CC BY
371
Применение лорноксикама (Ксефокам) у пациентов с поясничной
П.Р. Камчатное, Х.Я. Умарова, А.В. Чугунов
Синдром поясничной боли является одной из актуальных проблем современной неврологии и частой причиной временной утраты трудоспособности. В статье приведены сведения по эпидемиологии этой патологии, подробно освещены причины и патогенез болевого синдрома. Особое внимание уделено основным принципам терапии поясничной боли с акцентом на проблеме выбора оптимальных лекарственных средств. Освещена терапевтическая эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности лорноксикама (Ксефокам) - сбалансированного ингибитора циклооксигеназы обоих типов. Статья содержит краткий обзор проведенных клинических исследований по эффективности и безопасности лорноксикама при болевых синдромах различного генеза, включая боли скелетно-мышечного происхождения.
Ключевые слова: поясничная боль, остеоартроз позвоночника, нестероидные противовоспалительные препараты, лорноксикам, рандомизированные клинические исследования.
болью
Скелетно-мышечная боль является одной из наиболее частых причин обращения пациентов за помощью к специалистам различного профиля. Поясничный отдел позвоночника наиболее уязвим в отношении возникновения алгического синдрома вследствие некоторых его специфических анатомических и физиологических особенностей. В большой степени это обусловлено значительным объемом движений в указанном отделе позвоночного столба, особой подвижностью, большими физическими нагрузками, приходящимися по вертикальной оси туловища, индивидуальными особенностями развития скелетной мускулатуры. Важную роль в возникновении болевого синдрома поясничной локализации играют изменения не только суставного аппарата, но и связок, а также прилежащей мускулатуры. Своеобразие патогенетических механизмов и клинических проявлений обусловило выделение такой патологии, как синдром поясничной боли (ПБ) (синоним: боль в нижней части спины).
Поясничная боль наряду с острыми сезонными респираторными инфекциями является одной из наиболее частых причин временной утраты трудоспособности, причем ведение таких пациентов связано с исключительно высокими материальными затратами [1]. Как свидетельствуют результаты многочисленных эпидемиологических исследований, на протяжении года эпизод ПБ переносят
Павел Рудольфович Камчатнов - профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва. Хади Ясуевна Умарова - профессор кафедры госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии, пропедевтики внутренних болезней и общего ухода за больными терапевтического профиля Чеченского государственного университета, Грозный. Александр Вильмирович Чугунов - канд. мед. наук, доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва.
от 50 до 80% взрослого населения планеты, при этом в последующие 12 мес у 2/3 из них развивается рецидив болевого синдрома, а у 15% боль носит интенсивный характер [2]. В некоторых популяциях индустриально развитых стран все индивидуумы на протяжении жизни переносят по меньшей мере однократный эпизод ПБ. Имеются данные о том, что распространенность ПБ в различных популяциях может в значительной степени варьировать, ее частота определяется характером и интенсивностью физических нагрузок, особенностями профессиональной деятельности, образом жизни и некоторыми другими факторами [3].
Зачастую установить основную или единственную причину ПБ довольно сложно. Считается, что наиболее частой причиной ее возникновения служит остеоартроз мелких (дугоотростчатых) и крупных суставов позвоночника. Его развитие связано с локальным воспалительным процессом, раздражением ноцицепторов прилежащих тканей, нарушениями биомеханики соответствующего позвоночного двигательного сегмента. Относительно более редко болевой синдром обусловлен непосредственно остеохондрозом, который может приводить к нарушению амортизирующих свойств содержимого межпозвонкового диска - пульпозного ядра и фиброзного кольца, а также к нарушению биомеханики позвоночника [4]. Возможно серьезное осложнение остеохондроза межпозвонкового диска с образованием грыжи, вызывающей компрессию спинального корешка, которая служит причиной ПБ. Риск развития болевого синдрома значительно возрастает при разрыве волокон фиброзного кольца и образовании грыжи межпозвонкового диска, образованного тканью пульпозно-го ядра. Грыжа крупных размеров, пролабирующая в просвет канала, через который выходит спинальный корешок, может осуществлять его компрессию, приводя к функциональным нарушениям. Однако даже значительных размеров грыжа межпозвонкового диска, выявленная при радиологическом обследовании, не всегда является основной
причиной компрессии спинального корешка и возникновения ПБ [5]. Важно также отметить, что часто выявляемая при рентгенологическом или радиологическом обследовании грыжа Шморля не может служить источником болевых ощущений, являясь, по сути, лишь маркером дегенеративных изменений межпозвонкового диска. Большую роль в патогенезе ПБ играет мышечный спазм поперечнополосатой мускулатуры туловища [6].
Основная задача при ведении пациента с ПБ - это максимально раннее купирование болевого синдрома. Важно понимать, что устранение болевого синдрома не является самоцелью, а представляет собой возможность значительно расширить двигательный режим больного, обеспечить его возвращение к привычному образу жизни. Большое значение имеет психологический фактор - своевременное и надежное устранение боли не просто вызывает у пациента уверенность в возможности эффективного лечения, но и в значительной степени увеличивает его приверженность к дальнейшему проведению терапии, обеспечивая в итоге повышение качества жизни больного. Верный выбор терапевтической тактики, позволяющей в короткие сроки устранить острый болевой синдром, значительно сни жает вероятность формирования хронической боли. Исключительно сложным является вопрос о том, какой степени обезболивания следует добиваться, назначая препараты противоболевого действия. Несомненно, что сам пациент, как правило, настроен на полное устранение болевых ощущений, это наиболее характерно для больных с определенными эмоциональными особенностями - повышенным уровнем тревожности, проявлениями депрессии, невротизации. Вместе с тем больного желательно убедить в том, что уменьшение интенсивности болевого синдрома до приемлемого уровня (нормализация ночного сна, устранение ограничений в выполнении привычной профессиональной или бытовой деятельности, снижение или полное отсутствие потребности в дополнительном приеме противоболевых препаратов) является значимым результатом проводимого лечения, позволяющим расширить объем двигательной активности. В такой ситуации посильные физиологичные физические нагрузки будут способствовать восстановлению нормальной биомеханики позвоночника, превращаясь в терапевтическое мероприятие. Следует, однако, принимать во внимание тот факт, что в остром периоде заболевания абсолютно нецелесообразны занятия лечебной гимнастикой, противопоказаны нагрузки, вызывающие интенсивную боль, способные спровоцировать обострение ПБ.
Наконец, серьезной проблемой при назначении обезболивающей терапии является правильный выбор лекарственного препарата. Несмотря на значительное сходство механизмов действия, различные группы препаратов обладают рядом отличительных особенностей и, что принципиально важно, разными спектрами возможных побочных
эффектов и разной переносимостью. В связи с этим при выборе конкретного препарата следует руководствоваться не только выраженностью противоболевого эффекта (зачастую он оказывается сопоставимым у представителей разных химических групп), но и характером вызываемых препаратами нежелательных побочных эффектов. Проблема безопасности в этой ситуации имеет большое значение, учитывая возможность наличия у пациента ряда сопутствующих заболеваний, обострение которых может наступить вследствие проводимого противоболевого лечения. Важно также то, что во многих случаях лечение по поводу ПБ проводят в амбулаторных условиях, в отсутствие систематического врачебного контроля, что создает предпосылки для применения лекарственных средств в чрезмерно высоких дозировках, на протяжении избыточно длительного времени, также имеется риск использования комбинаций препаратов, взаимно потенцирующих вероятность нежелательных эффектов и осложнений терапии. В такой ситуации врач должен составить представление о наличии у больного коморбидных состояний и оценить исходя из этого возможную пользу и риск назначенного лечения.
С целью купирования суставно-мышечного болевого синдрома, в частности ПБ, наиболее часто применяются ненаркотические анальгетики (ацетаминофен, метами-зол) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), обладающие таким свойством, как ингибирование ключевого фермента синтеза простагландинов - циклоок-сигеназы (ЦОГ) 1-го и 2-го типов. Основными фармакологическими эффектами этих препаратов являются противоболевой, противовоспалительный и жаропонижающий, однако при назначении их пациентам с ПБ наиболее значимой является именно способность уменьшать болевые ощущения. Одним из хорошо зарекомендовавших себя и широко применяемых в клинической практике представителей класса НПВП является лорноксикам (Ксефокам). Препарат относится к классу оксикамов, его фармакологические эффекты, в частности противоболевой, обусловлены в первую очередь сбалансированным ингибированием ЦОГ обоих типов (сбалансированный ингибитор этого фермента). Вместе с тем считается, что лорноксикам обладает и рядом других свойств, в частности он подавляет избыточное образование активированными лейкоцитами свободных радикалов (их избыток наблюдается в областях воспаления, в том числе асептического), стимулирует синтез эндогенных динорфина и эндорфина, угнетает образование интерлейкина-6 и синтез индуцибельного оксида азота [7]. Важным свойством препарата является его минимальное повреждающее действие на хрящевую ткань даже при длительном курсе лечения.
После перорального приема стандартных таблеток лорноксикам практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация
Г
его в плазме крови наблюдается в среднем через 90 мин, при приеме таблеток Ксефокам рапид этот период составляет 30 мин. Если препарат вводится в организм парентерально, то максимальная концентрация достигается уже через 20 мин. Биодоступность лорноксикама составляет 90-100%, препарат на 99% связывается с альбуминовой фракцией белков крови, что не зависит от концентрации препарата. Исходя из задачи применения лорноксикама для купирования ПБ, обусловленной суставно-мышечной патологией, важно то, что препарат не только хорошо проникает в мягкие ткани, но и в значительном количестве поступает в полость сустава (50% от концентрации в плазме).
В организме препарат метаболизируется практически полностью, метаболит лорноксикама - гидроксилирован-ный лорноксикам - фармакологически неактивен. Период полувыведения препарата не зависит от его концентрации в крови и составляет 4 ч. Продукты метаболизма выводятся с мочой (33%), остальное - с желчью, при этом энтеропече-ночная циркуляция отсутствует. Метаболизируется лорно-ксикам цитохромом Р450, в частности его формой CYP2C9. Имеются данные о том, что мутация CYP2C9*3 способна замедлять метаболизм лорноксикама, что может послужить причиной избыточного накопления препарата в организме [8]. Вместе с тем следует отметить, что эти данные были получены преимущественно в условиях in vitro и клиническая значимость указанной мутации при применении лорноксикама требует дальнейшего изучения.
На сегодняшний день накоплен значительный клинический опыт использования лорноксикама как эффективного лекарственного средства, способного быстро купировать болевой синдром различного происхождения. Интерес представляет возможность его применения короткими курсами для купирования боли после оперативного вмешательства. В одно из крупных исследований, посвященных изучению данной проблемы, было включено более 4000 больных, из которых 1838 получали в качестве обезболивающей терапии лорноксикам, а 1914 - другие обезболивающие препараты в качестве монотерапии или в различных комбинациях [9]. Группы больных не различались между собой по демографическим показателям, характеру хирургического вмешательства и особенностям анестезиологического пособия. По выраженности противоболевого эффекта лорноксикам не уступал другим средствам купирования болевого синдрома, включая анальгетики или НПВП в виде монотерапии либо комбинированной терапии. Частота нежелательных побочных эффектов оказалась несколько меньшей в группе лорнокси-кама, хотя различия не были достоверными. Большинство возникших побочных эффектов имели легкую или умеренную степень выраженности. Следует отметить, что достаточная противоболевая эффективность и хорошая переносимость препарата обеспечили высокую удовлетворенность пациентов уровнем обезболивания. Подавляющее
большинство пациентов, получавших лорноксикам как в условиях хирургического стационара, так и амбулаторно, расценили противоболевой эффект как достаточный.
В проведенном ранее метаанализе результатов 12 рандомизированных плацебоконтролируемых исследований по использованию лорноксикама при острой боли (всего 2321 пациент) было выявлено, что относительно невысокие (терапевтические) дозы лорноксикама обладают эффективностью, сопоставимой с таковой высоких доз кето-ролака и ибупрофена и средних доз морфина, и обладают большим обезболивающим эффектом в сравнении с на-проксеном и низкими дозами ибупрофена и ацетилсалициловой кислоты.
В Российской Федерации накоплен собственный опыт применения лорноксикама с целью купирования боли при проведении оперативного вмешательства или для устранения болевых ощущений, возникающих после него. Так, было проведено исследование, посвященное изучению возможности применения препарата у больных, перенесших оперативное вмешательство при гнойно-воспалительных процессах челюстно-лицевой области, в котором 26 больных получали лорноксикам по 8 мг 2 раза в сутки на протяжении 3-5 сут [10]. При анализе результатов обезболивания на основании 5-балльной полуколичественной шкалы было установлено, что полное купирование боли было достигнуто у 20 пациентов, хороший или удовлетворительный эффект имел место у 5 пациентов, и только у 1 больного не отмечался эффект от проводимой терапии. Значительный эффект от лечения имел место по мнению как пациентов, так и принимавших участие в исследовании врачей. Длительность и качество обезболивания у пациентов, получавших лорноксикам, оказались значительно выше, чем у больных группы сравнения, которым проводилась стандартная противоболевая терапия. Интересно, что противоболевая эффективность лорноксикама изучалась и у пациентов, перенесших оперативное лечение по поводу грыжи межпозвонкового диска на поясничном уровне со стойким болевым синдромом [11]. Оказалось, что препарат и в данной ситуации продемонстрировал достаточный обезболивающий эффект, который, по мнению исследователей, был сопоставим с таковым при парентеральном введении низких доз морфина.
Лорноксикам широко применяется для лечения пациентов с ревматологическими заболеваниями - остеоартро-зом коленных и тазобедренных суставов, ревматоидным артритом и пр. [12-14]. Его выраженная противоболевая активность была подтверждена в ряде российских клинических исследований, посвященных изучению эффективности применения лорноксикама при ревматологических заболеваниях. Следует отметить, что в большинстве своем эти работы ограничивались короткими сроками применения препарата, что не позволяло вынести аргументированного суждения о его переносимости и характере и выра-
женности побочных эффектов. В этой связи интерес представляют данные исследования, в которое было включено 25 больных ревматоидным артритом, подтвержденным результатами лабораторной диагностики, с продолжительностью заболевания 12,1 ± 9,3 года [15]. Особенностью больных, включенных в это исследование, был высокий уровень коморбидности - практически у всех пациентов имелись сопутствующие заболевания, в том числе артериальная гипертония, хронический гастрит или перенесенная язвенная болезнь, желче- и мочекаменная болезнь, тиреоидит, что обусловливало необходимость тщательного выбора терапевтической тактики во избежание развития побочных эффектов. Ксефокам назначался по 12 мг/сут на протяжении 12 нед, одновременно больные получали мето-трексат, сульфасалазин, азатиоприн, тауредон или предни-золон. Двое больных прекратили лечение из-за возникших гастралгий, однако при контрольной гастродуоденоскопии признаков ульцерации слизистых выявлено не было.
На фоне терапии отмечалось значительное уменьшение болевого синдрома, достоверный противоболевой эффект регистрировался начиная с 4-й недели лечения. Одновременно расширялся двигательный режим пациентов, увеличивалась возможность выполнения привычной обиходной деятельности, что приводило к достоверному повышению качества жизни. Обезболивающий эффект сопровождался такими результатами сонографии суставов, как уменьшение выпота в коленных суставах и регресс синовита. Переносимость препарата оказалась хорошей, у больных отсутствовали признаки снижения концентрации гемоглобина и повышения концентрации печеночных ферментов в крови. Следует подчеркнуть, что не отмечалось случаев лекарственного взаимодействия с антигипертензивными и другими препаратами, в регулярном приеме которых нуждались больные. Полученные данные подтвердили сведения о высокой противоболевой и противовоспалительной активности Ксефокама и его хорошей переносимости. Таким образом, препарат может использоваться у пациентов с патологией суставов и сопутствующей соматической патологией как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами.
Учитывая роль остеоартроза в формировании неспецифической ПБ, целесообразно остановиться на результатах сравнительного исследования COLOR (Comparison of Lornoxicam and Rofecoxib in Patients with Activated Osteoarthritis), целью которого было сравнительное изучение эффективности и переносимости лорноксикама и селективного ингибитора ЦОГ-2 у пациентов с остеоарт-розом различной локализации [16]. В исследование было включено 2520 больных, срок терапии составил в среднем 25 сут. Было установлено, что степень уменьшения интенсивности боли при движении, в покое и в ночное время на фоне приема селективного ингибитора ЦОГ-2 и на фоне применения лорноксикама составила 45,3; 42,0 и 42,5% и
55,8; 55,8 и 59,9% соответственно (все различия достоверны). Одновременно на фоне применения лорноксикама в достоверно большей степени уменьшалась выраженность утренней скованности в суставах. Побочные эффекты были зарегистрированы у 5,4% пациентов, получавших лорно-ксикам, и у 12,0% пациентов, получавших селективный ингибитор ЦОГ-2 (р < 0,001). Был сделан вывод о большей эффективности и лучшей переносимости лорноксикама, что следует принимать во внимание, выбирая тактику лечения пациентов с ПБ.
На протяжении многих лет лорноксикам успешно применяется для лечения пациентов со скелетно-мышечной ПБ. Уже в первых исследованиях, посвященных изучению этой проблемы, было установлено, что по своей противоболевой эффективности и переносимости препарат не уступает другим лекарственным средствам, рассматриваемым в качестве эталонных при лечении таких больных. В частности, была отмечена большая эффективность лор-ноксикама по сравнению с напроксеном у пациентов с ПБ [17]. Еще в одном исследовании, в котором пациенты с ПБ получали Ксефокам по 8 мг/сут на протяжении 3 нед, была продемонстрирована его большая эффективность и лучшая переносимость в сравнении с индометацином в дозе 75 мг 3 раза в сутки [18].
Представляют интерес результаты исследования по изучению эффективности и переносимости Ксефокама у пациентов с дорсалгией в сравнении с препаратами, традиционно широко применяемыми для лечения таких больных (мелоксикам, диклофенак, нимесулид) [19]. В качестве критериев оценки эффективности терапии использовались визуально-аналоговая шкала боли и вопросник G. Waddell. Было отмечено, что Ксефокам оказывал более выраженный анальгетический эффект, который наступал раньше и позволял устранить боевой синдром в более короткие сроки в сравнении с остальными использованными препаратами. Как и в большинстве других исследований, были зарегистрированы хорошая переносимость Ксефокама и отсутствие клинически значимых побочных эффектов.
Препарат оказался более эффективным при лечении локального болевого синдрома и хорошо зарекомендовал себя при купировании как острой, так и хронической ПБ [20]. В этом исследовании лорноксикам продемонстрировал определенное преимущество перед диклофенаком, который применялся в стандартных терапевтических дозировках. Следует, однако, отметить, что в свете современных представлений о механизмах возникновения хронической ПБ, имеющей преимущественно невропатический характер, для лечения пациентов с невропатической болью применение НПВП не рекомендовано. При невропатических ПБ, продолжающихся не менее 12 нед, в качестве оптимальной терапевтической тактики рассматривается применение противоэпилептических препаратов и антидепрессантов, при этом обязательным считается примене-
ние психотерапевтических методов лечения и проведение образовательных программ для пациентов.
Еще одно рандомизированное двойное слепое исследование было посвящено эффективности применения лорноксикама у пациентов, у которых ведущим клиническим проявлением был синдром компрессии корешка L5-S1 (симптом Ласега не более 60°) в качестве симптома или в сочетании с дорсопатией [21]. Условием включения в исследование было наличие острого периода болевого синдрома (не более 72 ч от дебюта обострения), а также срок от момента предыдущего обострения более 12 нед. В исследование был включен 171 пациент, закончили его 164 больных, лорноксикам назначался по 8-24 мг/сут, пациенты групп сравнения получали плацебо или диклофенак (100-150 мг/сут). Лорноксикам оказывал обезболивающий эффект, достоверно превышающий таковой плацебо, при оценке интенсивности боли через 6 и 24 ч и 2 и 4 сут от начала лечения, при этом его эффективность существенно не отличалась от таковой диклофенака. Была отмечена очень хорошая или хорошая переносимость (по мнению пациентов) у 93% больных. Важным результатом этого исследования явилась констатация эффективности лорно-ксикама не только при локальной ПБ, но и при острой стадии корешкового синдрома. В этой связи перспективным является дальнейшее изучение механизмов действия лор-ноксикама, способного устранять не только ноцицептив-ную ПБ, но и симптомы поражения спинального корешка, представляющие, по сути, боль невропатическую. Было высказано предположение, что в данной ситуации реализуется действие препарата не только на систему ЦОГ, но и на нейротрансмиссию, опосредованную динорфином и р-эндорфином, т.е. препарат способен оказывать центральное противоболевое действие [22].
В опубликованном 2 года назад обширном обзоре научной литературы, посвященной возможности применения лорноксикама с целью купирования болевого синдрома, в том числе скелетно-мышечного происхождения, отмечено, что препарат является эффективным противоболевым средством и отличается хорошей переносимостью [23]. На основании анализа данных литературы авторы сочли возможным рекомендовать его применение у пациентов
с ПБ в качестве монотерапии или в комбинации с другими ле карственными средствами.
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют рассматривать Ксефокам (лорноксикам) как эффективный противоболевой и противовоспалительный препарат, который может широко использоваться для лечения пациентов с ПБ. Важными положительными свойствами препарата являются быстрое наступление клинического эффекта, хорошая переносимость, возможность одновременного применения с другими лекарственными препаратами, которые пациент должен принимать по поводу сопутствующих заболеваний. Суточную дозировку препарата и длительность курса терапии следует выбирать исходя из имеющихся рекомендаций по его применению, и они должны соответствовать состоянию пациента.
Список литературы
1. Kim T. et al. // J. Pain Res. 2012. V. 5. P. 23.
2. Hall H., Mcintosh G. // BMJ Clin. Evid. 2008. V. 2008. pii: 1102.
3. Schneider S. et al. // Int. Arch. Occup. Environ. Health. 2005. V. 78. № 4. P. 253.
4. Никифоров А.С., Авакян Г.Н. Неврологические осложнения остеохондроза позвоночника. M., 2011.
5. Sharma H. et al. // J. Pain Res. 2011. V. 4. P. 401.
6. Есин Р. Г. и др. Боль в спине. Казань, 2010.
7. Балабанова Р.М. и др. // Клин. фармакол. и тер. 2001. № 10(1). С. 78.
8. Zhang Y et al. // Br. J. Clin. Pharm. 2004. V. 59. № 1. Р 15.
9. Rawal N. et al. // Clin. Drug Invest. 2010. V. 30. № 10. Р. 687.
10. Любенко О.Г. и др. // Рос. стоматол. 2009. № 3. С. 61.
11. Rosenow D.E. et al. // Anesth. Analg. 1998. V. 86. Р. 1045.
12. Bernstein R. et al. // Eur. J. Rheumat. Inflamm. 1992. V. 12. P. 6.
13. Berry H. et al. // Ann. Rheum. Dis. 1992. V. 51. P. 238.
14. Kidd B., Frenzel W. // J. Rheumatol. 1996. V. 23. № 9. P. 1605.
15. Решетняк Т.М. и др. // Клин. фармакол. и тер. 2001. № 1. С. 78.
16. Rose P., Steinhauser C. // Clin. Drug Invest. 2004. V. 24. № 4. Р. 227.
17. Bias P., Kursten F.W. // Der Shmerz. 1994. V. 8. Suppl. 1. Р. 70.
18. Павленко С.С. // Боль и ее лечение. 1999. № 10. С. 4.
19. Ковальчук В.В., Ефимов М.А. // Журн. неврол. и психиатр. 2010. Т. 110. № 1. С. 55.
20. Mayrhofer F. et al. // Ann. Exp. Clin. Med. 1994. V. 1. Р. 283.
21. Herrmann W., Geertsen M. // Int. J. Clin. Pract. 2009. V. 63. № 11. Р. 1613.
22. Kullich W., Klein G. // Aktuelle Rheumatol. 1992. V. 17. № 4. С. 128.
23. Hillstrom C., Jakobsson J. // Expert. Opin. Phartmacother. 2013. V. 14. №12. P. 1679. j
