CC BY
21ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
https://doi.org/10.26442/00403660.2022.05.201495
Таблица 5. Сравнение динамики показателей Hb и эритроцитов при использовании кеторолака в зависимости от наличия полиморфизма CYP2C8*3 (rs11572080)
Table 5. Comparison of the dynamics of Hb and erythrocyte indicators when using ketorolac, depending on the presence of CYP2C8*3 polymorphism (rs11572080)
Генотип
Показатель дикий тип (n=77) наличие полиморфизма (n=30) Р
CYP2C8*3 (rs11572080) СС CYP2C8*3 (rs11572080) СТ
НЬ, до лечения 137,7±10,2 141,9±12 0,0724
НЬ, после лечения 132±10,1 135±11,9 0,2059
НЬ, разница (абс.) 5,71±3,3 7±3,2 0,0719
НЬ, разница (отн., %) 4,07±2,4 4,97±2,1 0,0605
Эритроциты, до лечения 4,61±0,48 4,63±0,53 0,8417
Эритроциты, после лечения 4,5±0,48 4,5±0,52 0,8902
Эритроциты, разница (абс.) 0,1±0,09 0,1±0,06 0,7055
Эритроциты, разница (отн., %) 2,47±1,8 2,6±1,4 0,6616
В других работах изучают роль полиморфизмов СУР2С8 в эффективности обезболивающей терапии НПВП [17, 18]. Также существуют исследования по оценке влияния но-сительства полиморфизма СУР2С8 на клиренс НПВП, в частности ибупрофена [18-21]. В основном в работах представлены данные о том, что носительство мутантного аллеля СУР2С8 свидетельствует о замедлении метаболизма НПВП, снижении клиренса препарата, а следовательно, повышении его эффективности и увеличении риска развития нежелательных реакций. Однако имеются и данные, свидетельствующие об обратном [21]. В нашем исследовании по оценке эффективности и безопасности обезболивания в зависимости от наличия либо отсутствия полиморфизма СУР2С8 отмечается, что у носителей СУР2С8*3 (ге11572080) эффективность обезболивания оказалась выше через 12, 24, 36 и 48 ч по данным ВАШ (различия статистически значимы). По показателю безопасности, который оценивали по динамике показателей красной крови, статистически значимых различий не получено.
Заключение
Влияние наличия генетических вариантов на лекарственный ответ при применении НПВП описано во многих исследованиях. Данные многообразны, но в большинстве работ авторы отмечают значительную связь генотипа с эффективностью и безопасностью применения препаратов. Именно поэтому необходимо проведение более масштабных исследований в отношении генетического влияния ферментов семейства CYP450 на метаболизм НПВП. Использование фармакогенетического подхода может позволить рационализировать назначение обезболивающих препаратов, увеличивая их эффективность и снижая риск развития нежелательных реакций.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Исследование поддержано государственным грантом Президента Российской Федерации НШ-2698.2020.7.
Funding source. The study was supported by a state grant from the President of the Russian Federation No. НШ-2698.2020.7.
Соответствие принципам этики. Проведение исследования одобрено Комитетом по этике научных исследований ФГБОУ ДПО РМАНПО (протокол №10 от 19.12.2017). Информированное согласие на участие в исследовании подписано всеми его участниками. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.
Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia, protocol No. 10, 12.19.2017. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.
Список сокращений
ВАШ - визуальная аналоговая шкала
ЖКК - желудочно-кишечные кровотечения
НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты
ОР - отношение рисков
ABCB1 - ATP Binding Cassette Subfamily B Member 1
ABCC2 - ATP Binding Cassette Subfamily C Member 2
ASA - American Society of Anesthesiologists (Американское общество
анестезиологов)
COMT - catechol-O-methyltransferase
CYP450 - cytochrome P450 (ферменты семейства цитохромов P450) GTT - Global Trigger Tool (методика «глобальной оценки триггеров») Hb - гемоглобин OPRM1 - mu-opioid receptor
UGT2B7 - уридин-5-дифосфатглюкуронилтрансфераза
https://doi.org/10.26442/00403660.2022.05.201495
ORIGINAL ARTICLE
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Яхно Н.Н., и др. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике». Современная ревматология. 2015;9(1)1:4-23 [Karateev AE, Nasonov EL, Yakhno NN, et al. Clinical guidelines "Rational use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in clinical practice". Modern Rheumatology Journal. 2015;9(1):4-23 (in Russian)]. DOI:10.14412/1996-7012-2015-1-4-23
2. Ladak SSJ, Chan VWS, Easty T, Chagpar A. Right Medication, Right Dose, Right Patient, Right Time, and Right Route: How Do We Select the Right Patient-Controlled Analgesia (PCA) Device? Pain Manag Nurs. 2007;8(4):140-5. D0I:10.1016/j.pmn.2007.08.001
3. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В. Фармакоге-нетика системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств : от теории к практике. Биомедицина. 2007;6:29-47 [Kukes VG, Sychev DA, Ramenskaya GV, Ignat'ev IV. Pharmacogenetics of system of biotransformation and drugs transporters: from the theory to practice. Biomeditsina. 2007;6:29-47 (in Russian)].
4. Kirchheiner J, Schmidt H, Tzvetkov M, et al. Pharmacokinetics of codeine and its metabolite morphine in ultra-rapid metabolizers due to CYP2D6 duplication. Pharmacogenomics J. 2007;7(4):257-65. D0I:10.1038/sj.tpj.6500406
5. Kadiev E, Patel V, Rad P, et al. Role of pharmacogenetics in variable response to drugs: focus on opioids. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008;4(1):77-91. D0I:10.1517/17425255.4.1.77
6. Ko TM, Wong CS, Wu JY, Chen YT. Pharmacogenomics for personalized pain medicine. Acta Anaesthesiol Taiwan. 2016;54(1):24-30. D0I:10.1016/j.aat.2016.02.001
7. Flores CM, Mogil JS. The pharmacogenetics of analgesia: toward a genetically-based approach to pain management. Pharmacogenomics. 2001;2(3):177-94. D0I:10.1517/14622416.2.3.177
8. Zhou SF, Zhou ZW, Huang M. Polymorphisms of human cytochrome P450 2C9 and the functional relevance. Toxicology. 2010;278(2):165-88. D0I:10.1016/j.tox.2009.08.013
9. Martinez C, Blanco G, Ladero JM, et al. Genetic predisposition to acute gastrointestinal bleeding after NSAIDs use. Br J Pharmacol. 2004;141(2):205-8. D0I:10.1038/sj.bjp.0705623
10. Pilotto A, Seripa D, Franceschi M, et al. Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding: role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Gastroenterology. 2007;133(2):465-71. D0I:10.1053/j.gastro.2007.05.025
11. Blanco G, Martinez C, Ladero JM, et al. Interaction of CYP2C8 and CYP2C9 genotypes modifies the risk for nonsteroidal anti-inflammatory drugs-related acute gastrointestinal bleeding. Pharmacogenet Genomics. 2008;18(1):37-43. D0I:10.1097/FPC.0b013e3282f305a9
12. Rodrigues AD. Impact of CYP2C9 genotype on pharmacokinetics: are all cyclooxygenase inhibitors the same? Drug Metab Dispos. 2005;33(11):1567-75. D01:10.1124/dmd.105.006452
13. Rollason V, Samer CF, Daali Y, Desmeules JA. Prediction by Pharmacogenetics of Safety and Efficacy of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: A Review. Curr Drug Metab. 2014;15(3):326-43. D0I:10.2174/1389200215666140202214454
14. Agúndez JAG, García-Martín E, Martínez C. Genetically based impairment in CYP2C8- and CYP2C9-dependent NSAID metabolism as a risk factor for gastrointestinal bleeding: is a combination of pharmacogenomics and metabolomics required to improve personalized medicine? Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009;5(6):607-20. D0I:10.1517/17425250902970998
15. Yiannakopoulou E. Pharmacogenomics of acetylsalicylic acid and other nonsteroidal anti-inflammatory agents: clinical implications. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69(7):1369-73. D0I:10.1007/s00228-013-1477-9
16. Daly AK, Aithal GP, Leathart JB, et al. Genetic susceptibility to diclofenac-induced hepatotoxicity: contribution of UGT2B7, CYP2C8, and ABCC2 genotypes. Gastroenterology. 2007;132(1):272-81. D0I:10.1053/j.gastro.2006.11.023
17. Yasar U, Eliasson E, Forslund-Bergengren C, et al. The role of CYP2C9 genotype in the metabolism of diclofenac in vivo and in vitro. Eur J Clin Pharmacol. 2001;57(10):729-35. D0I:10.1007/s00228-001-0376-7
18. García-Martín E, Martínez C, Tabarés B, et al. Interindividual variability in ibuprofen pharmacokinetics is related to interaction of cytochrome P450 2C8 and 2C9 amino acid polymorphisms. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(2):119-27. D0I:10.1016/j.clpt.2004.04.006
19. Martínez C, García-Martín E, Blanco G, et al. The effect of the cytochrome P450 CYP2C8 polymorphism on the disposition of (R)-ibuprofen enantiomer in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2005;59(1):62-9. D0I:10.1111/j.1365-2125.2004.02183.x
20. Arnaldo P, Thompson RE, Lopes MQ, et al. Frequencies of cytochrome P450 2B6 and 2C8 allelic variants in the Mozambican population. Malays J Med Sci. 2013;20(4):12-23.
21. Lopez-Rodriguez R, Novalbos J, Gallego-Sandin S, et al. Influence of CYP2C8 and CYP2C9 polymorphisms on pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters of racemic and enantiomeric forms of ibuprofen in healthy volunteers. Pharmacol Res. 2008;58(1):77-84. D0I:10.1016/j.phrs.2008.07.004
22. Menahem B, Mulliri A, Fohlen A, et al. Delayed laparoscopic cholecystectomy increases the total hospital stay compared to an early laparoscopic cholecystectomy after acute cholecystitis: an updated meta-analysis of randomized controlled trials. HPB (Oxford). 2015;17(10):857-62. D0I:10.1111/hpb.12449
Статья поступила в редакцию/The article received: 04.06.2021
omnidoctor.ru
(cc)]by-nc-sa ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Влияние успешной психофармакотерапии расстройств тревожно-депрессивного спектра на выраженность функциональных ограничений у больных ревматоидным артритом
А.А. АбрамкинИ1, Т.А. Лисицына1, Д.Ю. Вельтищев2,3, О.Ф. Серавина2, О.Б. Ковалевская2, С.И. Глухова1, Е.Л. Насонов14
'ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия;
2Московский научно-исследовательский институт психиатрии - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России, Москва, Россия;
3ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;
4ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Аннотация
Цель. Уточнить влияние успешной психофармакотерапии (ПФТ) расстройств тревожно-депрессивного спектра (РТДС) на выраженность функциональных ограничений у больных ревматоидным артритом (РА) и определить факторы, связанные с достижением минимального клинически значимого изменения индекса Health Assessment Questionnaire - HAQ (ответа на терапию по HAQ).
Материалы и методы. Обследованы 128 пациентов с достоверным диагнозом РА (87% - женщины). Средний возраст больных 47,4±11,3 года, медиана длительности заболевания - 96 [48; 228] мес. Активность РА оценивалась по шкале DAS28, оценка функциональной недостаточности осуществлялась с помощью индекса HAQ, улучшением функциональных возможностей (ответом на терапию) считалась разность значений индекса (AHAQ) <-0,22 балла. РТДС диагностировались психиатром в ходе полуструктурированного интервью по критериям Международной классификации болезней 10-го пересмотра. Выраженность депрессии определяли по шкале депрессии Монтгомери-Асберга, тревоги - по шкале тревоги Гамильтона. ПФТ предложена всем пациентам с РТДС, согласились на лечение - 52, отказался - 71. В зависимости от проводимой терапии выделены следующие терапевтические группы: 1-я: базисные противовоспалительные препараты - БПВП (n=39), 2-я: БПВП+ПФТ (n=43), 3-я: БПВП + генно-инженерные биологические препараты (n=32), 4-я: БПВП + генно-инженерные биологические препараты + ПФТ (n=9). Динамику РТДС и исходы РА через 5 лет оценивали у 83 (67,5%) больных. Предикторы ответа на терапию по HAQ через 5 лет наблюдения определяли с помощью многофакторной логистической регрессии.
Результаты. С ответом на терапию по HAQ независимо ассоциировались успешное лечение (достижение ремиссии) РТДС (отношение шансов - ОШ 6,6, 95% доверительный интервал - ДИ 1,78-24,43, p=0,005), более высокие значения HAQ (ОШ 2,61, 95% ДИ 1,12-6,11, p=0,027) и более низкие значения индекса массы тела при включении в исследование (ОШ 0,9, 95% ДИ 0,85-0,96, p=0,001). Заключение. Учитывая существенное негативное влияние РТДС на выраженность функциональных ограничений, а также значимое положительное влияние на них ПФТ, всем больным РА с повышенными значениями индекса HAQ показана диагностика РТДС и в случае их выявления - назначение ПФТ.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, расстройства тревожно-депрессивного спектра, функциональные ограничения, HAQ, предикторы, психофармакотерапия, депрессия, антидепрессанты
Для цитирования: Абрамкин А.А., Лисицына Т.А., Вельтищев Д.Ю., Серавина О.Ф., Ковалевская О.Б., Глухова С.И., Насонов Е.Л. Влияние успешной психофармакотерапии расстройств тревожно-депрессивного спектра на выраженность функциональных ограничений у больных ревматоидным артритом. Терапевтический архив. 2022;94(5):616-621. DOI: 10.26442/00403660.2022.05.201514
Информация об авторах / Information about the authors
иАбрамкин Антон Анатольевич - канд. мед. наук, мл. науч. сотр. лаб. тромбовоспаления ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой». Тел. +7(977)916-45-90; e-mail: angrydoctor2015@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-1504-5645 Лисицына Татьяна Андреевна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. тромбовоспаления ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой». ORCID: 0000-0001-9437-406X
Вельтищев Дмитрий Юрьевич - д-р мед. наук, рук. отд-ния психических расстройств при соматических заболеваниях Московского НИИ психиатрии - филиала ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского», проф. каф. психиатрии ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». ORCID: 0000-0001-5210-2605
Серавина Ольга Феликсовна - науч. сотр. отд-ния психических расстройств при соматических заболеваниях Московского НИИ психиатрии - филиала ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского». ORCID: 0000-0001-5839-4637
Ковалевская Оксана Борисовна - науч. сотр. отд-ния психических расстройств при соматических заболеваниях Московского НИИ психиатрии - филиала ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского». ORCID: 0000-0001-6573-4337
Глухова Светлана Ивановна - канд. физ.-мат. наук, ст. науч. сотр. лаб. медико-социальных проблем ревматологии ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой». ORCID: 0000-0002-4285-0869
Насонов Евгений Львович - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., науч. рук. ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», зав. каф. ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). ORCID: 0000-0002-1598-8360
^Anton A. Abramkin. E-mail: angrydoctor2015@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-1504-5645
Tatiana A. Lisitsyna. ORCID: 0000-0001-9437-406X
Dmitry Yu. Veltishchev. ORCID: 0000-0001-5210-2605
Olga F. Seravina. ORCID: 0000-0001-5839-4637
Oksana B. Kovalevskaya. ORCID: 0000-0001-6573-4337
Svetlana I. Glukhova. ORCID: 0000-0002-4285-0869 Evgeny L. Nasonov. ORCID: 0000-0002-1598-8360
ORIGINAL ARTICLE
Successful psychopharmacotherapy of anxiety and depressive disorders improve functional limitations in patients with rheumatoid arthritis
Anton A. AbramkinH1, Tatiana A. Lisitsyna1, Dmitry Yu. Veltishchev2,3, Olga F. Seravina2, Oksana B. Kovalevskaya2, Svetlana I. Glukhova1, Evgeny L. Nasonov1,4
'Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia;
2Moscow Research Institute of Psychiatry - branch of the Serbsky National Medical Research Center of Psychiatry and Narcology, Moscow, Russia;
3Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia;
4Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
Abstract
Aim. To compare changes in functional limitations in patients with rheumatoid arthritis (RA) and comorbid anxiety and depressive disorders (ADD) treated with conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (csDMARDs) alone or in combination with biologic DMARDs (bDMARDs) and/or psychopharmacotherapy (PPT), and to determine predictors of HAQ treatment response.
Materials and methods. 128 RA-patients were enrolled, 86% were women with a mean age of 47.4±11.3 (M±SD) years and a median of RA duration - 96 [48; 228] months. Disease activity was assessed using DAS28, functional limitations - using Health Assessment Questionnaire (HAQ). The Minimal Clinical Important Difference in HAQ was considered to be 0.22. ADD were diagnosed by a licensed psychiatrist in 123 (96.1%) of RA-pts in accordance with ICD-10 in semi-structured interview. Severity of depression and anxiety was evaluated with Montgomery-Asberg Depression Rating Scale and Hamilton Anxiety Rating Scale. RA-pts with ADD were divided into the following treatment groups: 1 - csDMARDs (n=39), 2 - csDMARDs + PPT (sertraline or mianserine; n=43), 3 - csDMARDs + bDMARDs (n=32), 4 - csDMARDs + bDMARDs + PPT (sertraline or mianserine; n=9); 83 (67.5%) patients were assessed at 5-years follow-up. Multivariable logistic regression was performed to determine predictors of HAQ treatment response.
Results. Only remission of anxiety and depressive symptoms at 5-yrs endpoint (OR 6.6, 95% CI 1.78-24.43, p=0.005), higher baseline HAQ (OR 2.61, 95% CI 1.12-6.11, p=0.027) and lower baseline BMI (OR 0.9, 95% CI 0.85-0.96, p=0.001) were independently associated with HAQ treatment response at 5-years follow-up.
Conclusion. While ADD do affect functional limitations in patients with RA, PPT tends to attenuate the negative impact of ADD on RA outcomes, and RA patients with functional limitations should therefore be screened for depression and long-term PPT should be recommended.
Keywords: rheumatoid arthritis, anxiety, depression, antidepressants, HAQ, predictors, functional limitations
For citation: Abramkin AA, Lisitsyna TA, Veltishchev DYu, Seravina OF, Kovalevskaya OB, Glukhova SI, Nasonov EL. Successful psychopharmacotherapy of anxiety and depressive disorders improve functional limitations in patients with rheumatoid arthritis. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2022;94(5):616-621. DOI: 10.26442/00403660.2022.05.201514
Введение
Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное ревматическое заболевание (РЗ) неизвестной этиологии, характеризующееся развитием хронического эрозивного артрита (синовита) и системным воспалительным поражением внутренних органов [1]. Воспалительная активность, сохраняющаяся на протяжении длительного времени, сопровождается прогрессирующей деструкцией кости и суставного хряща и приводит к стойким ограничениям функциональных возможностей пациента. Достижение минимальной активности РА, и в особенности ремиссии, ассоциируется с существенным замедлением рентгенологической прогрессии, улучшением функционального статуса и качества жизни, повышением производительности труда.
Среди прочих предикторов ответа на терапию в последние годы все чаще выделяют сопутствующие РА расстройства тревожно-депрессивного спектра (РТДС) и когнитивные нарушения (КН). Распространенность РТДС и КН среди больных РА во много раз превышает таковую в общей популяции и достигает 63-93,6% и 30-85% соответственно [2, 3]. При этом РТДС способствуют усугублению связанных с РА функциональных ограничений и существенно затрудняют социальную адаптацию больных. Так, C. Kronisch и соавт. [4] показали, что предикторами значимых функциональных ограничений по индексу Стэнфордской шкалы оценки здоровья (Health Assessment Questionnaire) - HAQ (HAQ>1) через 1 год являются не показатели активности заболевания, а высокая выраженность показателей депрессии и тревоги по госпитальной шкале тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS), уступая по значимости лишь исходному значению HAQ. Также Y. Miwa и соавт. [5] с помощью мно-
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ. 2022; 94 (5): 616-621.
гофакторного анализа удалось выявить лишь 2 предиктора достижения функциональной ремиссии (HAQ<0,5) - более низкие исходные значения HAQ и более высокие значения 8Б-36 в категории психического здоровья (означает лучшее состояние психического здоровья).
Если выраженность функциональных ограничений значимо усугубляется сопутствующими депрессивными расстройствами, назначение антидепрессантов могло бы существенно повлиять на ее выраженность. Нам не удалось обнаружить работ, в которых оценивалось бы влияние антидепрессантов на выраженность функциональных ограничений у больных РА в долгосрочной перспективе, и одну - в краткосрочной: в исследовании Н. Яльцевой и соавт. [6] у больных РА с коморбидной депрессией на фоне лечения антидепрессантами (сертралин) через 6 мес после включения в исследование отмечено значимое снижение среднего балла по HAQ с 1,2±0,07 до 0,5±0,05 (р<0,01), в то время как у больных с депрессией, не получавших антидепрессанты, средний балл по HAQ остался практически без изменений (1,0±0,09-1,0±0,12, р>0,05).
Цель исследования - оценить динамику функциональных ограничений по индексу HAQ у больных РА с коморбидными РТДС на фоне стандартной терапии РА и психофармакотерапии (ПФТ) в рамках 5-летнего ретроспективно-проспективного исследования и определить факторы, ассоциирующиеся с положительной динамикой функциональных ограничений через 5 лет.
Материалы и методы
В исследование включены 128 пациентов с достоверным диагнозом РА согласно классификационным критериям ACR/EULAR 2010 г., последовательно обратившихся
Т^АРЕУТСН^КП ARKHIV. 2022; 94 (5): 616-621. 617
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
https://doi.org/10.26442/00403660.2022.05.201514
в ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», из них 111 (86,7%) женщин и 17 (13,3%) мужчин, подписавших информированное согласие на участие в исследовании. Работа проводилась в рамках междисциплинарной научной программы «Стрессовые факторы и психические расстройства у больных ревматическими заболеваниями», рег. №НИОКТР АААА-А19-119021190151-3, и одобрена этическим комитетом ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой».
Активность РА оценивали по индексу DAS28 [1], выраженность болевого синдрома - в соответствии с выраженностью максимальной боли по 10-балльной шкале Brief Pain Inventory (BPI). Для оценки выраженности усталости использовали шкалу Fatigue Severity Scale (FSS), клинически выраженной усталость считалась при FSS>4 баллов [7]. Оценка функциональной недостаточности осуществлялась с помощью HAQ (табл. 1) [8].
На момент включения в исследование 108 (84,4%) больных получали базисные противовоспалительные препараты (БПВП), преимущественно метотрексат - 67 (52,3%) и лефлу-номид - 29 (22,7%), а также сульфасалазин - 9 (7,0%), мето-трексат + лефлуномид - 3 (2,3%); длительность приема БПВП до включения в исследование не превышала 3 мес. Пациенты принимали БПВП не менее 60% от всего периода наблюдения. Глюкокортикоиды внутрь принимали 89 (69,4%) больных. Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) назначены/продолжены 41 (32%) пациенту, длительность терапии ГИБП варьировала от 1 года до 5 лет и до включения в исследование не превышала 3 мес. Длительность промежутка между курсами лечения ГИБП не превышала 6 мес.
Оценка эффективности терапии осуществлялась на основании анализа динамики клинической симптоматики РА по критериям EULAR, достижение ремиссии - по значениям DAS28 в финале исследования [1]. При оценке эффективности терапии по HAQ за минимальное клинически значимое изменение индекса принимали 0,22 балла [9]. Улучшение функционального состояния пациента определялось в соответствии с динамикой (разностью значений) индекса HAQ (AHAQ): слабому клиническому улучшению соответствовали показатели: -0,22>AHAQ>-0,36, умеренному - -0,36>AHAQ>-0,8 и выраженному - AHAQ<-0,8 [9].
Все пациенты обследованы психологом и психиатром на момент включения в исследование, а затем повторно через 5 лет. В случае выявления психических расстройств (ПР) и назначения ПФТ пациенты осматривались еженедельно в 1-й месяц терапии, а при необходимости более длительного приема препаратов - ежемесячно. Длительность ПФТ являлась индивидуальной, зависела от варианта и тяжести ПР и колебалась от 6 до 96 нед.
Диагностика и оценка динамики ПР на фоне лечения проводились при помощи скрининговых и диагностических шкал - HADS [10], шкалы тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale) [11], шкалы депрессии Монтгомери-Асберга (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) [12] и проективных тестов (проективная патопсихологическая методика «Пиктограммы») в соответствии с классификационными критериями Международной классификации болезней 10-го пересмотра в ходе полуструктурированного интервью [13].
На момент включения в исследование РТДС выявлены у 123 (96,1%) пациентов, шизотипическое расстройство - у 13 (10,2%). Структура РТДС в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра выглядела следующим образом: у 40 (31,25%) диагностирована дисти-мия, у 40 (31,25%) - рекуррентное депрессивное расстройство, у 20 (15,6%) - расстройство адаптации с тревожными
Таблица 1. Общая характеристика больных РА при включении в исследование (n=128) Table 1. General characteristics of patients with rheumatoid arthritis at baseline (n=128)
Показатели Значение
Возраст, лет (М+SD)
Пол (мужчины/женщины), абс. (%)
Длительность РА (Me [25; 75-й перцентиль]), мес
ЧПС (М±SD)
ЧБС (М±SD)
Максимальная выраженность боли по BPI (BPI max), балл ^±SD)
Индекс DAS28 (М±SD)
Степень активности РА по индексу DAS28, абс. (%):
• низкая
• умеренная
• высокая
Рентгенологическая стадия РА, абс. (%):
• I
• II
• III
• IV
Функциональный класс РА, абс. (%):
• I
• II
• III
• IV
Число больных с внесуставными проявлениями РА, абс. (%)
Число больных с внесуставными проявлениями РА в анамнезе, абс. (%)
Индекс HAQ ^±SD)
ВАШ ООСЗ пациент (М±SD), мм
Выраженность усталости по FSS (Me [25; 75-й перцентиль]), балл
АЦЦП позитивны, абс. (%)
РФ позитивны, абс. (%)
РФ (Me [25; 75-й перцентиль]), МЕ/мл
СОЭ по Вестергрену, мм/ч (Me [25; 75-й перцентиль])
Высокочувствительный СРБ (Me [25; 75-й перцентиль]), мг/л
Примечание. Значения представлены как M±SD или Me [25; 75-е квартили]; здесь и далее в табл. 3: АЦЦП - антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду, РФ - ревматоидный фактор, ООСЗ - общая оценка состояния здоровья, ЧПС - число припухших суставов, ЧБС - число болезненных суставов.
симптомами, у 12 (9,4%) - единичный депрессивный эпизод, у 10 (7,8%) - генерализованное тревожное расстройство, у
1 (0,8%) - биполярное аффективное расстройство. Психической патологии не выявлено лишь у 5 (3,9%) больных.
В зависимости от варианта и структуры ПР пациентам предложена ПФТ преимущественно антидепрессантами (сертралин, агомелатин, миансерин, амитриптилин). Из 123 пациентов 52 согласились на ПФТ, 71 не получил психотропные препараты в связи с отказом больных от этого
47,4±11,3 17 (13,3)/111 (86,8)
96 [48; 228]
8,4±6,3 12,4±7,0
5,4±2,39
5,27±1,78
24 (18,75) 56 (43,75) 48 (37,5)
4 (3,1) 45 (35,2) 42 (32,8) 37 (28,9)
38 (29,7) 62 (48,4) 27 (21,1) 1 (0,8)
57 (44,5)
66 (51,6)
1,42±0,78 52,9±22,0
5,4 [4,0; 6,0]
68 (53,1) 96 (75,0) 58,2 [9,5; 232,0]
25 [12; 36,5] 14,5 [5,7; 30,1]
https://doi.org/10.26442/00403660.2022.05.201514
ORIGINAL ARTICLE
Таблица 2. Эффективность терапии РА по динамике индекса HAQ через 5 лет в зависимости от терапии
Table 2. Treatment response in rheumatoid arthritis patients according to changes in HAQ scores after five years, by groups
Показатель БПВП (n=24) БПВП с ПФТ (n=29) БПВП с ГИБП (n=21) БПВП, ПФТ с ГИБП (n=9) P
1 2 3 4
Эффект отсутствует (АНАО>-0,22 балла) 23 (95,8) 10 (34,5) 11 (52,4) 3 (33,3) p Я, 1-2, p1-3, 4<0,001
Слабый эффект (-0,22>АНАО>-0,36 балла) 0 (0) 6 (20,7) 2 (9,5) 2 (22,2) Н/д
Умеренный эффект (-0,36>АНАО>-0,8 балла) 0 (0) 10 (34,5) 1 (4,8) 3 (33,3) p1-P1- P2- 2=0,001; 4=0,015; 3=0,012
Выраженный эффект (АНАО<-0,8 балла) 1 (4,2) 3(10,3) 7 (33,3) 1 (11,1) Н/д
Примечание. Значения представлены как количество (процент); р1-2<0,001 — значимость различия между группами с соответствующими номерами, определенная тестом х2; н/д — различия не достоверны.
лечения или отсутствием возможности динамического наблюдения у психиатра. С учетом различных схем терапии пациенты с ПР распределены на 4 группы. 1-я группа: БПВП (n=39), 2-я: БПВП+ПФТ (n=43), 3-я: БПВП+ГИБП (n=32), 4-я: БПВП+ГИБП+ПФТ (n=9).
Для статистической обработки результатов использовались методы параметрической и непараметрической статистики программ Statistica 12.5 и SPSS 23. Результаты представлены в виде М±SD, где М - среднее арифметическое и SD - стандартное отклонение среднего по группе, а также в виде медианы с интерквартильным размахом (Ме [25; 75-й процентиль]). При сравнении средних по группам использовали дисперсионный анализ. Когда использование методов параметрической статистики могло быть некорректным, проводили сравнения между группами при помощи аналогичных непараметрических методов с использованием критерия Манна-Уитни. Статистическую значимость различия частот определяли при помощи критерия х2 (для таблиц сопряженности - в точном решении Фишера). Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Прогноз значений переменной «интереса» проводили при помощи метода многофакторной логистической регрессии. Клиническую информативность факторов риска определяли по уровню отношения шансов (ОШ) [14].
Результаты
Исходно у пациентов во всех 4 группах функциональное состояние - низкое. Через 5 лет функциональное состояние согласно динамике индекса HAQ в 1, 3 и 4-й группах значимо не изменилось, а в группе БПВП с ПФТ улучшилось и оказалось значимо выше, чем в остальных группах. В соответствии с градацией улучшения функционального состояния больных РА по динамике индекса HAQ больные из 1-й группы не достигали минимального клинически значимого изменения в 14 раз чаще, чем больные 2-й: 23 (95,8%) против 10 (34,5%), отношение рисков (ОР) 13,9, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,63-118,9; р<0,001; в 7 раз чаще, чем пациенты 3-й: 23 (95,8%) против 11 (52,4%), ОР 7,44, 95% ДИ 0,84-65,7; р<0,001; и в 6 раз чаще, чем пациенты 4-й группы: 23 (95,8%) против 3 (33,3%), ОР 6,19, 95% ДИ 0,54-70,7; р<0,001. Умеренного улучшения чаще достигали больные из 2-й группы (БПВП с ПФТ) по сравнению с 1 и 3-й, где ПФТ не назначалась, и больные из 4-й группы (БПВП, ГИБП с ПФТ) по сравнению с 1-й (табл. 2).
Чтобы уточнить степень связи ответа на терапию по HAQ с основными клинико-лабораторными проявлениями воспалительной активности РА, а также с исходной частотой встречаемости РТДС и достижением ремиссии РТДС
к 5-му году наблюдения, пациенты разделены на 2 группы - ответившие и не ответившие на терапию по HAQ (ДНАО< -0,22 и >-0,22 балла соответственно. В соответствии с представленными данными у пациентов, ответивших на терапию по НАО, исходно отмечались статистически значимо более высокие показатели выраженности боли по ВР1, общей оценки состояния здоровья по Визуальной аналоговой шкале (ВАШ), а также более высокие значения индексов DAS28 и НАО. Частота достижения ремиссии РТДС значимо выше в группе ответивших на терапию по НАО: 17 (58,6%) против 9 (21,4%), ОР 2,45, 95% ДИ 0,86-6,96; р=0,002.
Согласно результатам однофакторного логистического анализа (табл. 3) с ответом на терапию по НАО через 5 лет наблюдения ассоциировались успешное лечение (достижение ремиссии) РТДС, исходные значения НАО, индекс массы тела (ИМТ), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивный белок (СРБ), младший возраст, наличие большой и отсутствие малой депрессии, тревожных расстройств и ишемической болезни сердца при включении в исследование. По результатам многофакторного логистического регрессионного анализа с ответом на терапию по НАО через 5 лет после включения в исследование независимо ассоциировались только успешное лечение (достижение ремиссии) РТДС (ОШ 6,6, 95% ДИ 1,78-24,43; p=0,005), более высокие значения НАО (ОШ 2,61, 95% ДИ 1,12-6,11; p=0,027) и более низкие значения ИМТ при включении в исследование (ОШ 0,9, 95% ДИ 0,85-0,96; p=0,001).
Обсуждение
В нашей работе мы попытались выяснить, влияет ли ПФТ РТДС на динамику функциональных ограничений по индексу НАО у больных РА в долгосрочной перспективе. Через 5 лет минимальное клинически значимое улучшение по НАО достигнуто во 2, 3 и 4-й группах, где пациентам назначались ГИБП и/или ПФТ (см. табл. 2). Также и в ряде зарубежных исследований демонстрируется значимое улучшение функционального состояния по НАО на фоне терапии ГИБП, которое превосходит таковое при лечении БПВП (см. табл. 2) [15]. В работах других авторов показано, что степень функциональной недостаточности по НАО в большей степени зависит от выраженности боли, усталости и активности РА, чем, например, от степени суставной деструкции [16, 17]. Сходные ассоциации прослежены и в нашей работе. Так, во 2-й группе, в которой через 5 лет наблюдения положительная динамика функциональных ограничений оказалась наиболее выраженной, в динамике отмечалась наименьшая выраженность боли и усталости. При этом с
