathogenesis. Mucosal Immunol 2012; 5: 670-680.
11 Bilal U et al. Interaction Between Alcogol Consumption Pftterns, Antiretroviral Therapy Type, and liver Fibrosis in Persons Living with HIV. AIDS Patient Care STDS 2016; 30: 200-207.
12 Kahler CW, et al. Direct and Indirect Effects of Heavy Alcogol Use on Clinical Outcomes in a Longitudinal Study of HIV Patients on ART. AIDS Behav 2017; 21: 1825-1835.
13 Ganesan M et al. Alcogol Exacerbates HIV Infection In Liver Cells: Possible Mechanisms. Hepatology 2017; 66: 414.
Рукопись получена: 19 июля 2019 г. Принята к публикации: 31 июля 2019 г.
УДК 616.31-002:616.314-77+616.441-008.61
ДИНАМИКА ФЕРМЕНТАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ СМЕШАННОЙ СЛЮНЫ У БОЛЬНЫХ С ГИПЕРФУНКЦИЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
© 2019 И.Г. Романенко, С.И. Жадько, А.С. Куликов
ФГАУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», структурное подразделение Медицинской академии имени С.И. Георгиевского, Симферополь
Акриловые пластмассы широко применяют при изготовлении частичных и полных съемных пластиночных протезов. Пациенты часто предъявляют жалобы на парестезии (жжение), сухость и боли в слизистой оболочке протезного ложа, которые заставляют их отказываться от пользования протезом или вынуждают пользоваться им кратковременно. Гиперестезии наблюдаются, как при клинически неизмененной слизистой оболочке протезного ложа, так и при ее очаговом и диффузном воспалении. У пациентов с дисфункцией щитовидной железы практически во всех случаях токсическая реакция на любые материалы сопровождается снижением саливации (это связано с частыми сиалоденитами, в частности, калькулезными). Предлагаемый в статье способ профилактики осложнений после ортопедического лечения больных с гиперфункцией щитовидной железы съемными конструкциями путем использования прокладок, насыщенных 10 % раствором препарата «Эндонорм», патогенетическое действие которого ведет к нивелированию негативного воздействия акрилатов, о чем убедительно свидетельствуют показатели общей антиокислительной активности смешанной слюны, которые приближаются к показателям нормы к 1-3 месяцу после ортопедического лечения.
Ключевые слова: аллергический (акриловый) стоматит, гиперфункция щитовидной железы, ферментативная активность смешанной слюны, съемные пластиночные протезы.
Акриловые пластмассы - относительно недорогая группа материалов, которые легко подвергаются обработке, сохраняют высокую эстетическую совместимость и имитируют ткани полости рта. Их широко применяют при изготовлении частичных и полных съемных пластиночных протезов [1, 2, 7]. Часто пациенты предъявляют жалобы на парестезии (жжение), сухость и боли в слизистой оболочке протезного ложа, которые заставляют их отказываться от пользования протезом или вынуждают пользоваться им кратковременно. Гиперестезии наблюдаются как при клинически неизмененной слизистой оболочке протезного ложа, так и при ее очаговом и диффузном воспалении [4]. У пациентов с дисфункцией щитовидной железы практически во всех случаях токсическая реакция на любые материалы сопровождается снижением саливации (это связано с частыми сиалоденитами, в частности,
