CC BY
16
XXI РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС
ТЕЗИСЫ
РАК ЛЕГКОГО
и при сравнении с контрольной группой — 18,3% (р=0,034). Умеренная экспрессия CD3+-клеток в сравниваемых группах отмечена в одинаковом количестве случаев — 38,4% и 36,4% соответственно. Высокая степень экспрессии CD3+ Т-лимфо-цитов значительно чаще выявлялась в контрольной группе — 45,4% против 7,7% в основной (р=0,017). В гистологической картине опухолей пациентов основной группы преобладал некротический процесс. В большинстве гистологических препаратов обнаруживались обширные очаги некроза, в котором видны опухолевые клетки-тени и обширные кровоизлияния. Опухолевые структуры оказались сохраненными по периферии некротических масс, интра- и перитуморальные стромальные фиброзные ткани и их эндотелиальный сосудистый CD34+ компонент выражены слабо. Воспалительная реакция выражена не резко с преобладанием CD3+ Т-лимфоцитарной инфильтрации над В-клеточной пролиферацией, которая представлена немногочисленными скоплениями В-лимфоцитов. Общая морфологическая характеристика гистологических препаратов в контрольной группе представлялась следующей: лекарственный патоморфоз выражен частично, по преимуществу II степени, опухолевая паренхима сохраняется на большом протяжении, очаги некроза небольшие. В ткани опухоли преобладали реактивные процессы, представленные хорошо васкуляризированным фиброзом стромы опухоли, плотно охватывающим плоскоклеточные или железистые структуры опухолевой паренхимы и воспалительной реакцией с преимущественным преобладанием зрелых Т- лимфоцитов и в значительно меньшем количестве В-лимфоцитов. Таким образом, в группе нПХИТ лекарственный патоморфоз выражался в некрозе большей части опухоли, занимавшем до 70—80%. Процессы фиброзирования практически отсутствовали, а воспалительная реакция была выражена слабо. Эндотелиальная сосудистая реакция на повреждение оказалась слабой в 69,2% или умеренной в 30,8%, также как и воспалительный компонент, представленный в основном Т-лимфоцитарной инфильтрацией — слабой в 53,8% и умеренной в 38,4%. Иными проявлениями характеризовался лекарственный патомор-фоз в контрольной группе. Под воздействием конвенциальной химиотерапии до 50% опухолевой ткани сохранялось с небольшими очагами некроза. В ткани опухоли преобладающими реактивными процессами были хорошо васкуляризированный фиброз стромы опухоли, которым были «зажаты» структуры опухолевой паренхимы, и воспалительная инфильтрация с преимущественным преобладанием зрелых Т- лимфоцитов. Заключение. Результаты морфологического исследования выявили качественно отличные проявления лекарственного патоморфоза НМРЛ под действием двух вариантов нео-адъювантной терапии. Полученные данные позволяют считать, что добавление рекомбинантного гибридного белка альфа-фактора некроза опухолей тимозин-альфа 1к кон-вециальной химиотерапии оказывает существенное повреждающее воздействие на опухоль, обладая цитотоксическим и антиангиогенным действием.
Отдаленные результаты лечения и изменения иммунного статуса пациентов аденокарциномой (АК) легкого при использовании ^N-7 в адъювантной химиоиммунотерапии
С. П. Пыльцин', Е. Ю. Златник', Ю. Н. Лазутин1, Г. И. Закора', И.Н. Туркин', Т.Г. Айрапетова', А. В. Чубарян', П. А. Ани-стратов', И. А. Лейман'
Место работы: 'ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ e-mail: pylserg@yandex.ru
Цель. Изучение 5-летней выживаемости и оценка динамики иммунного статуса при включении IFN-y в адъювантную лекарственную терапию больных АК легкого. Материалы и методы. Появление доступных для клинического применения рекомбинантных цитокинов открывает новые возможности для разработки и исследования биотерапевтических методик адьювантного лечения. Характерный профиль активности и токсичности IFN-y делает его логичным кандидатом для совместного использования с цитоток-сическими препаратами с целью повышения эффективности адъювантного лекарственного лечения. В исследование включено 63 пациента с морфологически верифицированными I—IIIA стадиями АК. Средний возраст составил 59 лет. Мужчин было 42 (66,7%), женщин — 21 (33,3%). Больные были рандомизированы на две группы, сопоставимые по основным антропометрическим и клиническим критериям. Основная — 33 пациента, адъювантная химиоиммунотерапия (АХИТ) с включением IFN-y. После пневмонэктомии АХИТ в режиме: карбоплатин — AUC=5 в 1 день и этопозид —100 мг/м2 в 1, 3, 5 дни; IFN-y — 500 тыс. МЕ/м2, но не более 1 млн. МЕ на одно введение во 2, 4, 6 дни. После лобэктомий карбоплатин заменялся на цисплатин — 100 мг/м2 в 1-й день. Контрольная группа — 30 больных, адъювантная химиотерапия в тех же режимах, но без применения IFN-y. Проведено по 3 курса адъювантной терапии. Для оценки выживаемости в сравниваемых группах проанализированы кривые бессобытийной выживаемости, рассчитанные методом Kaplan-Meyer, у больных с I—ША стадией аденокарциномы легкого. Различия между группами определялись методом log-rank test. Оценку иммунного статуса проводили до начала адъювант-ного лечения, т. е. через 21 день после операции (в этот срок иммунный статус считали исходным), и после завершения курса в сроки, когда по данным общего анализа крови происходило восстановление лейкоцитов к нормальным значениям, обычно к началу следующего курса лекарственного лечения. Базовые данные о состоянии иммунной системы получены в результате обследования 56 клинически здоровых лиц обоего пола, давших добровольное согласие на выполнение иммунограммы.
Результаты. После второго курса выявлены статистически значимые различия. В основной группе по сравнению с контрольной достоверно увеличилось количество и лимфоцитов Т-хелперов (34,1±0,7 против 31,8±0,8;Р<0,05). Противоположная динамика отмечена в отношении цито-токсических Т-лимфоцитов 26,2±0,6% и 29,8±0,8% соответственно, Р<0,05. При этом произошло статистически достоверное повышение ИРИ, равного 1,21±0,04 в основной группе по сравнению с 1,04±0,016 в контрольной (Р<0,05). Проведение трех курсов АХИТ в основной группе вызвало увеличение показателя количества CD 4+ лимфоцитов до 36,6±0,5 по сравнению с контрольной группой — 30,6±0,7 (Р<0,05). Уровень СD8+ клеток постепенно снижался у больных основной группы и нарастал в контрольной группе — 25,2±0,6 и 31,9±0,6% соответственно (Р<0,05). При этом уровень Т-лимфоцитов в основной группе составил 54,5±0,7 против 52,5±0,7% в контрольной группе; Р<0,05). При изучении бессобытийной выживаемости в обеих исследуемых группах за существующий период медиана бессобытийной выживаемости контрольной группе составила 52 месяца, в основной достигнута не была. При исследовании бессобытийной выживаемости выявлена выраженная тенден-
Злокачественные опухоли
www.malignanttumours.org
Том / Vol. 7 № 3 S 1 /2017 84
Malignant Tumours
www.malignanttumours.org
XXI РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС
ТЕЗИСЫ
РАК ЛЕГКОГО
ция к увеличению показателей бессобытийной выживаемости на 13%, которая в группе адъювантной химиоиммунотерапии с внутривенным введением рекомбинантного интерферона-гамма (Ингарон) достигла 53% по сравнению с группой, в которой проводилась стандартная адъювантная химиотерапия, где она равняется 40%. Log-rank test p=0,06807. Вывод. В целом проведение адьювантной химиоиммунотерапии с введением экзогенного рекомбинантного ИНФ-гамма ингарона позволило добиться устойчивого влияния на иммунный статус пациентов, характеризовавшегося нормализацией основных показателей клеточного иммунитета за исключением стойкого подавления активности CD 56+клеток — естественных киллеров, эффекторов врожденного иммунного ответа, постоянно наблюдавшейся и при проведении полихимиотерапии. Наиболее важным, на наш взгляд, проявлением иммунного действия ИНФ-гамма явилась ликвидация CD4+ -лимфоцитарной супрессии, т. к. полноценное функционирование субпопуляций Т-лимфо-цитов хелперов обеспечивает регуляцию адаптивного клеточного иммунного ответа в виде его пролонгации, которая весьма необходима для действенного контроля микрометастатической фазы опухолевой болезни.
Опыт применения необратимого ингибитора тирозинкиназы афатиниба в терапии EGFR-позитивного НМРЛ
В. Е. Войцицкий', В. В. Козлов'
Место работы: 'ГБУЗ НСО «Новосибирский областной клинический онкологический диспансер», г. Новосибирск e-mail: vadimkozlov80@mail.ru
В последние годы значительно расширились возможности диагностики и лечения онкологических заболеваний. Однако рак легкого на сегодняшний день остается ведущей причиной смерти в структуре ЗНО в мире [1], в том числе и в России [2]. Так, в Новосибирской области в 2015 г. рак легкого занимал 1 -е место в структуре смертности от злокачественных новообразований, показатель летальности до года с момента установки диагноза составил 46,6%, на долю 3 и 4 стадий приходилось почти 65% диагностированных случаев [3]. В связи с этим поиски эффективных методов лечения местнорас-пространенных и метастатических форм немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) по-прежнему является одной из основных проблем современной онкологии. Цель. Обобщить локальный опыт применения необратимого ингибитора тирозинкиназы афатиниба в качестве терапии у пациентов с НМРЛ с активирующими мутациями гена EGFR, который может представлять интерес для практических онкологов.
На базе онкологического отделения № 3 ГБУЗ НСО «Новосибирский областной клинический онкологический диспансер» применение афатиниба ведется с 2015 года. В период с 2015 по 2017 год лечение получили 13 человек. У всех пациентов был выявлен периферический рак легкого, гистологический тип — аденокарцинома.
Пациенты были условно разделены на две группы. Оценка эффективности терапии афатинибом осуществлялась в соответствии с критериями RECIST 1.1
1 группа — пациенты, ранее не принимавшие ингибиторы тирозинкиназы. Таких пациентов было 6. Афатиниб в первой линии терапии применялся у 4 больных, еще двое пациентов начали прием афатиниба после лечебной ПХТ. Начальная доза для всех пациентов составила — 40 мг. Из них двое пациентов
продолжают принимать 40 мг, у троих редуцировали дозу до 30 мг, у одной пациентки — до 20 мг, которая принимает препарат на протяжении 18 мес. без прогрессирования заболевания. В данной группе длительность лечения составила: 1 пациент — 4 мес., 2 пациента — 5 мес., 1 пациент — 7 мес.,
1 пациент — 9 мес., 1 пациент — 18 мес. Все больные в настоящее время без прогрессирования болезни.
2 группа — пациенты, переведенные на афатиниб после прогрессирования на ингибиторе 1-го поколения тирозинкиназы — гефитинибе. Таких пациентов было 7, четверо пациентов были сразу переведены на афатиниб, троим пациентам проведена ХТ, затем они также были переведены на афатиниб. 3 пациента из 2 группы прогрессировали за счет mts в головной мозг, у них применялась конформная ЛТ на очаги в головном мозге с одновременным приемом афатиниба.
У одного больного был зафиксирован полный ответ, у одного — стабилизация, у остальных больных — частичный ответ. За время наблюдения прогрессирования заболевания выявлено не было.
У всех больных, которым афатиниб был назначен в качестве второй линии после гефитиниба, начальная дозировка составила 50 мг, трое пациентов продолжают принимать такую же дозировку с допустимой степенью побочных реакций, у троих доза была снижена до 40 мг, у одного пациента — до 30 мг. Наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея, сыпь и паронихии, при этом практически у всех больных отмечалась диарея в той или иной степени выраженности, тогда как сыпь и паронихии встречались реже. У всех больных токсичность не превышала 3 степени и длилась не более 3—4 дней при условии быстрого снижения дозы на одну ступень. Отмены препарата не потребовалась ни в одном случае. Клинический пример № 1.
Пациент Х., Диагноз: Периферический рак нижней доли левого легкого T1aN1М1. Мутация L858R. Торакоскопи-ческая нижняя лобэктомия в 2016 году, 3 курса в/в ПХТ. Прогрессирование — мтс в кости. Прием Гефитиниба 250 мг в течение 1,5 месяцев, продолженный рост мтс в костях. Проведено 6 курсов ПХТ (Алимта+цисплатин, затем 3 курса Алимта в монорежиме). Прогрессирование по костям и мтс в печень, выраженный болевой синдром. Назначен афатиниб 50 мг, через 2 недели — полное купирование болевого синдрома, через 1 месяц — положительная динамика по костям и мтс в печени по данным КТ. Продолжает прием препарат без побочных эффектов в течение 3-х месяцев. Клинический случай № 2.
Больная Р. Диагноз: Периферический рак верхней доли левого легкого Т2аШМ0. Мутация Del19. Верхняя лобэктомия слева в 2006 году. Прогрессирование в 2015 году мтс в легкие. Проведено 4 курса ПХТ по схеме цисплатин+этопозид. Назначен афатиниб 40 мг, диарея 3 ст., снижена доза до 30 мг, диарея
3 ст., снижена доза до 20 мг, полностью купированы нежелательные явления, через 3 месяца — частичный эффект по КТ ОГК, эффект сохраняется на протяжении 18 мес. на дозе 20 мг. Положительный опыт применения афатиниба для лечения пациентов с НМРЛ с активирующими мутациями гена EGFR на базе онкологического отделения № 3 ГБУЗ НСО «Новосибирский областной клинический онкологический диспансер» согласуется с результатами проведенных рандомизированных клинических исследований. Эффективность терапии афатинибом, возможность коррекции нежелательных явлений благодаря наличию широкого спектра дозировок, улучшение качества жизни пациентов позволяет более широко использовать его в качестве лекарственной терапии поздних стадий EGFR позитивного НМРЛ.
Злокачественные опухоли
www.malignanttumours.org
Том / Vol. 7 № 3 S 1 /2017
Malignant Tumours
www.malignanttumours.org
