CC BY
32
КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ
УДК 616-075:616.98578.828:61636-002.14
АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОВИРУСНОИ ТЕРАПИИ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С У КОИНФИЦИРОВАННЫХ
О.В.Азовцева, Г.С.Архипов, Е.И.Архипова, Т.С.Трофимова*
ANALYSIS OF THE EFFICACY OF ANTIVIRAL THERAPY FOR VIRAL HEPATITIS C
IN HIV-COINFECTED PATIENTS
O.V.Azovtseva, G.S.Arkhipov, E.I.Arkhipova, T.S.Trofimova*
Институт медицинского образования НовГУ, olga-azovtseva@mail.ru *Новгородский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями «Хелпер»
Представлен анализ успешной противовирусной терапии хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных, выявлены факторы, влияющие на достижение устойчивого вирусологического ответа.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, вирусный гепатит С, противовирусная терапия, устойчивый противовирусный ответ
This paper presents the analysis of successful antiviral therapy of chronic hepatitis C in HIV-infected patients. The authors identified the factors influencing the achievement of sustained virologic response. Ключевые слова: HIV infection, viral hepatitis C, antiviral therapy, sustained virologic response
Введение
По данным ВОЗ, в мире насчитывается более 35 миллионов инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [1] и более 150 миллионов носителей хронического вирусного гепатита С (ХГС). Поскольку передача вируса гепатита С осуществляется теми же путями, что и ВИЧ, у 15-40% больных гепатитом С выявляется коинфекция с ВИЧ.
На начало 2014 г. диагноз ВИЧ-инфекции был установлен более чем у 800 000 граждан Российской Федерации, а приблизительно 245-280 тыс. больных ВИЧ-инфекцией в России имели ХГС [2]. Данные заболевания имеют большое социальное значение как по глобальному распространению, так и по лидирующим причинам смерти от инфекционных заболеваний в мире [3].
Вирусный гепатит С (ВГС) может протекать с различной степенью активности в зависимости от генотипа вируса [4]. Наиболее быстро может прогрессировать фиброз печени у пациентов с генотипом 3 вируса гепатита С [4], который широко распространен среди наркопотребителей в странах Европы [5].
В структуре коинфицированных больных в Новгородской области чаще встречаются субтипы 3а и 1Ь. Это связано с заносом ВГС с генотипами 3а и 1Ь в среду ПИН и лавинообразное распространение вируса в данной ячейке общества [6].
Патология печени у коинфицированных пациентов прогрессирует ускоренными темпами [7], особенно среди пациентов со стеатозом, диабетом, избыточной массой тела, имеющих повышенные уровни
аминотрансфераз [8], употребляющих наркотики и/или алкоголь [9], и является второй по частоте причиной смерти, уступая лишь СПИД-ассоциированным болезням [10].
У таких пациентов увеличивается риск летального исхода [11] вследствие прогрессирования заболевания печени до терминальной стадии печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы.
Механизмы ускоренного прогрессирования ХГС у ВИЧ-инфицированных включают в себя как прямые эффекты вируса, так и иммунологические нарушения, в частности усиление апоптоза или подавление специфического ответа Т-клеток в отношении вируса гепатита С [12].
Прогрессированию поражения печени у ВИЧ-инфицированных могут способствовать и антирет-тровирусная терапия (АРВТ) [13]. Выделяют несколько механизмов их гепатотоксичности: повреждение митохондрий при лечении нуклеозидными аналогами; реакции гиперчувствительности (невирапин, ифавиренц, абакавир); прямое гепатотоксическое действие (ритонавир в полных дозах); восстановление иммунной функции у больных с тяжелой иммуносу-прессией. К факторам риска возникновения гепато-токсичных явлений, как правило, относят наличие исходно повышенных уровней аминотрансфераз, общего билирубина, признаков печеночной недостаточности и прием отдельных АРВТ [14].
Если до внедрения АРВТ доля печеночной недостаточности в структуре смертности пациентов с ВИЧ-инфекцией была невысокой, то в эру АРВТ она достигает 45-50% [15] (см. рис.). По данным россий-
ского исследования [16], поражение печени было основной причиной смерти ВИЧ-инфицированных пациентов, не страдавших оппортунистическими заболеваниями (60,3% случаев) и четвертой по частоте причиной гибели больных, имевших стадию СПИДа (11,2% случаев).
60 -р
Италия Испания США
■ ДоАЖГ «После АРЕ.Т
Доля поражения (%) в структуре смертности больных с ВИЧ-инфекцией до и после внедрения АРВТ
На протяжении нескольких лет эксперты Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) и американской ассоциации по изучению заболеваний печени рекомендуют проводить противовирусную терапию (ПВТ) ХГС всем ВИЧ-инфицированным пациентам с ХГС. Целью противовирусной ПВТ ХГС является достижение устойчивого подавления репликации вируса, что в свою очередь приводит к прекращению прогрессирования фиброза, частичной регрессии имеющихся фибротических изменений [17] и ассоциируется со значительным снижением смертности от причин, связанных с патологией печени [18].
Цель работы заключается в анализе успешной противовирусной терапии хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных.
Материалы и методы исследования
Проведено ретроспективное исследование группы ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ПВТ ХГС в период 2011—2015 гг.
Методы исследования включали сбор следующих данных:
— анамнестические данные для определения предположительных сроков инфицирования, исключения наркотической и алкогольной зависимостей. В исследование включали лишь пациентов, которые более 6 месяцев не употребляли наркотики и/или алкоголь;
— клинический анализ крови с тромбоцитами, уровень аланинаминотрансфераз;
— антитела к вирусам гепатитов С, В, Д;
— генотипирование HCV, выделение рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса из плазмы крови, проведенное методом качественной полимеразно-цепной реакции (ПЦР) с последующей электрофоре-тической верификацией 1а, 1в, 2 и 3 а генотипа на тест-системах;
— количественное определение вируса гепатита С в плазме крови;
— подтверждение диагноза ВИЧ-инфекции в иммунном блотинге реакцией ИФА;
— определение уровня РНК ВИЧ-1 методом
ПЦР;
— определение количества субпопуляций лимфоцитов (СДЗ+Т-лимфоциты, СДЗ+СД4+Т-хелперы, СДЗ+СД8+цитотоксические Т-лимфоциты) методом проточной цитометрии;
— определение степени фиброза ткани печени методом чрескожной биопсии печени или неинвазив-ными методами (фиброэластометрия, фибротест).
Результаты и их обсуждение
Пегилированный интерферон (ПегИНФ) и ри-бавирин (РБВ) — это стандарт лечения ХГС у коин-фицированных пациентов. В существующих стандартных схемах используются пэгинтерферон альфа-2а (пегасис) в фиксированной дозировке 180 мкг в неделю, пэгинтерферон альфа-2в (пегинтрон) из расчета 1,5 мкг/кг массы тела в неделю и рибавирин в дозе 1000 мг/сут при массе тела <75 кг и 1200 мг — при массе тела >75 кг в сутки внутрь, независимо от генотипа (особенность лечения ВИЧ-инфицированных больных). Длительность лечения в подавляющем большинстве случаев составляет 48 недель независимо от генотипа вируса гепатита. Исключение составляют пациенты с 3-м генотипом вируса гепатита С, отсутствием фиброза по данным пункционной биопсии печени или неинвазивных методов исследования и исходно низким уровнем вире-мии ВГС — <400000 Ме/мл, у которых терапия может быть завершена через 24 недели. Продление курса лечения до 72 недель возможно при наличии 1/4 генотипа, при отсутствии быстрого вирусологического ответа и при определении уровня РНК вируса гепатита С на 12-й неделе лечения (при условии снижения вирусной нагрузки >2
РБВ назначался в большей дозе в сравнении с дозой, применяемой для ВИЧ-негативных пациентов. Подбор дозы исходил из массы тела пациента (1000 мг при массе тела менее 75 кг и 1200 мг - более 75 мг). ПВТ продолжалась независимо от гепатита в течение 48 недель. При отсутствии существенного снижения уровня РНК ВГС через 12 недель лечения (менее чем на 2 ^ МЕ/мл от исходных значений) терапию ПегИФН и РБВ прекращали.
Учитывая длительность и сложность терапии, в данное исследование включены 60 пациентов с длительным периодом наблюдения после курса ПВТ. Все больные получали ПВТ ХГС впервые. После завершения курса ПВТ для определения УВО все пациенты наблюдались в течение 24 недель.
Известно, что эффективность ПВТ зависит от генотипа вируса гепатита С. В настоящее время выделяют 6 генотипов и более 100 субтипов. Генотипы 1а, 1в, 2а, 2с и 3а составляют более 90% всех HCV-изолятов.
Однако среди пролеченных больных генотипи-ческая структура ХГС распределилась следующим образом: 1Ь генотип — 61,6%, 1а генотип — 5%, 1а+ Ь генотип — 1,66%, 2 генотип — 6,7%, 3 генотип — 25%. Следовательно, среди коинфицированных, получивших ПВТ ХГС, превалирует 1-й генотип (68,3%). Из литературных данных известно, что 1-й генотип ВГС трудно поддается терапии и тем самым нуждается в более длительных курсах ПВТ.
Из числа пролеченных коинфицированных пациентов на долю мужчин приходилось 61,6%. Средний возраст пациентов составил 32,5±0,86 лет. Причем 58,3% больных были моложе 35 лет. Практически все пациенты имели стаж инфицирования ВГС более 5 лет.
В ходе проведенного анализа УВО был достигнут у 55% пациентов (табл.1).
Общая частота УВО у пациентов, инфицированных 1-м генотипом ВГС, составила 57,58%; пациентов, инфицированных 2-м генотипом — 9,09%, 3-м генотипом — 33,34%. В данном исследовании частота УВО среди коинфицировнанных, имеющих генотип 1, регистрировалась чаще, чем представлено в литературных данных. По данным проведенного анализа УВО ассоциирован с молодым возрастом: у лиц до 35 лет УВО достигнут в 93,94% случаях, тогда как у лиц старше 35 лет положительный эффект достигнут лишь в 6,06% случаев.
Таблица 1
Показатели, оказывающие влияние на достижение УВО (п = 33)
Показатели п УВО (%)
Возраст:
Менее 35 лет 31 93,94
Более 35 лет 2 6,06
Пол:
Женский 14 42,43
Мужской 19 57,58
Генотип ВГС
1Ь 19 57,58
2 3 9,09 42,43
3 11 33,34
АЛТ:
норма 4 12,13
< 5 норм 22 66,67 87,9
> 5 норм 7 21,22
РНК ВГС МЕ/мл
Меньше 500000 17 51,52
Больше 500000 16 48,49
Стадия ВИЧ
2А 1 3,03
3 25 75,76
4А 6 18,18
4В 1 3,03
СД4 кл/мкл
Менее 200 — —
200-350 3 9,09
350-500 10 30,31 90,92
Более 500 20 60,61
РНК ВИЧ коп/мл
Меньше 60000 30 90,91
Более 60000 3 9,09
АРВТ- 28 84,8
АРВТ+ 5 15,2
Стаж АРВТ
Меньше 1 года 1 20
1-3 года 1 20
Больше 3 лет 3 60
На развитие УВО в значительной степени влияло наличие маркеров воспаления в печени до начала противовирусной терапии: 87,9% соответственно у лиц с признаками цитолитической активности (повышение уровня АЛТ выше нормы) и лишь у 12,1% лиц с их отсутствием.
На развитие УВО влияло наличие низкой реп-ликативной активностьи ВГС 51,52%.
Частота УВО оказалась несколько выше у мужчин (57,58%), чем у женщин (42,43%).
Такие факторы, как возраст < 35 лет, базовый повышенный уровень АЛТ, низкая репликативная активность ВГС являлись независимыми факторами, влияющими на достижение УВО.
Из факторов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, мы рассматривали: уровень СД4-клеток, вирусную нагрузку по ВИЧ РНК, наличие приема АРВТ, комбинацию АРВТ и продолжительность приема АРВТ.
Как видно из табл.1, высокий уровень СД4-лимфоцитов был сопоставим с частотой УВО. УВО чаще регистрировался у пациентов с уровнем СД4-клеток >350 кл/мкл. Вероятность достижения УВО при уровне СД4-лимфоцитов >500 кл/мкл значительно увеличивалась.
В работе была отмечена обратная взаимосвязь между уровнем РНК ВИЧ и УВО. Частота УВО (90,91%) была у пациентов с низкой репликативной активностью РНК ВИЧ (<60 000 коп/мл). А группе пациентов с высокой репликацией ВИЧ РНК (РНК ВИЧ >60 000 коп/мл) УВО был достигнут в 9,09% случаев. Однако данная тенденция не была подтверждена в группе пациентов, получающих АРВТ и имеющих подавленную репликацию ВИЧ.
У пациентов, получающих АРВТ, несмотря на подавление репликации ВИЧ, УВО был достигнут только в 15,15%, в то время как в группе АРВТ «наивных» пациентов частота УВО составила 84,85%. Интересным является то обстоятельство, что похожее соответствие было выявлено и в исследовании ЮВАУ1С: в данном испытании лечение пациентов АРВТ из группы ингибиторов протеазы приводило к более низкой частоте достижения УВО. Очевидно, что наличие показаний к одновременному применению АРВТ характеризует пациентов как имеющих более продвинутую стадию ВИЧ-инфекции. По всей вероятности, у пациентов с более продвинутыми стадиями ВИЧ-инфекции, несмотря на АРВТ, наблюдается неадекватность каких-то функций иммунной системы, участвующих в клиренсе ВГС на фоне терапии ПегИфН и РБВ. Нельзя также исключить возможность фармакодинамических взаимодействий между препаратами для лечения ВГС и ВИЧ-инфекции. В частности, это касается взаимодействий между РБВ и препаратами из группы нуклео-зидных ингибиторов обратной транскриптазы, которые могут приводить к ослаблению активности РБВ.
Заключение
Стандартная ПВТ ПегИФН и РБВ — это единственный доступный метод, который сегодня позволяет вылечить ХГС у ВИЧ-инфицированных. Результаты исследования указывают на то, что ПВТ ХГС нужно начинать на более ранних стадиях ВИЧ-инфекции, не дожидаясь продвинутых ее стадий и необходимости назначения АРВТ. Об эффективности терапии судят по достижению УВО. Количество СД4-лимфоцитов имеет
прогностическое значение в плане достижения УВО. Часто данный показатель обратно пропорционален уровню РНК ВИЧ. А именно высокая репликативная активность ВИЧ снижает вероятность достижения УВО. Если же пациент имеет продвинутую стадию ВИЧ-инфекции и получает АРВТ, то ПВТ ХГС необходимо начинать как можно раньше, желательно на первом году приема АРВТ. Удлинение периода приема АРВТ более одного года снижает вероятность достижения УВО.
Однако в последние время взгляды на тактику лечения ХГС у пациентов, инфицированных ВИЧ, претерпевают существенные изменения. В 2015 г. EASL утвердила обновленные рекомендации по лечению ХГС. Руководство содержит режимы терапии ХГС всех генотипов; в терапию включены новейшие безинтерфероновые режимы терапии на основе недавно одобренных препаратов прямого противовирусного действия (ПППД). Схемы лечения ХГС представ лены как для моноинфекции, так и для ВИЧ-коинфекции, а также для пациентов с циррозом печени [19]. По рекомендациям EASL терапию ХГС должны получать все категории пациентов, не имеющие специфических противопоказаний к ней. Терапия показана в том числе и пациентам с умеренными и тяжелыми стадиями фиброза ^2—F4 по Metavir), хотя для пациентов с фиброзом F0—F1 лечение может быть отложено, но в таком случае требуется регулярный контроль за пациентом для своевременного назначения терапии [19]. Конечной целью ПВТ является полная эрадикация вируса гепатита С, а также предупреждение аутоиммунных и метаболических заболеваний, включая поражения щитовидной железы и сахарный диабет, развитие патологии почек и других внепеченочных проявлений. Действительно при разработке ПППД произошел революционный переворот в терапии ХГС (табл.2) [20].
Таблица 2
Препараты прямого противовирусного действия
Мишень действия Генерация Название
Ингибиторы сериновой протеазы Ш3/4А Первая волна, первая генерация Телапревир* Боцепревир*
Вторая волна, первая генерация Асунапревир* Симепревир* Паритапревир/г* * Ванипревир Ведропревир Совапревир
Вторая генерация Гразопревир
Аналоги нуклеоти-дов и нуклеозидов Аналог нуклеотидов Софосбувир
Ненуклеозидные ингибиторы РНК-зависимой РНК-полимеразы №5В Ингибитор pal domen I Дасабувир**
Ингибитор thumb domen Беклабувир
Ингибиторы муль-тифунционального фосфоропреиново-го комплекса №5А Первая генерация Даклатасвир* Ледипасвир Омбитасвир**
Вторая генерация Элбасвир
* Препараты, зарегистрированные в РФ
** Викейра Пак = омбитасвира + паритапревира/ритонавира + да-сабувира, комбинированный препарат, зарегистрированный в РФ
Однако опыта применения ПППД для лечения ХГС у коинфицированных пациентов в Новгородской области еще нет и в РФ он пока мал.
Работа выполнена при финансовой поддержке РГНФ (номер проекта - 14-16-53001).
1. HIV/A1DS [доступ 20 января 2015]— URL: http://www.who.int/features/qa/7l/en/.
2. Покровский В.В., Ладная Н.Н., Соколова Е.В. и др. ВИЧ-инфекция: Информационный бюллетень. 2014. №39. 56 с.
3. Alter M.J. Epidemiology of viral hepatitis and HIV co-infection // J. Hepatology. 2006. Vol. 44. P.s6-s9.
4. Probst A., Dang T., Bochud M. et al. Role of Hepatitis C Virus Genotype 3 in Liver Fibrosis Progression // J. Viral Hepat. 2011. Vol.18. №11. P.749-755.
5. Esteban J.I., Sauleda S., Quer J. et al. The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in Europe // J Hepatol. 2008. Vol.48. P.148-162.
6. Азовцева О.В., Архипова Е.И., Архипов Г.С. Клинико-генотипическая характеристика коинфекции вирусного гепатита С и ВИЧ // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2010. №2. Т.2. С.42-47.
7. Lo Re III V., Kalian M.J., Tate J.R. et al. Hepatic decompensation in antiretroviral-treated patients co-Infected with HIV and hepatitis С virus compared with Hepatitis С virus — monoinfected patients: a cohort study // Ann. Intern. Med. 2014. Vol.160 (6). P.369-379.
8. Konerman M.A., Mehta S.H., Sutcliffe C.G. et al. Fibrosis progression in human immunodeficiency virus/hepatitis С virus coinfected adults: prospective analysis of 435 liver biopsy pairs // Hepatology. 2014. Vol.59(3).P.767-775.
9. Faster D., Cheng D.M., Quinn E.K. et al. Chronic Hepatitis С Virus infection is associated with all cause and liver related mortality in a cohort of HIV-infected patients with alcohol problems // Addiction. 2014. Vol.109 (1). P.62-70.
10. The Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV drugs (D:A:D) Study Group. Factors associated with specific causes of death amongst HIV-positive individuals in the D:A:D Study // AIDS. 2010. Vol.24 (10). P.1537-1548.
11. Вирус Иммунодефицита Человека — медицина. Руководство для специалистов / Под ред. Н.А.Белякова и А.Г.Рахмановой. СПб.: Балтийский медицинский образовательный центр, 2010. 752 с.
12. Operskalski E., Kovacs A. HIV/HCV co-infection: pathogenesis, clinical complications, treatment, and new therapeutic technologies // Curr. HIV/AIDS Rep. 2011. Vol.8. Р. 12-22.
13. Servoss J.C., Kitch D.W., Andersen J.W., et al. Predictors of antiretroviral-related hepatotoxicity in the adult AIDS Clinical Trial Group (1989-1999) // J Acquir Immune Defic Syndr. 2006. Vol.43(3). P.320-323.
14. Кравченко А.В., Максимов С.Л. Вопросы антиретрови-русной терапии и терапии хронического гепатита С у больных с ВИЧ-инфекцией // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2014. №1(6). С.70-76.
15. Martin-Carbonero L., Soriano V., Valencia E. et al. Increasing impact of chronic viral hepatitis on hospital admissions and mortality among HIV-infected patients // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2001. Vol.17 (16). Р.1467-1471.
16. Шахгильдян В.И., Васильева Т.Е., Перегудова А.Б. и др. Спектр, особенности клинического течения, диагностика оппортунистических и сопутствующих заболеваний у ВИЧ-инфицированных больных инфекционного стационаре г. Москвы // Тер. архив. 2008. №80 (11). С.10-18.
17. Labarga P., Fernandez-Montero J.V., Barreiro P. et al. Changes in liver fibrosis in HIV/HCV-coinfected patients following different outcomes with peginterferon plus ribavirin therapy // J. Viral. Hepat. 2014. Vol.21 (7). P.475-479.
18. Akhtar E., Manne V., Saab S. Cirrhosis regression in hepatitis С patients with sustained virological response after antiviral therapy. A meta-analysis // Liver International. 2015. Vol.35 (1). Р.30-36.
19. The European Association for the Study of the Liver (EASL). 11. Recommendations on treatment of hepatitis C 2015.// J. of Hepatology. 2015. Vol.63. P.199-236.
20. Pawlotsky J.M. New hepatitis C therapies: the toolbox, strategies, and challenges 11 Gastroenterology. 2014. Vol.146. P.1176-1192.
12
References
1. HIV/A1DS. Available at: http://www.who.int/features/qa/7l/en/ (accessed 20.01.2015)
2. Pokrovskii V.V., Ladnaia N.N., Sokolova E.V., Tushina O.I., 13 Buravtsova E.V. VICh-infektsiia. Informatsionnyi biulleten'
№39. Federal'nyi nauchno-metodicheskii tsentr po profilaktike i bor'be so SPIDom [HIV infection Newsletter no. 39. Russian Federal Scientific and Methodological Center for Prevention and Control of AIDS]. Moscow, 2014. 14
3. Alter M.J. Epidemiology of viral hepatitis and HIV co-infection. Journal of Hepatology, 2006, vol. 44, pp. s6-s9.
4. Probst A., Dang T., Bochud M. et al. Role of hepatitis C virus genotype 3 in liver fibrosis progression. Journal of Viral Hepatitis, 2011, vol. 18, no. 11, pp. 749-755. 15
5. Esteban J.I., Sauleda S., Quer J., et al. The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in Europe. Journal of Hepatology, 2008, vol. 48, pp. 148-162.
6. Azovtseva O.V., Arkhipova E.I., Arkhipov G.S. Kliniko-genotipicheskaia kharakteristika koinfektsii virusnogo 166 gepatita C i VICh [Clinical and genotypic features of coinfection with hepatitis C virus and HIV]. VICh-infektsiia i immunosupressii - HIV Infection and Immunosuppressive Disorders, 2010, vol. 2, no. 2, pp. 42-47.
7. Lo Re V. III, Kalian M.J., Tate J.R. et al. Hepatic decompensation in antiretroviral-treated patients co-infected with HIV and hepatitis C virus compared with hepatitis C virus-monoinfected patients: a cohort study. Annals of
Internal Medicine, 2014, vol. 160, no. 6, pp. 369-379. 17
8. Konerman M.A., Mehta S.H., Sutcliffe C.G., Vu T., Higgins Y., Torbenson M.S., Moore R.D., Thomas D.L., Sulkowski M.S. Fibrosis progression in human immunodeficiency virus/hepatitis C virus coinfected adults: prospective analysis of
435 liver biopsy pairs. Hepatology, 2014, v.59, n. 3, p.767-775. 188
9. Faster D., Cheng D.M., Quinn E.K. Nunes D., Saitz R., Jeffrey H. Samet J.H., Tsui J.I. Chronic hepatitis C virus infection is associated with all cause and liver related mortality in a cohort of HIV-infected patients with alcohol 19 problems. Addiction, 2014, vol. 109, no. 1, pp. 62-70.
10. The Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV drugs
20
(D:A:D) Study Group. Factors associated with specific causes of death amongst HIV-positive individuals in the D:A:D Study. AIDS, 2010. vol. 24, no. 10, pp. 1537-1548.
Beliakov N.A., Rakhmanova A.G., eds. Virus immunodefitsita cheloveka — meditsina. Rukovodstvo dlia spetsialistov. Baltiiskii meditsinskii obrazovatel'nyi tsentr [A human immunodeficiency virus — medicine. Guide for professionals]. Saint Petersburg, Baltic Medical Educational Center, 2010. 752 p.
Operskalski E., Kovacs A. HIV/HCV co-infection: pathogenesis, clinical complications, treatment, and new therapeutic technologies. Current HIV/AIDS Reports, 2011, vol. 8, pp. 12-22.
Servoss J.C., Kitch D.W., Andersen J.W., Reisler R.B., Chung R.T., Robbins G.K. Predictors of antiretroviral-related hepatotoxicity in the adult AIDS Clinical Trial Group (19891999). Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 2006, vol. 43, no. 3, pp. 320-323.
Kravchenko A.V., Maksimov S.L. Voprosy antiretrovirusnoi terapii i terapii khronicheskogo gepatita C u bol'nykh s VICh-infektsiei [Antiretroviral therapy and therapy of chronic hepatitis C in HIV-infected patients]. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniia, obuchenie, 2014, no. 1(6), pp. 70-76. Martin-Carbonero L., Soriano V., Valencia E. et al. Increasing impact of chronic viral hepatitis on hospital admissions and mortality among HIV-infected patients. AIDS Research and Human Retroviruses, 2001, vol.17, no. 16, pp. 1467-1471.
Shakhgil'dian V.I., Vasil'eva T.E., Peregudova A.B. et al. Spektr, osobennosti klinicheskogo techeniia, diagnostika opportunisticheskikh i soputstvuiushchikh zabolevanii u VICh-infitsirovannykh bol'nykh infektsionnogo statsionare g. Moskvy [Spectrum, clinical features, diagnosis of opportunistic and comorbid pathology in HIV-infected patients admitted to infection hospital of Moscow]. Terapevticheskii arkhiv - Therapeutic Archive, 2008, vol. 80, no. 11, pp. 10-18.
Labarga P., Fernandez-Montero J.V., Barreiro P., Pinilla J., Vispo E., de Mendoza C, Plaza Z., Soriano V. Changes in liver fibrosis in HIV/HCV-coinfected patients following different outcomes with peginterferon plus ribavirin therapy. Journal of Viral Hepatitis, 2014, vol. 21, no. 7, pp. 475-479. Akhtar E., Manne V., Saab S. Cirrhosis regression in hepatitis C patients with sustained virological response after antiviral therapy. A meta-analysis. Liver International, 2015, vol. 35, no. 1, pp. 30-36.
The European Association for the Study of the Liver (EASL). Recommendations on treatment of hepatitis C. 2015. J. of Hepatology. 2015. Vol.63. P.199-236.
Pawlotsky J.M. New hepatitis C therapies: the toolbox, strategies, and challenges. Gastroenterology, 2014, vol. 146, no. 5, pp. 1176-1192.
