CC BY
15ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
https://doi.org/10.26442/00403660.2022.05.201501
подавлением сигнализации широкого спектра «провоспали-тельных» цитокинов, обеспечивает быстрый и стабильный эффект при различных фенотипах и эндотипах ИВЗ за счет влияния на ведущие патогенетические механизмы, лежащие в основе развития этих заболеваний [9, 10, 12, 13]. Ингибиторы JAK как класс препаратов могут иметь потенциальные преимущества по сравнению с ГИБП. ГИБП блокируют только один «провоспалительный» цитокин, патогенетическое значение которого при различных субтипах заболеваний и на разных стадиях иммунопатологического процесса может существенно различаться [48] и непредсказуемо влиять на продукцию других «провоспалительных» или «антивоспалительных» цитокинов. С этим может быть связана недостаточная эффективность терапии или развитие НЛР, в том числе «парадоксальных», на фоне лечения ГИБП, например, псориаза [49]. Следует принимать во внимание и иммуногенность ГИБП, индуцирующих синтез антилекарственных антител, которые могут приводить к «вторичной» неэффективности ГИБП [50]. Важным достоинством ингибиторов JAK является таблетированная форма препаратов, способствующая лучшей приверженности лечению по сравнению с парентеральным введением ГИБП, которые, кроме того, требуют особых
Список сокращений
БПВП - базисные противовоспалительные препараты
ГИБП - генно-инженерные биологические препараты
ИВЗ - иммуновоспалительные заболевания
ИВРЗ - иммуновоспалительные ревматические заболевания
ИЛ - интерлейкин
ИФН - интерферон
условий транспортировки и хранения. Наконец, ингибиторы JAK представляют собой химически синтезированные субстанции, что в перспективе может привести к существенному снижению стоимости терапии, по крайней мере сравнимому с биоаналогами ГИБП.
Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The author declares that he has no competing interests.
Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.
Author's contribution. The author declares the compliance of his authorship according to the international ICMJE criteria.
Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.
мАТ - моноклональные антитела
НЛР - нежелательные лекарственные реакции
РА - ревматоидный артрит
ФНО-а - фактор некроза опухоли а
JAK (Janus kinase) - Янус-киназа
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. McGonagle D, McDermott MF. A proposed classification of the immunological diseases. PLoS Med. 2006;3(8):e297. D0I:10.1371/journal.pmed.0030297
2. Szekanecz Z, McInnes IB, Schett G, et al. Autoinflammation and autoimmunity across rheumatic and musculoskeletal diseases. Nat Rev Rheumatol. 2021;17(10):585-95. D0I:10.1038/s41584-021-00652-9
3. Schett G, McInnes IB, Neurath MF. Reframing Immune-Mediated Inflammatory Diseases through Signature Cytokine Hubs. N Engl J Med. 2021;385(7):628-39. D0I:10.1056/NEJMra1909094
4. Van Wesemael T, Huizinga TW, Toes REM, van der Woude D. From phenotype to pathophysiology - placing rheumatic diseases in an immunological perspective. Lancet Rheumatol. 2022;4(3):E166-7. D0I:10.1016/S2665-9913(21)00369-6
5. Baker KF, Isaacs JD. Novel therapies for immune-mediated inflammatory diseases: What can we learn from their use in rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, Crohn's disease and ulcerative colitis? Ann Rheum Dis. 2018;77(2):175-87. D0I:10.1136/annrheumdis-2017-211555
6. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита: новая стратегия, новые мишени. Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):409-19 [Nasonov EL. Pharmacotherapy for rheumatoid arthritis: New strategy, new targets. Rheumatology Science and Practice. 2017;55(4):409-19 (in Russian)]. D0I:10.14412/1995-4484-2017-409-419
7. Burmester GR, Bijlsma JWJ, Cutolo M, McInnes IB. Managing rheumatic and musculoskeletal diseases - past, present and future. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(7):443-8. D0I:10.1038/nrrheum.2017.95
8. Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, et al. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(12):843-62. D0I:10.1038/nrd.2017.201
9. Насонов Е.Л., Лила А.М. Ингибиторы Янус-киназ при иммуновос-палительных ревматических заболеваниях: новые возможности и перспективы. Научно-практическая ревматология. 2019;57(1):8-16 [Nasonov EL, Lila AM. Janus kinase inhibitors in immuno-inflammatory rheumatic diseases: new opportunities and prospects. Rheumatology Science and Practice. 2019;57(1):8-16 (in Russian)]. D0I:10.14412/1995-4484-2019-8-16
10. Spinelli FR, Meylan F, O'Shea JJ, Gadina M. JAK inhibitors: Ten years after. Eur J Immunol. 2021;51(7):1615-27. D01:10.1002/eji.202048922
11. Tanaka Y, Luo Y, O'Shea JJ, Nakayamada S. Janus kinase-targeting therapies in rheumatology: a mechanisms-based approach. Nat Rev Rheumatol. 2022;18(3):133-45. D0I:10.1038/s41584-021-00726-8
12. Smolen JS, van der Heijde D, Machold KP, et al. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2014;73(1):3-5. D0I:10.1136/annrheumdis-2013-204317
13. Насонов Е.Л., Авдеева А.С., Лила А.М. Эффективность и безопасность тофацитиниба при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (часть I). Научно-практическая ревматология. 2020;58(1):62-79 [Nasonov EL, Avdeeva AS, Lila AM. Efficacy and safety of tofacitinib for immune-mediated inflammatory rheumatic diseases (Part I). Rheumatology Science and Practice. 2020;58(1):62-79 (in Russian)]. D0I:10.14412/1995-4484-2020-62-79
14. Насонов Е.Л., Авдеева А.С., Лила А.М. Эффективность и безопасность тофацитиниба при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (часть II). Научно-практическая ревматология. 2020;58(2):214-24 [Nasonov EL, Avdeeva AS, Lila AM. Efficacy and safety of tofacitinib for immunemediated inflammatory rheumatic diseases (Part II). Rheumatology Science and Practice. 2020;58(2):214-24 (in Russian)]. D0I:10.14412/1995-4484-2020-214-224
15. Насонов Е.Л., Лила А.М. Барицитиниб: новые возможности фармакотерапии ревматоидного артрита и других иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2020;58(3):304-16 [Nasonov EL, Lila AM. Baricitinib: new pharmacotherapy options for rheumatoid arthritis and other immune-mediated inflammatory rheumatic diseases. Rheumatology Science and Practice. 2020;58(3):304-16 (in Russian)]. D0I:10.14412/1995-4484-2020-304-316
16. Насонов Е.Л., Лила А.М. Перспективы применения упадацитиниба при ревматоидном артрите и других иммуновоспалительных ревматических заболеваниях. Научно-практическая ревматология. 2020;58(5):532-43 [Nasonov EL, Lila AM. The progress of rheumatology in the 21st century potential uses of upadacitinib in rheumatoid arthritis and other inflammatory rheumatic diseases. Rheumatology Science and Practice. 2020;58(5):532-43 (in Russian)]. D0I:10.47360/1995-4484-2020-532-543
https://doi.org/10.26442/00403660.2022.05.201501
EDITORIAL ARTICLE
17. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):685-99. D01:10.1136/annrheumdis-2019-216655
18. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2021;73(7):1108-23. D0I:10.1002/art.41752
19. Gossec L, Baraliakos X, Kerschbaumer A, et al. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):700-12. D0I:10.1136/annrheumdis-2020-217159
20. Nwaogu A, Bond A, Smith PJ. Guideline review: Tofacitinib for adults with moderately to severely active ulcerative colitis - NICE guidance. Frontline Gastroenterol. 2020;12(2):133-6. D0I:10.1136/flgastro-2020-101502
21. Kerschbaumer A, Smolen JS, Nash P, et al. Points to consider for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases with Janus kinase inhibitors: a systematic literature research. RMD Open. 2020;6(3):e001374. D0I:10.1136/rmdopen-2020-001374
22. Campanaro F, Batticciotto A, Zaffaroni A, et al. JAK inhibitors and psoriatic arthritis: A systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev. 2021;20(10):102902. D0I:10.1016/j.autrev.2021.102902
23. Keeling S, Maksymowych WP. JAK inhibitors, psoriatic arthritis, and axial spondyloarthritis: a critical review of clinical trials. Expert Rev Clin Immunol. 2021;17(7):701-15. D0I:10.1080/1744666X.2021.1925541
24. Winthrop KL. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(4):234-43. D0I:10.1038/nrrheum.2017.23
25. Nash P, Kerschbaumer A, Dörner T, et al. Points to consider for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases with Janus kinase inhibitors: a consensus statement. Ann Rheum Dis. 2021;80(1):71-87. D0I:10.1136/annrheumdis-2020-218398
26. Yates M, Mootoo A, Adas M, et al. Venous Thromboembolism Risk With JAK Inhibitors: A Meta-Analysis. Arthritis Rheumatol. 2021;73(5):779-88. D0I:10.1002/art.41580
27. Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al. Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2022;386(4):316-26. D0I:10.1056/NEJMoa2109927
28. Khosrow-Khavar F, Kim SC, Lee H, et al. Tofacitinib and risk of cardiovascular outcomes: results from the Safety of TofAcitinib in Routine care patients with Rheumatoid Arthritis (STAR-RA) study. Ann Rheum Dis. 2022:annrheumdis-2021-221915. D0I:10.1136/annrheumdis-2021-221915
29. Kretschmer S, Lee-Kirsch MA. Type I interferon-mediated autoinflammation and autoimmunity. Curr Opin Immunol. 2017;49:96-102. D0I:10.1016/j.coi.2017.09.003
30. Насонов Е.Л., Авдеева А.С. Иммуновоспалительные ревматические заболевания, связанные с интерфероном типа I: новые данные. Научно-практическая ревматология. 2019;57(4):452-61 [Nasonov EL, Avdeeva AS. Immunoinflammatory rheumatic diseases associated with type i interferon: new evidence. Rheumatology Science and Practice. 2019;57(4):452-61 (in Russian)]. D0I:10.14412/1995-4484-2019-452-461
31. Gómez-Arias PJ, Gómez-García F, Hernández-Parada J, et al. Efficacy and Safety of Janus Kinase Inhibitors in Type I Interferon-Mediated Monogenic Autoinflammatory Disorders: A Scoping Review. Dermatol Ther (Heidelb). 2021;11(3):733-50. D0I:10.1007/s13555-021-00517-9
32. Psarras A, Emery P, Vital EM. Type I interferon-mediated autoimmune diseases: pathogenesis, diagnosis and targeted therapy. Rheumatology (Oxford). 2017;56(10):1662-75. D0I:10.1093/rheumatology/kew431
33. Chapman S, Kwa M, Gold LS, Lim HW. Janus kinase inhibitors in dermatology: Part I. A comprehensive review. J Am Acad Dermatol. 2022;86(2):406-13. D0I:10.1016/j.jaad.2021.07.002
34. Chapman S, Gold LS, Lim HW. Janus kinase inhibitors in dermatology: Part II. A comprehensive review. J Am Acad Dermatol. 2022;86(2):414-22. D0I:10.1016/j.jaad.2021.06.873
35. Насонов Е.Л. Коронавирусная болезнь 2019 (C0VID-19): размышления ревматолога. Научно-практическая ревматология. 2020;58(2):123-32 [Nasonov EL. Coronavirus disease 2019 (C0VID-19): a rheumatologisfs thoughts. Rheumatology Science and Practice. 2020;58(2):123-32 (in Russian)]. D0I:10.14412/1995-4484-2020-123-132
36. Насонов ЕЛ. Коронавирусная болезни 2019 (C0VID-19): вклад ревматологии. Терапевтический архив. 2021;93(5):537-50 [Nasonov EL. 2019 Coronavirus disease (C0VID-19): contribution of rheumatology. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2021;93(5):537-50 (in Russian)]. D0I:10.2644/00403660.2021.05.200799
37. Fajgenbaum DC, June CH, Cytokine Storm. N Engl J Med. 2020;383:2255-73. DOI:10.1056/NEJMra2026131
38. Grom AA, Horne A, De Benedetti F. Macrophage activation syndrome in the era of biologic therapy. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(5):259-68. D0I:10.1038/nrrheum.2015.179
39. Leisman DE, Ronner L, Pinotti R, et al. Cytokine elevation in severe and critical COVID-19: a rapid systematic review, meta-analysis, and comparison with other inflammatory syndromes. Lancet Respir Med. 2020;8(12):1233-44. D0I:10.1016/S2213-2600(20)30404-5
40. Nissen CB, Sciascia S, de Andrade D, et al. The role of antirheumatics in patients with COVID-19. Lancet Rheumatol. 2021;3(6):e447-59. D0I:10.1016/S2665-9913(21)00062-X
41. Stebbing J, Krishnan V, de Bono S, et al. Sacco Baricitinib Study Group. Mechanism of baricitinib supports artificial intelligence-predicted testing in COVID-19 patients. EMBO Mol Med. 2020;12(8):e12697. D0I:10.15252/emmm.202012697
42. Florescu DF, Kalil AC. Janus Kinase inhibitors for the treatment of hospitalized patients with COVID-19. Curr Opin Crit Care. 2021;27(5):493-6. DOI:10.1097/MCC.0000000000000869
43. Fagni F, Simon D, Tascilar K, et al. COVID-19 and immune-mediated inflammatory diseases: effect of disease and treatment on COVID-19 outcomes and vaccine responses. Lancet Rheumatol. 2021;3(10):e724-36. DOI:10.1016/S2665-9913(21)00247-2
44. Насонов Е.Л., Лила А.М., Мазуров В.И., и др. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспалительные ревматические заболевания. Рекомендации Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России». Научно-практическая ревматология. 2021;59(3):239-54 [Nasonov EL, Lila AM, Mazurov VI, et al. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Immunemediated Rheumatic Diseases. Recommendations of the Association of Rheumatologists of Russia. Rheumatology Science and Practice. 2021;59(3):239-54 (in Russian)]. DOI:10.47360/1995-4484-2021-239-254
45. Насонов Е.Л., Белов Б.С., Лила А.М., и др. Течение и исходы COVID-19 у пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями: предварительные данные регистра НИИР/АРР-COVID-19 и обзор литературы. Научно-практическая ревматология. 2021;59(6):666-75 [Nasonov EL, Belov BS, Lila AM, et al. Course and outcomes of COVID-19 in patients with immunoinflammatory rheumatic diseases: Preliminary data from the NIIR/APP-COVID-19 registry and literature review. Rheumatology Science and Practice. 2021;59(6):666-75 (in Russian)].
46. Seror R, Camus M, Salmon JH, et al. Do JAK inhibitors affect immune response to COVID-19 vaccination? Data from the MAJIK-SFR Registry. Lancet Rheumatol. 2022;4(1):e8-e11. DOI:10.1016/S2665-9913(21)00314-3
47. Белов Б.С., Лила А.М., Насонов Е.Л. Вакцинация против SARS-CoV-2 при ревматических заболеваниях: вопросы безопасности. Научно-практическая ревматология. 2022;60(1):21-31 [Belov BS, Lila AM, Nasonov EL. Vaccination against SARS-CoV-2 in rheumatic diseases: Safety issues. Rheumatology Science and Practice. 2022;60(1):21-31 (in Russian)]. DOI:10.47360/1995-4484-2022-21-31
48. Ridgley LA, Anderson AE, Pratt AG. What are the dominant cytokines in early rheumatoid arthritis? Curr Opin Rheumatol. 2018;30(2):207-14. DOI:10.1097/BOR
49. Mylonas A, Conrad C. Psoriasis: Classical vs. Paradoxical. The Yin-Yang of TNF and Type I Interferon. Front Immunol. 2018;9:2746. DOI:10.3389/fimmu.2018.02746
50. Strand V, Balsa A, Al-Saleh J, et al. Immunogenicity of Biologics in Chronic Inflammatory Diseases: A Systematic Review. BioDrugs. 2017;31(4):299-316. DOI:10.1007/s40259-017-0231-8
Статья поступила в редакцию / The article received: 23.03.2022
omnidoctor.ru
(CC)]BY-NC-SA 4.01 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Оценка ассоциации полиморфизмов гена CYP2C8 с эффективностью и безопасностью кеторолака у пациентов с послеоперационным болевым синдромом
А.А. МурадянИ1, Д.А. Сычев1, Д.А. Благовестнов1, Д.И. Петров1, Д.С. Скукин2, И.П. Епифанова1, Ж.А. Созаева1, А.А. Качанова1, Н.П. Денисенко1, Ш.П. Абдуллаев1, Е.А. Гришина1
'ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия; 2ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия
Аннотация
Цель. Оценить возможную ассоциацию полиморфизмов гена CYP2C8 с клинической эффективностью и безопасностью кеторолака в отношении послеоперационной боли.
Материалы и методы. В исследовании приняли участие 107 пациентов после видеолапароскопической холецистэктомии, которым в качестве послеоперационного обезболивания назначали кеторолак в дозе 30 мг х 2 мл (60 мг) внутримышечно 3 раза в день. Всех пациентов генотипировали по CYP2C8. Оценку интенсивности болевого синдрома осуществляли при помощи Визуальной аналоговой шкалы и опросника боли Мак-Гилла. Профиль нежелательных реакций оценивали по динамике показателей красной крови как возможного триггера развития желудочно-кишечных кровотечений по методике глобальной оценки тригерров (Global Trigger Tool - GTT). Результаты. По данным Визуальной аналоговой шкалы у носителей генотипов CYP2C8*3 (rs10509681) и CYP2C8*3 (rs11572080) через 12, 24, 36, 48 ч интенсивность болевого синдрома оказалась ниже, чем у носителей дикого типа (p<0,05). По данным опросника боли Мак-Гилла статистически значимых различий в интенсивности болевого синдрома между двумя группами не обнаружено. Заключение. У носителей генотипов CYP2C8*3 (rs10509681) и CYP2C8*3 (rs11572080) эффективность обезболивания кеторолаком выше, чем у носителей дикого типа. Носительство генотипов CYP2C8*3 (rs10509681) и CYP2C8*3 (rs10509681) не влияет на риск развития нежелательных реакций после обезболивания кеторолаком.
Ключевые слова: холецистит, кеторолак, послеоперационное обезболивание, фармакогенетика, CYP2C8
Для цитирования: Мурадян А.А., Сычев Д.А., Благовестнов Д.А., Петров Д.И., Скукин Д.С., Епифанова И.П., Созаева Ж.А., Качанова А.А., Денисенко Н.П., Абдуллаев Ш.П., Гришина Е.А. Оценка ассоциации полиморфизмов гена CYP2C8 с эффективностью и безопасностью кеторолака у пациентов с послеоперационным болевым синдромом. Терапевтический архив. 2022;94(5):610-615. DOI: 10.26442/00403660.2022.05.201495
Информация об авторах / Information about the authors
иМурадян Андраник Александрович - канд. мед. наук, ассистент каф. неотложной и общей хирургии ФГБОУ ДПО РМАНПО. Тел.: +7(968)773-00-77; e-mail: andranik_muradian@mail.ru; ORCID: 0000-0003-4367-637X
Сычев Дмитрий Алексеевич - чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., ректор ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0002-4496-3680
Благовестнов Дмитрий Алексеевич - д-р мед. наук, проф., декан хирургического фак-та ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0001-5724-6034
Петров Демьян Игоревич - канд. мед. наук, ассистент каф. неотложной и общей хирургии ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0001-7665-0163
Скукин Дмитрий Сергеевич - врач-хирург хирургического отд-ния ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского». ORCID: 0000-0003-0475-7441
Епифанова Ирина Павловна - ст. лаборант каф. неотложной и общей хирургии ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0003-0892-7153
Созаева Жаннет Алимовна - мл. науч. сотр. отд. молекулярной медицины Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0001-5166-7903
Качанова Анастасия Алексеевна - мл. науч. сотр. отд. молекулярной медицины Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0003-3194-4410
Денисенко Наталья Павловна - канд. мед. наук, зав. отд. персонализированной медицины Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0003-3278-5941
Абдуллаев Шерзод Пардабоевич - канд. биол. наук, зав. отд. молекулярной медицины Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0001-9001-1499
Гришина Елена Анатольевна - д-р биол. наук, доц., дир. Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0002-5621-8266
^Andranik A. Muradian. E-mail: andranik_muradian@mail.ru; ORCID: 0000-0003-4367-637X
Dmitry A. Sychev. ORCID: 0000-0002-4496-3680 Dmitry A. Blagovestnov. ORCID: 0000-0001-5724-6034
Demyan I. Petrov. ORCID: 0000-0001-7665-0163
Dmitry S. Skukin. ORCID: 0000-0003-0475-7441
Irina P. Epifanova. ORCID: 0000-0003-0892-7153
Zhannet A. Sozaeva. ORCID: 0000-0001-5166-7903
Anastasia A. Kachanova. ORCID: 0000-0003-3194-4410
Natalia P. Denisenko. ORCID: 0000-0003-3278-5941
Sherzod P. Abdullaev. ORCID: 0000-0001-9001-1499
Elena A. Grishina. ORCID: 0000-0002-5621-8266
ORIGINAL ARTICLE
Evaluation of the association of polymorphisms of the CYP2C8 gene with the efficacy and safety of ketorolac in patients with postoperative pain syndrome
Andranik A. MuradianH1, Dmitry A. Sychev1, Dmitry A. Blagovestnov1, Demyan I. Petrov1, Dmitry S. Skukin2, Irina P. Epifanova1, Zhannet A. Sozaeva1, Anastasia A. Kachanova1, Natalia P. Denisenko1, Sherzod P. Abdullaev1, Elena A. Grishina1
'Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia; 2Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine, Moscow, Russia
Abstract
Aim. To evaluate the possible association of CYP2C8 gene polymorphisms with the clinical efficacy and safety of ketorolac in relation to postoperative pain.
Materials and methods. The study included 107 patients after video laparoscopic cholecystectomy, who received ketorolac (30 mg 2.0 w/m 3 r/d) as postoperative pain relief. All patients were genotyped for CYP2C8. The pain syndrome was assessed using the visual analog scale, the McGill pain questionnaire. The profile of adverse reactions was assessed by the dynamics of red blood counts, as a possible trigger for the development of gastrointestinal bleeding according to the method of global assessment of triggers (Global Trigger Tool - GTT).
Results. According to visual analog scale data: in carriers of the genotype CYP2C8*3 (rs10509681) and CYP2C8*3 (rs11572080) after 12, 24, 36, 48 hours the intensity of pain syndrome is lower than in carriers of the wild type (p<0.05). According to the McGill pain questionnaire, there were no statistically significant differences in pain intensity between the two groups.
Conclusion. In carriers of the genotype CYP2C8*3 (rs10509681) and CYP2C8*3 (rs11572080), the effectiveness of anesthesia with ketorolac is higher than in carriers of the wild type. Carriage of the genotype CYP2C8*3 (rs10509681) and CYP2C8*3 (rs10509681) does not affect the risk of developing adverse reactions after ketorolac anesthesia.
Keywords: cholecystitis, ketorolac, postoperative pain relief, pharmacogenetics, CYP2C8
For citation: Muradian AA, Sychev DA, Blagovestnov DA, Petrov DI, Skukin DS, Epifanova IP, Sozaeva ZhA, Kachanova AA, Denisenko NP, Abdullaev ShP, Grishina EA. Evaluation of the association of polymorphisms of the CYP2C8 gene with the efficacy and safety of ketorolac in patients with postoperative pain syndrome. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2022;94(5):610-615. DOI: 10.26442/00403660.2022.05.201495
Введение
В настоящее время в клинической практике с целью обезболивания, в том числе послеоперационного, наиболее часто применяют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Несмотря на достаточную эффективность НПВП, их прием сопряжен с рядом нежелательных реакций, таких как НПВП-ассоциированные желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК), токсическое поражение сердечно-сосудистой системы, печени и почек [1]. Учитывая как недостаточную эффективность обезболивающих препаратов у некоторых пациентов, так и большое число нежелательных реакций от приема лекарств, в настоящее время активно изучают вопросы о влиянии генетических особенностей организма на эффективность и безопасность обезболивающей терапии. Становится понятно, что индивидуальная анальгетическая эффективность и профиль нежелательных реакций в значительной степени зависят от генетических особенностей организма [2]. Эти особенности могут в значительной мере влиять как на эффективность терапии, в частности обезболивающими препаратами группы НПВП, так и на нежелательные лекарственные реакции путем влияния аллельных вариантов генов (которые представляют собой полиморфные участки генов) на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств [3, 4].
Гены, с одной стороны, могут влиять на фармакодина-мику, основанную на изменениях в рецепторах к лекарственным препаратам с последующей трансдукцией сигнала (т.е. ОРБ.М1, СОМТ), с другой - гены посредством семейства ферментов цитохромов Р450 (СУР450) влияют на фармакокинетику лекарственных препаратов, изменяя соотношение между дозой лекарственного средства и равновесными концентрациями лекарственного средства в сыворотке крови [5, 6]. Различные гены могут влиять на метаболизм наркотических анальгетиков и НПВП, включая семейство СУР450, или СОМТ/ЛБСБ1/ОРИМ1. Генетические варианты зародышевых линий кодируют ферменты,
метаболизирующие лекарственные средства, транспортеры наркотиков, мишени для лекарств и главного комплекса гистосовместимости (Human Leukocyte Antigens - HLA), которые влияют на индивидуальный ответ на лекарственные средства [7]. Из-за влияния генетических вариаций на лекарственный ответ в эпоху прецизионной медицины перед учеными встает главный вопрос: как назначить «правильный» препарат в «правильной» дозировке для «правильного» пациента [7]? Большинство НПВП метаболизируется изоформой CYP2C9 цитохрома P450. Для НПВП наиболее значимыми являются 2 аллельных варианта медленных метаболизаторов (CYP2C9*2 и CYP2C9*3), снижающие активность фермента CYP2C9 [8-11]. Роль CYP2C9 в метаболизме НПВП в той или иной степени зависит от препаратов, фермент участвует в метаболизме большинства НПВП: целекоксиба, флурбипрофена, ибупрофена, лорноксикама, мефенамовой кислоты, пироксикама и теноксикама, а также диклофенака [12-15]. Кроме того, в метаболизме диклофе-нака, ибупрофена, теноксикама и целекоксиба важную роль играет изоформа фермента CYP2C8 [13-15]. В исследовании 2009 г. помимо роли CYP2C9 установлена ассоциация «медленных» аллелей CYP2C8*3 и CYP2C9*2*3 с повышенным риском развития НПВП-ассоциированных ЖКК, при этом суммарная значимость этих аллелей в развитии ЖКК возрастала с отношения рисков (ОР) 1,78 для всех НПВП до ОР 2,33 - для НПВП, которые являются субстратами ферментов CYP2C8 или CYP2C9 [14]. Еще в одном исследовании также анализировали ассоциацию между риском развития ЖКК и носительством CYP2C8*3, ОР при этом составило 1,91 для всех НПВП и 3,40 - для НПВП-субстратов CYP2C8 [11]. В работе 2007 г. по анализу наличия ассоциации между риском развития диклофенак-индуцированной гепатотоксичности и генетическими полиморфизмами в генах, кодирующих ферменты CYP2C8, UGT2B7 и ABCC2, авторы получили результаты, подтверждающие роль этих полиморфизмов в образовании гепатотоксичных метаболитов диклофенака [16]. Факт влияния полиморфизмов
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
https://doi.org/10.26442/00403660.2022.05.201495
CYP2C8 и CYP2C9 на эффективность обезболивающей терапии НПВП установлен еще в ряде исследований [17, 18]. Так, в исследовании 2004 г. по оценке влияния ферментов CYP2C8 и CYP2С9 на клиренс ибупрофена ученые получили следующие результаты: носители полиморфизмов CYP2C8*3 и CYP2C9*3 (8% популяции) имели чрезвычайно низкие показатели клиренса ибупрофена со значениями в диапазоне от 7 до 27% средних показателей клиренса среди неносителей мутаций (р<0,001). Аллель CYP2C9*2 ассоциировался с низким клиренсом только тогда, когда он присутствовал в комбинации с аллелем CYP2C8*3 [18]. В исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, испанские европейцы получали однократную дозу ибу-профена в 400 мг. Чтобы свести к минимуму возможное влияние генотипа CYP2C9 на фармакокинетику ибупрофена, пациентов с генотипом CYP2C9*3/*3 исключили из исследования. Клиренс R-ибупрофена оказался значительно ниже - в 1,7 и 1,6 раза - у гомо- и гетерозигот по CYP2C8*3 соответственно по сравнению с гомозиготами дикого типа (p=0,03). Период полувыведения R-ибупрофена также был значительно больше у гомозигот по CYP2C8*3 (9 ч) и гетерозигот (4,2 ч) по сравнению с гомозиготами CYP2C8*1 (2 ч, p<0,025). Эти данные предполагают, что генотип CYP2C8*3 связан со сниженным метаболизмом R-ибупрофена [19]. Исследование P. Arnaldo и соавт. (2013 г.) показало, что носители полиморфного маркера CYP2C8*3 демонстрируют снижение метаболического клиренса ибупрофена по сравнению с неносителями этого полиморфизма [20]. В отличие от этих результатов исследование биоэквивалентности однократной дозы ибупрофена в 600 мг на здоровых добровольцах показало, что клиренс R-ибупрофена на 24% выше у субъектов с генотипом CYP2C8*1/*3 по сравнению с гомозиготами дикого типа [21].
Цель исследования - оценить возможную ассоциацию полиморфизмов гена CYP2C8 с клинической эффективностью и безопасностью кеторолака в отношении послеоперационной боли.
Материалы и методы
Дизайн и участники исследования
В обсервационном клиническом исследовании приняли участие 107 пациентов с неосложненным острым калькулезным холециститом, которым выполнили видеолапароскопическую холецистэктомию и провели пери-операционное лечение согласно оптимизированному протоколу ускоренного восстановления (Fast Track Surgery/ Enhanced Recovery After Surgery). Все пациенты были сопоставимы по возрасту, полу, продолжительности операции, наличию сопутствующей патологии, времени от начала заболевания до проведения операции. У всех участников за время госпитализации осуществляли взятие цельной крови с последующим генотипированием посредством по-лимеразной цепной реакции в режиме реального времени.
Послеоперационное обезболивание производили при помощи кеторолака - ампулы по 30 мг/мл, по 2 мл 3 раза в день внутримышечно в течение 3 дней.
Обезболивающую эффективность оценивали при помощи визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) через 2, 6, 12, 24, 36, 48 ч и опросника боли Мак-Гилла.
Критерии соответствия
В исследование включили пациентов с неосложненным острым калькулезным холециститом в возрасте от 18 до 85 лет без тяжелой сопутствующей патологии (анестезиологический риск по классификации Американского об-
Таблица 1. Распределение генотипов Table 1. Distribution of genotypes
Полиморфизм Аллель Число, абс. (%)
CYP2C8*3 (rs10509681) Дикий тип СС Мутантный аллель СТ + ТТ 3(2,9) 104 (97,1)
CYP2C8*3 (rs11572080) Дикий тип СС Мутантный аллель СТ + ТТ 77 (72) 30 (28)
щества анестезиологов, ASA, I—II), с массой тела от 45 до 110 кг, со сроком от начала заболевания до операции не более 72 ч. Противопоказанием к участию в исследовании были наличие аллергии на кеторолак, а также ранее перенесенные операции на верхнем этаже брюшной полости.
Нежелательные реакции
Профиль нежелательных лекарственных реакций на фоне обезболивания кеторолаком оценивали по динамике показателей гемоглобина (Hb) и эритроцитов как триггера развития ЖКК, в том числе и «скрытых», по данным методики «глобальной оценки триггеров» (Global Trigger Tool - GTT) [22].
Соответствие принципам этики
Проведение исследования одобрено Комитетом по этике научных исследований ФГБОУ ДПО РМАНПО (протокол №10 от 19.12.2017). Информированное согласие на участие в исследовании подписано всеми его участниками. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.
Статистический анализ
Статистическую обработку результатов осуществляли с использованием программного обеспечения Statistica v. 10 (StatSoft Inc., США). Данные проверяли на нормальность при помощи теста Шапиро-Уилка. С учетом того, что данные не соответствовали критериям нормальности, статистические сравнения между двумя независимыми группами проводили с применением U-критерия Манна-Уитни. Статистическая значимость была установлена на уровне 0,05. Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение.
Результаты
Распределение генотипов по CYP2C8
По полиморфному маркеру CYP2C8*3 (rs10509681) пациенты были гомозиготны по дикому типу в 2,9% случаев, гомо- и гетерозиготы по мутантному аллелю встречались в 97,1% случаев. По полиморфному маркеру CYP2C8*3 (rs11572080) дикий тип (неносители мутантного гена) встречался в 72% случаев, гомо- и гетерозиготы по мутант-ному аллелю - в 28% случаев. Распределение генотипов представлено в табл. 1.
Результаты данных ВАШ и оценочной шкалы
боли Мак-Гилла
Влияние CYP2C8*2 (rs10509681) на эффективность обезболивания кеторолаком
При оценке интенсивности болевого синдрома в зависимости от наличия или отсутствия полиморфизма CYP2C8*3 (rs10509681) статистически значимых различий не получено (табл. 2).
https://doi.org/10.26442/00403660.2022.05.201495
ORIGINAL ARTICLE
Таблица 2. Результаты оценки по ВАШ и опроснику боли Мак-Гилла при использовании кеторолака в зависимости от наличия полиморфизма CYP2C8*3 (rs10509681)
Table 2. The results of the assessment according to the Visual Analogue Scale and the McGill Pain Questionnaire when using ketorolac, depending on the presence of CYP2C8*3 polymorphism (rs10509681)
Генотип
Временной интервал, ч дикий тип (n=78) наличие полиморфизма (n=29) Р
CYP2C8*3 (rs10509681) ТТ CYP2C8*3 (rs10509681) СТ + СС
2 5,0±2,2 5,1±2,7 0,8373
6 5,6±1,8 5±2,3 0,1671
12 5,4±1,9 3,6±2 <0,0001
24 4,2±1,8 3,1±1,9 0,0038
36 3,1±1,3 2,1±1,5 0,0007
48 2±1,2 1,2±1,3 0,0033
Мак-Гилл, сумма 18,6±10,9 18,4±14,6 0,9427
Таблица 3. Результаты оценки по ВАШ и опроснику боли Мак-Гилла при использовании кеторолака в зависимости от наличия полиморфизма CYP2C8*3 (rs11572080)
Table 3. The results of the assessment according to the Visual Analogue Scale and the McGill Pain Questionnaire when using ketorolac, depending on the presence of CYP2C8*3 polymorphism (rs11572080)
Генотип
Временной интервал, ч дикий тип (n=77) наличие полиморфизма (n=30) Р
CYP2C8*3 (rs11572080) CC CYP2C8*3 (rs11572080) CT + TT
2 5,1±2,2 4,7±2,8 0,4894
6 5,6±1,7 6±2,3 0,1271
12 5,4±1,9 3,9±2,2 0,0008
24 4,2±1,7 3,2±2 0,0090
36 3,1±1,4 2,1±1,5 0,0009
48 2±1,2 1,3±1,3 0,0072
Мак-Гилл, сумма 18,8±11 18±14,5 0,7679
Влияние CYP2C8*3 (п11572080) на эффективность обезболивания кеторолаком Результаты, полученные при сравнении интенсивности послеоперационного болевого синдрома в зависимости от наличия или отсутствия полиморфного маркера CYP2C8*3 (^11572080), представлены в табл. 3. У гомо- и гетерози-гот по мутантному аллелю CYP2C8*3 (^11572080) интенсивность болевого синдрома (по данным ВАШ) была ниже через 2, 12, 24, 36, 48 ч, при этом через 12, 24, 36, 48 ч получены статистически значимые различия ^<0,05). По данным болевого опросника Мак-Гилла у носителей аллеля интенсивность болевого синдрома также оказалась ниже, однако статистически значимых результатов не получено.
Таблица 4. Сравнение динамики показателей Hb и эритроцитов при использовании кеторолака в зависимости от наличия полиморфизма CYP2C8*3 (rs10509681)
Table 4. Comparison of the dynamics of Hb and erythrocyte indicators when using ketorolac, depending on the presence of CYP2C8*3 polymorphism (rs10509681)
Генотип
Показатель дикий тип (n=78) наличие полиморфизма (n=29) Р
CYP2C8*3 CYP2C8*3
(rs10509681) (rs10509681)
TT СТ + CC
НЬ, до лечения 138,1±10,6 141,1±11,4 0,1975
НЬ, после лечения 132,3±10,4 134,1±11,4 0,4436
НЬ, разница (абс.) 5,7±3,3 7±3,2 0,0788
НЬ, разница (отн., %) 4,1±2,3 5±2,2 0,0981
Эритроциты, до лечения 4,6±0,5 4,6±0,48 0,7822
Эритроциты, после лечения 4,5±0,5 4,5±0,5 0,7915
Эритроциты, разница (абс.) 0,1±0,1 0,1±0,1 0,9255
Эритроциты, разница (отн., %) 2,5±1,8 2,5±1,3 0,9436
Влияние CYP2C8*2 (п10509681) на безопасность обезболивания кеторолаком При сравнении динамики показателей красной крови в зависимости от наличия или отсутствия полиморфного маркера CYP2C8*3 (гб10509681) статистически значимых различий не получено. Отмечается увеличение динамики относительной разницы НЬ на 0,4 ^=0,07973) и эритроцитов на 0,1 ^=0,8871; табл. 4.)
Влияние CYP2C8*2 11572080) на безопасность обезболивания кеторолаком Результаты сравнения динамики показателей красной крови в зависимости от наличия или отсутствия полиморфного маркера CYP2C8*3 (ге11572080) представлены в табл. 5.
У носителей мутантного аллеля CYP2C8*3 (^11572080) отмечено увеличение динамики абсолютной разницы НЬ на 1,29 ^=0,0719), относительной разницы - на 0,9% ^=0,0605). Разницы в динамике числа эритроцитов не зарегистрировано. Следует отметить, что различия также статистически не достоверны.
Обсуждение
Наше исследование было направлено на определение влияния полиморфизмов гена CYP2C8 на эффективность и безопасность обезболивания кеторолаком. В зарубежной литературе представлены работы по влиянию CYP2C8 на метаболизм НПВП. Имеются исследования, в которых оценивают риск развития НПВП-индуцированных ЖКК и гепатотоксичности при применении диклофенака в зависимости от наличия полиморфизма гена CYP2C8 [11, 16].
