CC BY
12В§1Ш1Ш| ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Распространенность полиморфизмов генов CYP2C8, PTGS-1, 2, ассоциированных с чувствительностью к нестероидным противовоспалительным препаратам, среди этнических групп Северного Кавказа
Ш.П. Абдуллаев*1, Н.П. Денисенко1, К.Б. Мирзаев1, Г.Н. Шуев1, Ж.А. Созаева1, А.А. Качанова1, С.Н. Маммаев2, Э.А. Касаева2, Д.М. Гафуров3, Е.А. Гришина1, Д.А. Сычев1
1ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия; 2ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Махачкала, Россия; 3ГБУ Республики Дагестан «Республиканский кардиологический диспансер», Махачкала, Россия
Аннотация
Цель. Изучить распространенность CYP2C8*3 (rs10509681; rs11572080), PTGS-1 (rs10306135; rs12353214) и PTGS-2 (rs20417) среди аварцев, даргинцев, лакцев и кумыков.
Материалы и методы. В исследовании приняли участие 400 добровольцев из 4 этнических групп Республики Дагестан: по 100 из аварской, даргинской, лакской и кумыкской этнических групп. Носительство полиморфных маркеров CYP2C8 и PTGS-1, 2 определялось методом полимеразной цепной реакции в реальном времени.
Результаты. Распространенность минорного аллеля CYP2C8 (rs10509681 составила: у аварцев - 5,5%, даргинцев - 10%, лакцев и кумыков - по 6,5%; CYP2C8 (rs11572080): у аварцев - 5,5%, даргинцев - 9,5%, лакцев - 6,5%, кумыков - 8,5%; PTGS-1 (rs10306135): у аварцев - 10,5%, даргинцев - 13,0%, лакцев - 9,5% и кумыков - 7,5%; PTGS-1 (rs12353214): у аварцев - 9,0%, даргинцев - 4,5%, лакцев -7,5%, кумыков - 8,0%; PTGS-2 (rs20417): у аварцев - 1,0%, даргинцев - 2,5%, лакцев - 3,5%, кумыков - 5,0%. Достоверных различий между группами не выявлено.
Заключение. Изучение полиморфизмов генов CYP2C8 и PTGS-1 и 2 является перспективным для прогнозирования эффективности и безопасности терапии нестероидными противовоспалительными препаратами в связи с высокой распространенностью данных полиморфизмов в этнических группах Северного Кавказа.
Ключевые слова: фармакогенетика, этнические группы, CYP2C8, PTGS-1, PTGS-2, нестероидные противовоспалительные препараты Для цитирования: Абдуллаев Ш.П., Денисенко Н.П., Мирзаев К.Б., Шуев Г.Н., Созаева Ж.А., Качанова А.А., Маммаев С.Н., Касаева Э.А., Гафуров Д.М., Гришина Е.А., Сычев Д.А. Распространенность полиморфизмов генов CYP2C8, PTGS-1, 2, ассоциированных с чувствительностью к нестероидным противовоспалительным препаратам, среди этнических групп Северного Кавказа. Терапевтический архив. 2021;93(11):1334-1339. DOI: 10.26442/00403660.2021.11.201220
Информация об авторах / Information about the authors
*Абдуллаев Шерзод Пардабоевич - канд. биол. наук, зав. отд. молекулярой медицины Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО. Тел.: +7 (495) 680-05-99; e-mail: abdullaevsp@gmail.com; ORCID: 0000-0001-9001-1499
Денисенко Наталья Павловна - канд. мед. наук, зав. отд. персонализированной медицины Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0003-3278-5941
Мирзаев Карин Бадавиевич - канд. мед. наук, зав. лаб. Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0002-9307-4994
Шуев Григорий Николаевич - мл. науч. сотр. отд. персонализированной медицины Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0002-5031-0088
Созаева Жаннет Алимовна - мл. науч. сотр. отд. молекулярной медицины Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0001-5166-7903
Качанова Анастасия Алексеевна - мл. науч. сотр. отд. молекулярной медицины Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0003-3194-4410
Маммаев Сулейман Нураттинович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. госпитальной терапии №1 ФГБОУ ВО ДГМУ. ORCID: 0000-0001-8898-8831
Касаева Эльвира Ахмедовна - канд. мед. наук, ассистент каф. госпитальной терапии №1, ФГБОУ ВО ДГМУ. ORCID: 0000-0003-0234-0597
Гафуров Даниял Мусаевич - врач ГБУ РД РКД.
ORCID: 0000-0002-8321-9176
*Sherzod P. Abdullaev. E-mail: abdullaevsp@gmail.com; ORCID: 0000-0001-9001-1499
Natalia P. Denisenko. ORCID: 0000-0003-3278-5941
Karin B. Mirzaev. ORCID: 0000-0002-9307-4994 Gregorii N. Shuev. ORCID: 0000-0002-5031-0088
Zhannet A. Sozaeva. ORCID: 0000-0001-5166-7903
Anastasia A. Kachanova. ORCID: 0000-0003-3194-4410
Suleiman N. Mammaev. ORCID: 0000-0001-8898-8831 Elvira A. Kasaeva. ORCID: 0000-0003-0234-0597 Danial M. Gafurov. ORCID: 0000-0002-8321-9176
ORIGINAL ARTICLE
CYP2C8, PTGS-1,2 gene polymorphisms prevalence associated with sensitivity to non-steroidal anti-inflammatory drugs among North Caucasus ethnic groups
Sherzod P. Abdullaev*1, Natalia P. Denisenko1, Karin B. Mirzaev1, Gregorii N. Shuev1, Zhannet A. Sozaeva1, Anastasia A. Kachanova1, Suleiman N. Mammaev2, Elvira A. Kasaeva2, Danial M. Gafurov3, Elena A. Grishina1, Dmitry A. Sychev1
1Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia; 2Dagestan State Medical University, Makhachkala, Russia; 3Republican Cardiological Dispensary, Makhachkala, Russia
Abstract
Aim. Find the prevalence of CYP2C8*3 (rs10509681; rs11572080), PTGS-1 (rs10306135; rs12353214) and PTGS-2 (rs20417) alleles and genotypes in four ethnic groups among Laks, Avars, Dargins and Kumyks.
Materials and methods. The study involved 400 volunteers from four ethnic groups living in Republic of Dagestan: 100 participants from each group. Carriage of polymorphic markers was determined by reverse transcription polymerase chain reaction.
Results. Minor allele frequency of the CYP2C8 (rs10509681) was 5.5% in Avars, 10% in Dargins, Laks and Kumyks - 6.5% both; CYP2C8 (rs11572080) was 5.5% in Avars, 9.5% in Dargins, 6.5% in Laks, 8.5% in Kumyks; PTGS-1 (rs10306135) in Avars - 10.5%, in Dargins - 13.0%, in Laks - 9.5% and Kumyks - 7.5%; PTGS-1 (rs12353214) in Avars - 9.0%, in Dargins - 4.5%, in Laks - 7.5%, in Kumyks - 8.0%; PTGS-2 (rs20417) in Avars - 1.0%, in Dargins - 2.5%, in Laks - 3.5%, in Kumyks - 5.0%. There were no significant differences between groups. Conclusion. The study of CYP2C8 and PTGS-1 and 2 gene polymorphisms is promising for predicting the effectiveness and safety of nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy, due to the high prevalence of these polymorphisms in ethnic groups in the North Caucasus.
Keywords: pharmacogenetics, ethnics, CYP2C8, PTGS-1, PTGS-2, non-steroidal anti-inflammatory drugs
For citation: Abdullaev SP, Denisenko NP, Mirzaev KB, Shuev GN, Sozaeva ZhA, Kachanova AA, Mammaev SN, Kasaeva EA, Gafurov DM, Grishina EA, Sychev DA. CYP2C8, PTGS-1, 2 gene polymorphisms prevalence associated with sensitivity to non-steroidal anti-inflammatory drugs among North Caucasus ethnic groups. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2021;93(11):1334-1339. DOI: 10.26442/00403660.2021.11.201220
Введение
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) остаются наиболее часто назначаемым классом лекарственных средств и составляют 5-10% объема ежегодно прописываемых препаратов [1]. Вместе с тем их применение может вызывать развитие широкого спектра неблагоприятных побочных реакций (НПР) [2, 3]. Так, по данным российских и зарубежных исследований, до 1/2 случаев развития желудочно-кишечных кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, потребовавших хирургического вмешательства, связаны с приемом НПВП [4]. Индивидуализация подбора НПВП, управление рисками НПР на фоне их приема являются одними из возможных инструментов повышения эффективности и безопасности терапии НПВП.
Изофермент СУР2С9 играет ключевую роль в биотрансформации многих НПВП. Показано, что у носителей ал-лельных вариантов СУР2С9*2 Г1799853) и СУР2С9*3 Г1057910) замедляется метаболизм НПВП, что ведет к увеличению их плазменной концентрации и повышению риска желудочно-кишечных кровотечений [5, 6]. В рекомендациях Консорциума по внедрению фармакогенетики в клиническую практику (СР1С) описаны алгоритмы подбора дозы и выбора некоторых НПВП в зависимости от носительства тех или иных генетических полиморфизмов СУР2С9 [7]. Помимо этого рекомендации содержат указания на роль других фармакогенетических маркеров генов фермента CYP2C8, а также генов циклооксигеназы (ЦОГ)-1 и 2. Вместе с тем данных по генам СУР2С8, PTGS-1 и PTGS-2 на сегодняшний день недостаточно для включения в рекомендации.
Информация об авторах / Information about the authors
Гришина Елена Анатольевна - д-р биол. наук, доц., дир. Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0002-5621-8266
Сычев Дмитрий Алексеевич - чл.-кор. РАН, проф. РАН, д-р мед. наук, проф., ректор ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0002-4496-3680
Роль СУР2С8 в метаболизме НПВП доказана для ибу-профена, диклофенака, пироксикама, напроксена [8, 9]. В работах показана ассоциация между носительством медленного аллельного варианта СУР2С8*3 и повышением концентрации ибупрофена в плазме крови, что может потребовать назначения более низкой дозы препарата [10-17]. Исследования показали, что носительство аллельных вариантов СУР2С8*3 и СУР2С8*4 ассоциировалось с замедлением метаболизма диклофенака [18, 19]. Носительство варианта СУР2С8*4 связывалось с большей частотой гепатотоксично-сти диклофенака, в то время как носительство СУР2С8*3, наоборот, не вызывало повышения риска гепатотоксичности [20].
Помимо полиморфизмов генов СУР2С8 и СУР2С9 определенную роль в изменении ответа на терапию НПВП вносят варианты генов PTGS-1 и PTGS-2, кодирующих ЦОГ-1 и 2. Проведены исследования, оценивающие влияние на обезболивающий эффект НПВП, риск НПР для сердечно-сосудистой системы, гепатотоксичности. Вместе с тем результаты этих исследований противоречивы. Так, у китайских пациентов с ишемическим инсультом, получавших ацетилсалициловую кислоту, генотип СС к1330344 PTGS-1 повышал риск развития сосудистых осложнений [21]. У пациентов с инсультом, которые были носителями аллеля С по к20417 гена PTGS-2, резистентность к ацетилсалициловой кислоте была более выражена по сравнению с неносителями [22]. В других работах показано, что анальгетический эффект НПВП может быть связан с уровнем экспрессии ЦОГ-2: продемонстрировано, что у пациентов с аллельными вариантами PTGS-2 отмечалось снижение анальгетического эффекта селективных ингибиторов ЦОГ-2 [23].
Elena A. Grishina. ORCID: 0000-0002-5621-8266
Dmitry A. Sychev. ORCID: 0000-0002-4496-3680
С другой стороны, встречаемость аллельных вариантов изучаемых генов между популяциями может сильно отличаться, в связи с чем особое значение могут иметь исследования распространенности перспективных полиморфных вариантов в различных группах.
Северный Кавказ представляет собой наиболее этнически неоднородный регион России и является прекрасным примером изучения влияния географического фактора на генетическую структуру населения [24, 25]. Исследования распространенности основных фармакогенетических маркеров показывают значительную генетическую неоднородность коренных этносов Кавказа между собой и в сравнении с русской этнической группой [24-26]. Отдельно стоит выделить Дагестан, где проживает 26 из 50 автохтонных кавказских этнических групп. Народы Дагестана отличают значительные генетические различия между местными популяциями [27, 28].
Цель исследования - изучить распространенность полиморфизмов CYP2C8*3 (rs10509681), CYP2C8*3 (rs11572080), PTGS-1 (rs10306135), PTGS-1 (rs12353214) и PTGS-2 (rs20417) среди аварской, даргинской, лакской и кумыкской этнических групп.
Материалы и методы
Изучаемая популяция. В исследовании приняли участие 400 условно здоровых добровольцев из 4 этнических групп: по 100 участников из аварской, даргинской, лакской и кумыкской этнических групп (Республика Дагестан).
Этническая принадлежность определялась путем самоидентификации участников и их родителей. Как показано в ранее проведенных исследованиях, отмечается высокая корреляция между использованным методом самоидентификации и определением микросателлитных маркеров этнической принадлежности [29]. В исследование не включали потомков разноэтнических браков.
Распространенность аллельных вариантов CYP2C8*3 (rs10509681), CYP2C8*3 (rs11572080), PTGS-1 (rs10306135), PTGS-1 (rs12353214) и PTGS-2 (rs20417) среди изучаемых групп сравнивали между собой и с результатами из литературных источников для русской или европейской популяций [28, 30]. При отсутствии информации о частоте полиморфизма у русских использовались данные по европейцам [31].
Генотипирование. Материалом для выделения ДНК служила венозная кровь 4 мл, собранная в пробирки с эти-лендиаминтетраацетатом (VACUETTE, Greiner Bio-One, Австрия). Выделение ДНК осуществляли с помощью набора реагентов «ДНК-Экстран-1» (ЗАО «Синтол», Россия).
Носительство полиморфных маркеров выявлялось с помощью наборов реагентов TaqMan® (Applied Biosystems, США) на амплификаторе Real-Time CFX96 Touch (Bio-Rad Laboratories Inc., США) в соответствии с инструкцией производителя.
Статистическая обработка. Оценивалось соответствие независимому распределению аллелей по каждому гену по закону Харди-Вайнберга с использованием критерия х2 Пирсона (p<0,05). Для оценки различий частот встречаемости между группами использовали точный тест Фишера. С учетом поправки Бонферрони статистически значимым считали p<0,01. Для обработки результатов применялось программное обеспечение GraphPad InStat.
Результаты
Распределение частоты генотипов по изучаемым полиморфизмам среди этнических групп соответствовало равновесному распределению по закону Харди-Вайнберга (p>0,05), за исключением полиморфизма PTGS-2 (rs20417)
в аварской, лакской и кумыкской этнических группах (табл. 1).
Для полноты анализа мы провели сравнение частот аллелей по всем изучаемым маркерам попарно между собой во всех изучаемых группах и с референтной выборкой русских как наиболее многочисленной в России или референтной европейской группой при отсутствии данных по русским (табл. 2).
В результате генотипирования по аллельному варианту га10509681 СУР2С8*3 установлено следующее распределение генотипов: ТТ - 89, ТС - 11 у аварцев, ТТ - 81, ТС - 18, СС - 1 у даргинцев, ТТ - 87, ТС - 13 у лакцев, ТТ - 83, ТС - 17 у кумыков.
Результаты генотипирования по аллелю га11572080 гена СУР2С8*3 показало следующее распределение генотипов: СС - 89, СТ - 11 у аварцев, СС - 81, СТ - 19 у даргинцев, СС - 87, СТ - 13 у лакцев и СС - 83 и СТ - 17 среди кумыков. Гомозиготных носителей по мутантной аллели Т не выявлено.
При генотипировании по аллельным вариантам гена PTGS-1 частота генотипов по га10306135 у аварцев составила: АА - 81, АТ - 17 и ТТ - 2, у даргинцев: АА - 76, АТ - 22 и ТТ - 2, у лакцев: АА - 84, АТ - 13 и ТТ - 3, у кумыков: АА - 85, АТ - 15, гомозигот по Т - 0. По га12353214 PTGS-1 распределение генотипов составляло: у аварцев: СС - 84, СТ - 14 и 2 - с генотипом ТТ, у даргинцев: СС - 91, СТ - 9, у лакцев: СС - 85, СТ - 15, у кумыков: СС - 84, СТ -у 16 человек, гомозигот по «мутантному» аллелю у трех последних этносов не выявлено.
Распределение аллеля га20417PTGS-2 было примерно одинаковым и выглядело следующим образом: в аварской группе: СС - 99, GG - 1, среди даргинцев: СС - 95, CG - 5, у лакцев: СС - 96, Ш - 1 и GG - 3, у кумыков: СС - 94, Ш - 2 и ОО - 4.
Обсуждение
Несмотря на результаты ранее проведенных исследований, выявивших гетерогенный характер носитель-ства основных маркеров лекарственной чувствительности у народов Дагестана, наше исследовании показало, что по полиморфизмам СУР2С8*3 Г10509681), СУР2С8*3 Г11572080), PTGS-1 (га10306135), PTGS-1 (га12353214) и PTGS-2 Г20417) популяции Дагестана между собой статистически значимо не различаются.
При сравнении по СУР2С8*3 (га10509681) и СУР2С8*3 (га11572080) с данными для русской этнической группы из базы данных Йельского центра медицинской информатики [30] достоверных различий не обнаружено. Выбранная группа сравнения русских представляла собой неоднородную группу, включающую 354 человека (Вологда - 94, Архангельская область - 106, Новосибирск - 76 и Сибирский регион - 78) по СУР2С8*3 (га10509681) и 162 человека (Вологда - 96, Архангельская область - 66) по СУР2С8*3 (га11572080) [32].
В связи с отсутствием данных по PTGS-1 (га!0306135), PTGS-1 (га12353214) и PTGS-2 (га20417^), релевантных для русской этнической группы, в качестве группы сравнения принята выборка европейцев из базы данных gnomAD. Данные по распространенности у этнических групп из Дагестана и в выбранной группе сравнения значимо различались в отношении PTGS-1 (га!0306135): у лакцев и кумыков аллельный вариант встречался достоверно реже. У даргинцев достоверно реже встречался РТаЗ-1 \rs12353214). РТаЗ-2 (га20417) во всех изучаемых этнических группах Дагестана распространен статически значимо ниже по сравнению с европейской популяцией.
Наши результаты согласуются с данными Т. Karafet и соавт. по СУР2С8*3 (га10509681) и PTGS-1
s =
S
g
£
•a
a
«
s.
a «
s -
a
«
a
a
«
n
0,7866 0,6507 0,7211 0,6852 <0,0001
2 0,480 0,859 0,654 0,756 62,327
£ 87,0 13,0 O'O 83,0 17,0 O'O 85,0 15,0 O'O 84,0 16,0 O'O 94,0 ,0 2, ,0 4,
•fißKO 87,42 12,16 0,42 83,72 15,56 0,72 85,56 13,88 0,56 84,64 14,72 0,64 90,25 9,50 0,25
IT^H m 00 7 0 m 8 7 0 5 8 5 0 4 8 6 0 4 9 2 4
0,7866 0,7866 0,0503 0,7211 <0,0001
2 0,480 0,480 5,979 0,654 74,117
£ 87,0 13,0 O'O 87,0 13,0 0 84,0 13,0 ,0 on 85,0 15,0 O'O 96,0 ,0 ,0 on
•Ï/HJKO 87,42 12,16 0,42 87,42 12,16 0,42 81,9 17,2 ,9 0, 85,56 13,88 0,56 93,12 6,76 0,12
•irgBH 00 3 0 7 8 m 0 4 8 on on 5 8 5 0 6 9 1 on
1,0000 0,5775 0,9631 0,8963 0,9690
2 ö 7, 1,098 0,075 0,219 0,063
£ 81,0 18,0 ,0 81,0 19,0 O'O 76,0 22,0 ,0 2, 91,0 0'6 O'O 95,0 ,0 5, O'O
•Ï/HJKO 81,0 18,0 ,0 81,90 17,20 0,90 75,69 22,62 1,69 91,2 ,6 8, ,2 0, 95,06 4,88 0,06
•irgBH 00 8 1 81 9 0 6 7 2 2 2 91 9 0 5 9 5 0
0,8455 0,8455 0,6317 0,3480 <0,0001
2 0,336 0,336 0,919 2,111 100,0
£ 89,0 11,0 O'O 89,0 11,0 O'O 81,0 17,0 ,0 2, 84,0 14,0 2,00 99,0 O'O 0,
•fißKO 89,3 10,4 on 0, 89,3 10,4 on 0, 80,1 18,8 1,1 82,81 16,38 0,81 98,01 1,98 0,01
IT^H 00 11 0 9 8 11 0 81 7 2 4 8 4 2 9 9 0 1
HHX0H3J H H TC CC CC CT T T AA AT T T CC CT T T CC CG GG
WEH^jdoWHITOJJ
^ SS
oo S
y ^
o^ O
U
¡p A
Ci
rn °0
* Ci
00
u ^
& ^ ^
►N <p A
U J^O
^ A
<N
èsp
p A
■SU
tC
^ $ A
Таблица 2. Попарное сравнение носительства аллелей исследуемых полиморфизмов в изучаемых популяциях, сравнение с референтными группами (значения p)
Table 2. Pairwise comparison of allele carriage of the studied polymorphisms in studied populations, comparison with reference groups (p values)
Полиморфизм
CYP2C8*3 (rs10509681)
CYP2C8*3 (rs11572080)
PTGS-1 (rs10306135)
PTGS-1 (rs12353214)
PTGS-2 (rs20417)
Этнические группы n/N (аллели) Частота минорного аллеля, % Аварцы Даргинцы Лакцы Кумыки
Аварцы 11/200 5,5 - 0,1336 0,8338 0,8338
Даргинцы 20/200 10,0 - - 0,2754 0,2754
Лакцы 13/200 6,5 - - - 1,0000
Кумыки 13/200 6,5 - - - -
Русские* 48/708 6,78 0,6267 0,1298 1,0000 1,0000
Аварцы 11/200 5,5 - 0,1831 0,8338 0,3273
Даргинцы 19/200 9,5 - - 0,3570 0,8616
Лакцы 13/200 6,5 - - - 0,5697
Кумыки 17/200 8,5 - - - -
Русские* 16/324 5,19 0,8397 0,0483 0,4399 0,1375
Аварцы 21/200 10,5 - 0,5349 0,8679 0,3826
Даргинцы 26/200 13,0 - - 0,3425 0,0983
Лакцы 19/200 9,5 - - - 0,5913
Кумыки 15/200 7,5 - - - -
Европейцы** 2689/15392 17,47 0,0128 0,1182 1 0,0042 0,0003
Аварцы 18/200 9,0 - 0,1094 0,7168 0,8580
Даргинцы 9/200 4,5 - - 0,2924 0,2146
Лакцы 15/200 7,5 - - - 1,0000
Кумыки 16/200 8,0 - - - -
Европейцы** 1829/15428 11,86 0,2574 0,0020 0,0740 0,1168
Аварцы 2/200 1,0 - 0,4490 0,1747 0,0358
Даргинцы 5/200 2,5 - - 0,7710 0,2924
Лакцы 7/200 3,5 - - - 0,6214
Кумыки 10/200 5,0 - - - -
Европейцы** 2239/15386 14,55 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,0002
*Объединенная выборка русских [32], "объединенная выборка европейцев [31]; цветом выделены достоверные различия /К0,01.
(rs12353214) [32]. Так, в этой работе исследовались 626 и 628 (по rs10509681 и rs12353214 соответственно) представителей нескольких народностей Дагестана. Распространенность минорных аллельных вариантов среди данных смешанных народностей Дагестана составила: для CYP2C8*3 (rs10509681) - 5,3%, PTGS-1 (rs12353214) -7,3%, что соответствует полученным нами результатам по частотам среди аварцев, лакцев и кумыков. У даргинцев показатели распространенности данных полиморфизмов незначительно отличаются в большую сторону по CYP2C8*3 (rs10509681) и в меньшую сторону - по PTGS-1 (rs12353214). Частота встречаемости аллельных вариантов CYP2C8*3 среди изученных групп находится в диапазоне от 5 до 10%, что является достаточно высоким значением.
С другой стороны, гены PTGS-1 и PTGS-2 рассматриваются как потенциальные маркеры, ассоциированные с изменением эффективности терапии НПВП, но результаты исследований противоречивы. Относительно распределения полиморфизмов данных генов в изученных этнических группах Дагестана частоты варьируют.
Перечисленные аспекты не позволяют на данном этапе однозначно предсказать ответ на терапию НПВП в зависи-
мости от носительства тех или иных аллельных вариантов генов CYP2C8 и PTGS-1 и требуют дальнейшего изучения и клинической валидации.
Заключение
Изучение полиморфизмов генов CYP2C8 и PTGS-1 и 2 представляется перспективным для прогнозирования эффективности и безопасности терапии НПВП в связи с высокой распространенностью данных полиморфизмов в этнических группах Северного Кавказа.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Гранта Президента РФ для научных школ №НШ-2698.2020.7.
Funding. The research was carried out with the financial support of the Grant of the President of the Russian Federation for Scientific Schools №NSH-2698.2020.7.
Список сокращений
НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты ЦОГ - циклооксигеназа
НПР - неблагоприятные побочные реакции
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Onder G, Pellicciotti F, Gambassi G, Bernabei R. NSAID-related psychiatric adverse events: who is at risk? Drugs. 2004;64(23):2619-27. D01:10.2165/00003495-200464230-00001
2. Ghlichloo I, Gerriets V. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs). 2021. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK547742/ Accessed: 04.05.2021.
3. Wongrakpanich S, Wongrakpanich A, Melhado K, Rangaswami J. A Comprehensive Review of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug Use in The Elderly. AgingDis. 2018;9(1):143-50. D0I:10.14336/AD.2017.0306
4. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Ивашкин В.Т., и др. Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Научно-практическая ревматология. 2018;56:1-29 [Karateev AE, Nasonov EL, Ivashkin VT, et al. Rational use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clinical guidelines. Rheumatology Science and Practice. 2018;56:1-29 (in Russian)]. D0I:10.14412/1995-4484-2018-1-29
5. Agúndez JA, García-Martín E, Martínez C. Genetically based impairment in CYP2C8- and CYP2C9-dependent NSAID metabolism as a risk factor for gastrointestinal bleeding: is a combination of pharmacogenomics and metabolomics required to improve personalized medicine? Expert Opin DrugMetab Toxicol. 2009;5(6):607-20. D0I:10.1517/17425250902970998
6. Zhou SF, Zhou ZW, Huang M. Polymorphisms of human cytochrome P450 2C9 and the functional relevance. Toxicology. 2010;278(2):165-88. D0I:10.1016/j.tox.2009.08.013
7. Theken KN, Lee CR, Gong L, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline (CPIC) for CYP2C9 and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(2):191-200. D0I:10.1002/cpt.1830
8. Tracy TS, Marra C, Wrighton SA, et al. Involvement of multiple cytochrome P450 isoforms in naproxen 0-demethylation. Eur J Clin Pharmacol. 1997;52(4):293-8. D0I:10.1007/s002280050293
9. Davies NM, Anderson KE. Clinical pharmacokinetics of naproxen. Clin Pharmacokinet. 1997;32(4):268-93. D0I:10.2165/00003088-199732040-00002
10. Zajic SC, Jarvis JP, Zhang P, et al. Individuals with CYP2C8 and CYP2C9 reduced metabolism haplotypes self-adjusted ibuprofen dose in the Coriell Personalized Medicine Collaborative. Pharmacogenet Genomics. 2019;29(3):49-57. D0I:10.1097/FPC.0000000000000364
11. Karazniewicz-Lada M, Luczak M, Glówka F. Pharmacokinetic studies of enantiomers of ibuprofen and its chiral metabolites in humans with different variants of genes coding CYP2C8 and CYP2C9 isoenzymes. Xenobiotica. 2009;39(6):476-85. D0I:10.1080/00498250902862705
12. López-Rodríguez R, Novalbos J, Gallego-Sandín S, et al. Influence of CYP2C8 and CYP2C9 polymorphisms on pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters of racemic and enantiomeric forms of ibuprofen in healthy volunteers. Pharmacol Res. 2008;58(1):77-84. D0I:10.1016/j.phrs.2008.07.004
13. García-Martín E, Martínez C, Tabarés B, et al. Interindividual variability in ibuprofen pharmacokinetics is related to interaction of cytochrome P450 2C8 and 2C9 amino acid polymorphisms. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(2):119-27. D0I:10.1016/j.clpt.2004.04.006
14. Kirchheiner J, Meineke I, Freytag G, et al. Enantiospecific effects of cytochrome P450 2C9 amino acid variants on ibuprofen pharmacokinetics and on the inhibition of cyclooxygenases 1 and 2. Clin Pharmacol Ther. 2002;72(1):62-75. D0I:10.1067/mcp.2002.125726
15. Martínez C, García-Martín E, Blanco G, et al. The effect of the cytochrome P450 CYP2C8 polymorphism on the disposition of (R)-ibuprofen enantiomer in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2005;59(1):62-9. D0I:10.1111/j.1365-2125.2004.02183.x
16. Dorado P, Cavaco I, Cáceres MC, et al. A. Relationship between CYP2C8 genotypes and diclofenac 5-hydroxylation in healthy Spanish volunteers. Eur J Clin Pharmacol. 2008;64(10):967-70. D0I:10.1007/s00228-008-0508-4
17. Lazarska KE, Dekker SJ, Vermeulen NPE, Commandeur JNM. Effect of UGT2B7*2 and CYP2C8*4 polymorphisms on diclofenac metabolism. Toxicol Lett. 2018;284:70-8. D0I:10.1016/j.toxlet.2017.11.038
18. Daly AK, Aithal GP, Leathart JB, et al. Genetic susceptibility to diclofenac-induced hepatotoxicity: contribution of UGT2B7, CYP2C8, and ABCC2 genotypes. Gastroenterology. 2007;132(1):272-81. D01:10.1053/j.gastro.2006.11.023
19. Cao L, Zhang Z, Sun W, et al. Impacts of COX-1 gene polymorphisms on vascular outcomes in patients with ischemic stroke and treated with aspirin. Gene. 2014;546(2):172-6. D0I:10.1016/j.gene.2014.06.023
20. Sharma V, Kaul S, Al-Hazzani A, et al. Association of COX-2 rs20417 with aspirin resistance. J Thromb Thrombolysis. 2013;35(1):95-9. D0I:10.1007/s11239-012-0777-8
21. Lee YS, Kim H, Wu TX, et al. Genetically mediated interindividual variation in analgesic responses to cyclooxygenase inhibitory drugs. Clin Pharmacol Ther. 2006;79(5):407-18. D0I:10.1016/j.clpt.2006.01.013
22. Caciagli L, Bulayeva K, Bulayev O, et al. The key role of patrilineal inheritance in shaping the genetic variation of Dagestan highlanders. J Hum Genet. 2009;54(12):689-94. D0I:10.1038/jhg.2009.94
23. Yunusbayev B, Metspalu M, Jarve M, et al. The Caucasus as an asymmetric semipermeable barrier to ancient human migrations. Mol BiolEvol. 2012;29(1):359-65. D0I:10.1093/molbev/msr221
24. Mirzaev KB, Fedorinov DS, Ivashchenko DV, Sychev DA. ADME pharmacogenetics: future outlook for Russia. Pharmacogenomics. 2019;20(11):847-65. D0I:10.2217/pgs-2019-0013
25. Ромодановский Д.П., Хапаев Б.А., Игнатьев И.В., и др. Частоты «медленных» аллельных вариантов генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р450 CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 у карачаевцев и черкесов. Биомедицина. 2010;1(2):33-7 [Romodanovskij DP, Hapaev BA, Ignatev IV, et al. Frequencies of "slow" allelic variants of genes encoding cytochrome P450 isoenzymes CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 in Karachais and Circassians. Biomedicine. 2010;1(2):33-7 (in Russian)].
26. Батурин В.А., Царукян А.А., Колодийчук Е.В. Исследование полиморфизма гена CYP2C9 в этнических группах населения Ставропольского края. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2014;9(1):45-8 [Baturin VA, Carukyan AA, Kolodijchuk EV. Study of CYP2C9 gene polymorphism in ethnic groups of Stavropol Krai. Medical Bulletin of the North Caucasus. 2014;9(1):45-8 (in Russian)]. D0I:10.14300/mnnc.2014.09013
27. Sychev DA, Abdullaev SP, Mirzaev KB, et al. Genetic determinants of dabigatran safety (CES1 gene rs2244613 polymorphism) in the Russian population: multi-ethnic analysis. Mol Biol Rep. 2019;46(3):2761-69. D0I:10.1007/s11033-019-04722-w
28. Mirzaev KB, Sychev DA, Ryzhikova KA, et al. Genetic Polymorphisms of Cytochrome P450 Enzymes and Transport Proteins in a Russian Population and Three Ethnic Groups of Dagestan. Genet Test Mol Biomarkers. 2017;21(12):747-53. D0I:10.1089/gtmb.2017.0036
29. Tang H, Quertermous T, Rodriguez B, et al. Genetic structure, self-identified race/ethnicity, and confounding in case-control association studies. Am J Hum Genet. 2005;76(2):268-75. D0I:10.1086/427888
30. The ALlele FREquency Database. Available at: https://alfred.med.yale. edu/alfred/index.asp. Accessed: 10.05.2021.
31. GnomAD Exome. Available at: https://gnomad.broadinstitute.org/ Accessed: 10.05.2021.
32. Karafet TM, Bulayeva KB, Bulayev OA, et al. Extensive genome-wide autozygosity in the population isolates of Daghestan. Eur J Hum Genet. 2015;23(10):1405-12. D0I:10.1038/ejhg.2014.299
Статья поступила в редакцию / The article received: 04.06.2021
omnidoctor.ru
