CC BY
139
УДК 615.276-615.246.9
ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЛОРНОКСИКАМА И ДИКЛОФЕНАКА НАТРИЯ В ОБЩЕМЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКЕ
А.Л. Верткин, A.B. Наумов, П.А. Семенов, Н. Шарина, М.М. Шамуилова
Московский государственный медико-стоматологический университет, ГКБМ60
У 60 пациентов пожилого возраста в течение года исследована эффективность и безопасность лорноксикама и диклофенака натрия при хроническом болевом синдроме вследствие остеартроза коленного сустава в сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Применение лорноксикама сокращает число и продолжительность рецидивов болевого синдрома, оказывает более интенсивное аналь-гетическое действие, чем диклофенак натрия, сопровождается менее выраженными диспептическими проявлениями. Препарат не влияет на уровень АД, реже вызывает отек и пастозность голеней, не изменяет толщину внутрисуставного хряща по сравнению с диклофенаком натрия.
Ключевые слова: хронический болевой синдром, гонартроз, кар-диоваскулярные болезни, пожилой возраст, лорноксикам, диклофенак натрия
Key words: lornoxicam,aged, diclofenac
В истории клинического применения нестероидных противовоспалительных препаратов так много противоречивых фактов, что порой невозможно решить, целесообразно ли вообще их применение.
В 1875 г. синтез ацетилсалициловой кислоты, казалось, позволил обеспечить совершенно иное качество оказания помощи, однако через столетие в журнале «Клиническая фармакология» сообщается: «...если бы в настоящее время пришлось вводить ацетилсалициловую кислоту, маловероятно, что кто-либо из ответственных
1 Верткин Аркадий Львович, заведующий кафедрой клинической фармакологии МГМСУ, д-р мед. наук, профессор, тел.: 8(495) 611-05-60, e-mail: [email protected].
лиц набрался смелости разрешить ее продажу населению...» («Клиническая фармакология», 1991. Т. 1).
Бесспорно, именно болевой синдром наиболее часто является поводом к применению нестероидных противовоспалительных препаратов. Важным аспектом ведения пациента с острым болевым синдромом является адекватность обезболивания. Разумеется, оно предполагает быстрое и полное купирование боли. Поэтому первым аргументом в пользу выбора нестероидного противовоспалительного средства становится его анальгетический потенциал.
Кроме данных рандомизированных клинических исследований, следует знать особенности фармакологического действия препаратов. Так, известно, что синтез эндогенных опиоидов име-
ет существенное значение в общем потенциале обезболивания. Однако большинство нестероидных противовоспалительных препаратов, блокируя синтез ЦОГ-1, соответственно блокируют синтез лейкотриенов, с которыми связано образование эндорфинов. И лишь лорноксикам, шунтируя синтез арахидоновой кислоты на 5-ли-поокигеназный путь, не влияет на синтез ди-норфина и р-эндорфина. Потому по данным клинико-лабораторных исследований, лорнок-сикам в десятки раз сильнее, чем эталонные нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, пироксикам и др.).
В исследовании о влиянии полиморфизма цитохрома Р-450 на фармакокинетику лорнок-сикама обнаружено, что кинетика лорноксика-ма и 5'-гидрокси-лорноксикама одинакова у лиц как медленно метаболизирующих спартеин/де-бризохин или мефенитоин, так и быстро метаболизирующих эти вещества [1] и не зависит от полиморфизма цитохрома, что уменьшает до 2% не чувствительных к лорноксикаму пациентов.
Таблица 1
Стратификация риска нежелательных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов
Примечание. ФР — факторы риска. АСК — ацетилсалициловая кислота.ХПН — хроническая почечная недостаточность. НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты.
Вопросы анальгетического потенциала нестероидных противовоспалительных препаратов сегодня уступают вопросам их клинической безопасности. Последнее десятилетие ряд исследований демонстрируют профиль рисков, связанных с применением этой группы препаратов, что позволяет предложить модель стратификации риска их нежелательных эффектов (табл. 1).
Особую сложность в стратификации риска представляет коморбидность пациентов: у более 65% пациентов старше 60 лет имеется более двух нозологических форм патологии (А.Л. Верткин и соавт., 2007).
Наличие соматической полипатии сопряжено с изменением болевой чувствительности и, следовательно, с трудностями в прогнозировании эффективности определенных доз нестероидных противовоспалительных препаратов.
В этой связи следует акцентировать внимание на высокую распространенность гипогонадизма среди пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями: среди мужчин — 79,1%, среди женщин — до 85%. А гипогонадизм сопряжен с отсутствием эффективной реакции синтеза эндорфинов в ответ на боль, что повышает интенсивность болевого ощущения [2].
Таким образом, выбор препарата основывается в первую очередь на профиле его безопасности. Лорноксикам сочетает оптимальный профиль анальгетического потенциала и безопасности при длительном перманентном применении [3,4].
Цель исследования: определить эффективность и безопасность лорноксикама у пациентов с хроническим болевым синдромом в сочетании с кардиоваскулярными заболеваниями при осте-оартрозе.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Выбор пациентов с остеоартрозом и кардиовас-кулярной патологией дает возможность адекватной и более полной оценки профиля безопасности препарата, поскольку кардиотоксичность — специфический побочный эффект нестероидных препаратов [5].
Критерии включения: возраст 40—70 лет; наличие кардиоваскулярной патологии: различные формы ишемической болезни сердца, артериальная гипертония или их сочетание; хронический болевой синдром (не менее 40 баллов по ВАШ); хроническая боль вследствие деформирующего остеоартроза
Факторы риска Необходимые исследования Дополнительные назначения для нивелирования риска
Возраст старше 65 лет - —
Гастроток-сичность Оценка ФР НПВП — гастропа-тии Ингибиторы протонной помпы
Кардиотоксичность Наличие ССЗ Назначение защищенных форм АСК
Влияние на хрящ Наличие остеоарт-роза или факторов его риска Выбор НПВП, не блокирующего синтез протеогликанов
Нефроток-сичность Наличие ХПН: креатинин, мочевина Мониторинг терапии
Гепатоксич-ность Печеночные ферменты
Кожные реакции Выяснение аллергоанамнеза
коленного сустава; сходный болевой синдром не менее 2 лет.
Критерии исключения: острые формы ишеми-ческой болезни сердца (инфаркт миокарда, пароксизмы мерцательной аритмии); гипертонический криз на момент включения в исследование; наличие онкологических заболеваний; заболевания крови; оперативные пособия на коленных суставах в анамнезе; наличие энцефалопатии различного гене-за или деменции; хирургическое лечение в предшествующие 6 мес; необходимость внутрисуставного введения гормонов; хондрокальциноз; лечение симптоматическими медленнодействующими препаратами; лечение кортикостероидами, гиалуроновой кислотой в течение последнего месяца; тяжелые заболевания печени, почек (креатинин более 150 ммоль/л); тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность; гематологические нарушения: снижение уровня гемоглобина < 100 г/л, лейкоцитов ниже 3 • 10/л, тромбоцитов ниже 100• 10/л; сахарный диабет типа 1; обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки в последние 12 мес; аллергическая реакция на нестероидные противовоспалительные средства; участие в других клинических исследованиях.
Обследовано 87 пациентов, в соответствии с критериями включения и исключения рандомизиро-ваны 60 пациентов, разделенных на две группы (табл. 2). Пациентам I группы был назначен лор-ноксикам; II — диклофенак натрия.
Группы были сопоставимы по полу и возрасту, ИМТ, спектру основных и сопутствующих заболеваний.
По данным суточного мониторирования АД группы не отличались. В I группе среднее значение систолического АД и диастолического АД составило 134,7 ± 3,2 и 82,3 ± 2,7 мм рт. ст, во II -132,4 ± 4,1 и 81,7 ± 3,3 мм рт.ст. (р > 0,05).
Дизайн исследования не предусматривал коррекцию антигипертензивной терапии в группах в течение 12 мес Значения АД соответствовали целевому уровню АД, а антигипертензивная терапия в группах была сопоставима.
Группы были сопоставимы и по исходной интенсивности болевого синдрома и степени функциональной недостаточности (по шкале WOMAC).
В I группе был 21 (70%) пациент с остеоартро-зом II стадии по Келлгрену-Лоуренсу, 9 (30%) — III стадией. Во II группе — 22 (73,3%) со II стадией остеоартроза, 8 (26,7%) — с III стадией.
Наблюдение за пациентами продолжалось 12 месяцев.
Начальной терапией: в I группе был лорноксикам 32 мг в сутки; во II — диклофенак натрия 100 мг в сутки.
В зависимости от субъективной оценки болевого синдрома пациентом дозы препаратов уменьшались или увеличивались. Прием препаратов продолжался до полного купирования болевого синдрома.
При рецидивировании болевого синдрома в течение 12 мес схема купирования боли была аналогичной.
На старте исследования и в конце 1-, 6-, 9- и 12-го месяца исследования у пациентов проводились следующие исследования: оценка болевого синдрома и степени функциональной недостаточности по шкале WOMAC; оценка симптомов диспепсии; суточное мониторирование артериального давления; суточное мониторирование ЭКГ; эхокар-диографическое исследование; оценка степени отечного синдрома; антропометричские показатели.
На старте исследования и в конце 6-го, 12-го месяца исследования больным проводилась магнитно-резонансная томография коленного сустава.
В случае отсутствия рецидива болевого синдрома в контрольных точках исследования оценка бал-
Таблица 2
Клиническая характеристика пациентов
Характеристика Группа
I II
Средний возраст, годы 63,2 ± 3,4 62,4 ± 4,8*
Пол, n, % М 4 (13,3) 5 (16,7)
Ж 26 (86,7) 25 (83,3%)*
ИМТ, кг/м1 31,4±2,3 30,8 ± 3,6*
ИБС. Стенокардия напряжения (II—III ФК) и артериальная гипертония, n, % 10 (33,3%) 10 (33,3)*
ИБС. Постинфарктный кардиосклероз и артериальная гипертония, n, % 10 (33,3) 10 (33,3)*
ИБС. Аритмическая форма и артериальная гипертония, n, % 10 (33,3) 10 (33,3)*
Сопутствующие заболевания
Сахарный диабет типа 2, п, % 3 (10) 4 (13,3)*
Хронический обструктивныш бронхит, вне обострения, п, % 4 (13,3) 3 (10)*
Последствия перенесенного ише-мического инфаркта мозга, п, % 2 (6,7) 2 (6,7)*
ДГПЖ, п, % 2 (6,7) 2 (6,7)*
Примечания. * — р > 0,05. ИМТ — индекс массы тела. ФК — функциональный класс. ДГПЖ — доброкачественная гипертония предстательной железы.
ла боли по шкале WOMAC принималась из оценки боли в последний, предшествующий контрольной точке рецидив.
Оценка эффективности терапии проводилась на основании динамики показателей шкалы WOMAC, длительности болевого синдрома в периоды рециди-вирования (к анализу принималась длительность предшествующего контрольной точке рецидива), количество рецидивов болевого синдрома в течение 12 мес.
Оценка безопасности в отношении гастроэнтерологических побочных эффектов: динамика симптомов диспепсии, при наличии показаний планировалось проведение эзофагогастродуоденоскопии, с оценкой числа пациентов с язвенным или эрозивным поражением слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта в течение года (соответственно это число может превышать число включенных пациентов).
Оценка диспепсии проводилась по следующим симптомам: боль, дискомфорт в эпигастральной области, вздутие живота, расстройство стула, изжога, потребность в диете. Динамика оценивалась врачом на основании описания пациентом симптомов по аналоговой шкале от 0 до 3 баллов.
Диспепсию анализировали перед последним эпизодом рецидивирования боли. Рассчитывался средний суммарный балл как по отдельным симптомам, так и по всем симптомам диспепсии, оценивалась и суммарная длительность этих симптомов в течение 12 мес
Безопасность в отношении кардиологических побочных эффектов оценивали по динамике АД, Эхо-КГ характеристике, изменению или появлению новых эпизодов ишемии и/или нарушения ритма при холтеровском мониторировании, степени отеков, включая изменение массы тела.
Безопасность препаратов в отношении хрящевой ткани оценивали по данным магнитно-резонансной томографии коленного сустава. Плоскость сканирования фронтальная, сагиттальная. Толщина срезов 3—5 мм. Расстояние между срезами 1 мм.
Состояние хряща сустава оценивали по его высоте в медиальном срезе сустава в 9 точках. К анализу принималось среднее значение толщины хряща с 9 точек измерения (данные представлены в у. е.).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Интенсивность болевого синдрома в контрольных точках (1, 6, 9, 12 мес) была высокой у пациентов II группы (рис. 1). У пациентов I группы мы наблюдали снижение интенсивности болевого синдрома от эпизода к эпизоду рецидивирования боли, что не отмечалось у па-
Рис. 1. Динамика интенсивности болевого синдрома в группах (* — р < 0,05).
циентов II группы. Возможно дополнительные будущие исследования эффективности лорно-ксикама определят механизм действия лорно-ксикама.
Значительными и достоверными были отличия в функциональной недостаточности в группах. Так, в I группе функциональная недостаточность на 6-м месяце была оценена в среднем на 423,8 ± 27,3 балла, во II - на 629,2 ± 41,7 балла; к 12-му месяцу в I группе — на 273,5 ± 32,7, во II — на 437,1 ± 29,2 балла.
При исходно равной степени функциональной недостаточности у пациентов I группы удалось достичь снижения данного показателя практически в 3 раза, тогда как во II группе лишь в 2 раза.
У пациентов I группы в первые 6 мес наблюдения лишь в 6,7% случаев отмечено рецидиви-рование случаев болевого синдрома более 3 раз, тогда как во II — в 20% (табл. 3).
В следующие 6 мес наблюдения в I группе пациентов с рецидивированием боли более 3 раз не было, во II группе их оказалось двое (6,7%).
В обеих группах в период 7—12-го месяцев наблюдения наибольшее число пациентов имели 2 рецидива болевого синдрома. Однако в I группе было 30% пациентов с одним рецидивом и 13,3% — с тремя, во II группе — 10 и 30% соответственно.
К концу 1-го месяца наблюдения длительность рецидива составила 13,2 ± 2,7 дня в I группе, 16,4 ± 2,8 дня — во II (рис. 2), к 12-му месяцу 6,3 ± 2,7 и 10,9 ± 3,4 дня соответственно.
Итак, применение лорноксикама сокращает длительность рецидивов болевого синдрома от эпизода к эпизоду, что в целом предполагает более выраженный анальгетический и противовоспалительный его эффект в сравнении с дик-лофенаком натрия.
Выраженность диспепсии была значительно ниже у пациентов I группы. К концу 6-го меся-
Таблица 3
Рецидивирование хронического болевого синдрома
Сроки наблюдения
Группа 0—6 мес 7—12 мес
Число рецидивов
1 2 3 более 3 1 2 3 более 3
I, П, % II, П, % 7 (23,3) 4 (13,3) 9 (30) 9 (30) 12 (40) 11 (36,7) 2 (6,7) 6 (20)* 9 (30) 3 (10)* 17 (56,7) 16 (53,3) 4 (13,3) 9 (30)* 2 (6,7)
Примечание. * — р < 0,05.
ца наблюдения не было достоверной разницы в выраженности диспепсии в группах, однако к концу 12-го месяца у пациентов I группы выраженность диспепсии была практически в 2 раза ниже (рис. 3).
В период наблюдения у 4 (13,3%) пациентов I группы понадобилась эзофагогастродуоденос-копия, во II — у 9 (30%).
За 12 мес наблюдения в I группе в 3 (10%) случаях обнаружено эрозивное поражение слизистой оболочки желудка и в 7 (23,3%) случаях во II, во II группе у одного пациента была диагностирована язва желудка.
Исходные значения систолического АД (134,7 мм рт. ст. в I группе и 132,4 мм рт. ст. во II) и диастолического АД (82,3 мм рт. ст. в I группе и 81,7 мм рт. ст. во II) в группах не имели достоверных отличий, их не было в конце 1-го месяца наблюдения. К 6-му месяцу систолическое АД в I группе составило 133,6 ± 5,7 мм рт. ст., а диастолическое — 79,2 ± 4,2 мм рт. ст., во II — 146,3 ± 3,4 и 85,2 ± 4,1 мм рт. ст (р < 0,05 в сравнении по систолическому АД). К 12-му месяцу в I группе систолическое АД — 131,3 ± 4,2, диастолическое — 82,4 ± 3,1 мм рт. ст.; во II — 149,2 ± 5,1 и 91,3 ± 2,7 мм рт. ст. соответственно (рис. 4).
Таким образом, значимая динамика между исходным значением АД и через 12 мес у пациентов I группы отсутствовала, тогда как у пациентов II группы отмечен прирост систолического АД на 16,8 мм рт. ст, диастолического — на 9,6 мм рт. ст.
На Эхо-КГ отсутствовала значимая динамика практически всех показателей у пациентов I группы в течение 12 мес наблюдения, в то время как у пациентов II группы отмечены недостоверный прирост толщины миокарда задней стен-
ки левого желудочка с 11,7 до 12,9 (р > 0,05) и снижение фракции выброса с 61,3 до 54,8%.
Данные холтеровского мониторирования ЭКГ в группах существенно не различались как исходно, так и в динамике.
В период наблюдения ни у одного пациента не было острого инфаркта миокарда, инсульта.
20 15 10 5 0
-■- I группа
II группа _
1 мес
6 мес * 9 мес * 12 мес *
Рис. 2. Длительность рецидивов в группах (* — р < 0,05).
2,5 2
1,5 1
0,5 0
□ I группа □ II группа
-
— ■
. г1
1 мес
6 мес * 9 мес * 12 мес *
Рис. 3. Средний суммарный балл диспепсии в группах (* - р < 0,05).
160 140 120 100 80 60 40 20 0
1_ -----■- —щ
-■- ___л • — •-
« ь —м------83
-Ф- САД I группа * ДАД II группа -■- САД II группа пад I группа -А- ДАД I группа ПАД II группа
Исходно 1 мес
6 мес
9 мес
12 мес
Рис. 4. Динамика АД в группах (средние значения САД, ДАД и ПАД за сутки по данным мониториро-вания).
При оценке отечного синдрома оказалось, что у большего числа пациентов II группы отмечались отеки и пастозность на нижних конечностях, их число увеличивалось в процессе. В I группе к концу исследования лишь у одного пациента были отеки ног, пастозность отмечена у 20% пациентов, во II группе — у 46,7%.
Толщина суставного хряща была без существенной динамики у пациентов I группы.
У пациентов II группы мы наблюдали отрицательную динамику уже с 6-го месяца наблюдения. Так, на поверхности соприкосновения бедренной и большеберцовой костей в коленном суставе толщина хряща к 6 мес составила 4,24 ± 0,8 у. е., к 12 мес - 4,11 ± 1,1 у. е. в сравнении с 4,39 ± 1,2 у. е. в начале исследования.
При применении лорноксикама в течение 12 мес толщина хряща в коленном суставе у пациентов не изменилась, тогда как при применении диклофенака натрия отмечается недостоверная динамика уменьшения толщины хряща на передней, задней поверхности и поверхности соприкосновения бедренной и большеберцовой кости.
ВЫВОДЫ
1. Применение лорноксикама сокращает число и длительность рецидивов хронического болевого синдрома при остеоартрозе у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями в течение 12 мес, оказывает большее анальгетическое действие и больше нивелирует степень функциональной недостаточности в сравнении с дикло-фенаком натрия.
2. В сравнении с диклофенаком натрия применение лорноксикама сопровождается менее
выраженной диспепсией. В течение 12 мес у пациентов, принимавших лорноксикам, в отличие от пациентов, принимавших диклофенак натрия, отмечено двукратное снижение частоты НПВП-гастропатии.
3. Между исходным уровнем АД и АД через 12 мес у пациентов, принимавших лорноксикам, значимая динамика отсутствует, тогда как у пациентов, принимавших диклофенак натрия, отмечен прирост САД на 16,8 мм рт. ст, ДАД — на 9,6 мм рт. ст. (p < 0,05), а также прирост толщины задней стенки левого желудочка. Отеки и пастозность голеней чаще отмечались у пациентов, принимавших диклофенак натрия.
4. При применении лорноксикама в течение 12 мес у пациентов не изменяется толщина хряща в коленном суставе, тогда как при применении диклофенака натрия отмечается недостоверное ее уменьшение на всех поверхностях коленного сустава.
ЛИТЕРАТУРА
1. Unseld, Radhofer-Welte et al. 1994.
2. Ashley K. Frew, Peter D. Drummond. Negative effect, pain and sex: The role of endogenous opioids // Pain. 2007. № 11. P. 77-85.
3. Saricaoglu F., Dal D., Atilla P., Iskit A.B., Tarhan O., Aean E., Aypar U.A. Effect of intraarticular injection of lornoxicam on the articular cartilage & synovium in rat // Indian J. Med. Res. 2008 Apr. Vol. 127. № 4. P. 362-5.
4. Riad W., Moussa A. Lornoxicam attenuates the haemo-dynamic responses to laryngoscopy and tracheal intubation in the elderly // Eur. J. Anaesthesiol. 2008 Sep. Vol. 25. № 9. P. 732-6.
5. White et al. // Amer. J. Cardiol. 2003. № 92. P. 411-418.
Поступила 20.02.2009
