CC BY
9Лимфомы
doi: 10.17116/terarkh201587751-57 © Коллектив авторов, 2015
Отдаленная кардиотоксичность высокодозной химиотерапии по модифицированной программе NHL-BFM-90 у взрослых больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой
Е.И. ДОРОХИНА, А.У. МАГОМЕДОВА, А.А. ШЕВЕЛЕВ, С.М. КУЛИКОВ, М.К. ГИТИС, А.В. ВЕДЕРНИКОВ, А.И. ВОРОБЬЕВ, С.К. КРАВЧЕНКО
ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия
Late cardiotoxicity of high-dose chemotherapy according to the modified NHL-BFM-90 program in adult patients with diffuse large B-cell lymphoma
E.I. DOROKHINA, A.U. MAGOMEDOVA, A.A. SHEVELEV, S.M. KULIKOV, M.K. GITIS, A.V. VEDERNIKOV, A.I. VOROBYEV, S.K. KRAVCHENKO
Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
Резюме
Цель исследования. Оценка отдаленной кардиотоксичности (КТ) высокодозной химиотерапии по модифицированной программе NHL-BFM-90 (mNHL-BFM-90) у взрослых больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ). Материалы и методы. Проанализированы результаты электро- и эхокардиографии (ЭхоКГ) у 40 больных ДВККЛ, получивших терапию по программе mNHL-BFM-90 в ГНЦ РАМН в период с 2002 по 2009 г. Основную группу составили 20 мужчин, 20 женщин в возрасте от 31 года до 76 лет, медиана возраста 56,5 года на момент обследования, медиана срока наблюдения после окончания терапии — 6 лет. Индивидуальная кумулятивная доза доксорубицина достигала 150—300 мг/м2. Группу сравнения составили 19 пациентов, получивших химиотерапию (ХТ) по программе СНОРЖ-СНОР в ГНЦ РАМН в период с 2002 по 2009 г. Из них 8 мужчин и 11 женщин в возрасте от 39 до 78 лет, медиана 70 лет на момент обследования. Индивидуальная кумулятивная доза доксорубицина — 200—400 мг/м2. Электрокардиографию и ЭхоКГ проводили перед началом и через 5 лет и более после окончания ХТ.
Результаты. Из 40 больных ДВККЛ признаки субклинической кардиомиопатии (КМП) обнаружены у 24 (60%), клинических проявлений застойной сердечной недостаточности (ЗСН) ни у одного пациента не выявлено. В группе сравнения из 19 пациентов, получивших ХТ по программе СНОРЖ-СНОР, признаки субклинической КМП выявлены у 14 (74%) без клинических признаков ЗСН. Суммарный показатель токсичности достоверно зависел от возраста (p=0,03), наличия заболеваний сердца в анамнезе (р=0,03), и был достоверно выше (р=0,05) после ХТ СНОРЖ-СНОР. Выявлена статистически значимая (р=0,05) зависимость риска развития субклинической КМП от наличия заболеваний сердца в анамнезе. Заключение. Отдаленная КТ программы mNHL-BFM-90 не превышает токсичность стандартной терапии СНОРЖ-СНОР. У пациентов с наиболее выраженными субклиническими признаками КМП после ХТ по данным ЭхоКГ и электрокардиографии в обеих группах имелись факторы риска КТ — ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, сахарный диабет в анамнезе. Клинически значимой застойной сердечной недостаточности ни у одного пациента не выявлено.
Ключевые слова: диффузная В-крупноклеточная лимфома, протокол mNHL-BFM-90, отдаленная токсичность, кардиотоксичность.
Aim. To evaluate the late cardiotoxicity (CT) of high-dose chemotherapy (CT) according to the modified NHL-BFM-90 (mNHL-BFM-90) protocol in adult patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).
Subjects and methods. The results of electrocardiography (ECG) and echocardiography (echoCG) were analyzed in 40 DLBCL patients treated according to the mNHL-BFM-90 program in the Hematology Research Center (HRC), Russian Academy of Medical Sciences (RAMS), in 2002 to 2009. A study group consisted of 20 men and 20 women whose age was 31 to 76 years; median age was 56.5 years at the time of their examination and the median follow-up time after therapy was 6 years. The individual cumulative dose of doxorubicin was 150-300 mg/m2. A comparison group included 19 patients receiving СНОРЖ-СНОР CT in HRC, RAMS, in 2002 to 2009. Out of them, there were 8 men and 11 women whose age was 39 to 78 years median age was 70 years at the time of their examination. The individual cumulative dose of doxorubicin was 200—400 mg/m2. ECG and echoCG were carried out before and 5 years or more after CT.
Results. Out of the 40 patients with DLBCL, the signs of subclinical cardiomyopathy (CMP) were detected in 24 (60%) patients; no clinical manifestations of congestive heart failure (CHF) were found in any patient. In the comparison group of 19 patients receiving СНОРЖ-СНОР CT, 14 (74%) patients were found to have signs of subclinical CMP and no clinical signs of CHF. The summary toxicity index significantly depended on age (p=0.03) and a history of heart disease (p=0.3); it was significantly higher after CHOP/R-CHOP CT (p=0.05). There was a statistically significant relationship of the risk of subclinical CMP to the history of heart diseases (p=0.05).
Conclusion. Late cardiotoxicity of the mNHL-BFM-90 program does not exceed the toxicity of standard CHOP/R-CHOP therapy. Post-CT Echo-CG and ECG findings showed that the patients with the most marked subclinical signs of CMP in both groups had cardiotoxicity risk factors, such as coronary heart disease, hypertensive disease, or diabetes in their history. No clinically significant CHF was identified in any patient.
Key words: diffuse large B-cell lymphoma, mNHL-BFM 90 protocol, late toxicity, cardiotoxicity.
БРВ — безрецидивная выживаемость ЛЖ — левый желудочек
ВДТ — высокодозная терапия ЛП — левое предсердие
ДВККЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома ОВ — общая выживаемость
ЗСН — застойная сердечная недостаточность ФВ — фракция выброса
КМП — кардиомиопатия ХТ — химиотерапия
КТ — кардиотоксичность ЭхоКГ — эхокардиография
Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) — гетерогенная группа лимфатических опухолей с различными клиническими, морфологическими, иммунофено-типическими, цитогенетическими проявлениями и разным ответом на терапию. Субстратом опухоли служат крупные В-лимфоидные клетки с размером ядра, в 2 раза и более превышающим размер ядра малого лимфоцита.
ДВККЛ составляет 30—40% от всех неходжкинских лимфом. Болеют чаще мужчины, соотношение мужчин и женщин 1,5:1 [1, 2].
За последние 30 лет множество режимов химиотерапии (ХТ) предложены для лечения больных ДВККЛ, однако программа СНОР/К-СНОР до сих пор остается стандартом терапии [3—6]. В то же время эффективность лечения группы пациентов с неблагоприятным прогнозом невысока: общая 10-летняя выживаемость, получающих лечение по программам К-СНОР/СНОР подобных курсов, по данным ГНЦ РАМН и данным литературы, составляет около 50% [7, 8]. Даже в группе больных без признаков неблагоприятного прогноза 6-летняя бессобытийная выживаемость на подобных К-СНОР программах не превышает 75% [9].
В связи с низкой эффективностью ХТ СНОР/К СНОР в ГНЦ РАМН для лечения больных ДВККЛ с признаками неблагоприятного прогноза с 2002 г. применяется интенсивная программа шЫНЬ-ВРМ-90, представляющая собой модифицированную программу шЫНЬ-ВРМ-90, изначально разработанную и доказавшую высокую эффективность при лечении больных лимфомой Беркитта, Т-клеточной анапластической лимфомой, а также ДВККЛ у детей [7].
С января 2002 г. по декабрь 2009 г. 86 (61,8%) из 139 больных с признаками неблагоприятного прогноза проведена интенсивная терапия по программе шЫНЬ-ВРМ-90. К неблагоприятным прогностическим призна-
Сведения об авторах:
Магомедова Аминат Умарасхабовна — д.м.н., в.н.с. научно-клинического отд-ния химиотерапии гемобластозов; e-mail: [email protected]
Шевелев Александр Абрамович — зам. зав. отд. магнитно-резонансной томографии и ультразвуковой диагностики; e-mail: asw_99@ mail.ru
Куликов Сергей Михайлович — к.т.н., зав. лаб. биостатистики; email: [email protected]
Ведерников Алексей Вадимович — врач-терапевт научно-клинического отд-ния гематологической хирургии
Гитис Михаил Кельманович — врач-рентгенолог отд-ния рентгенологии и компьютерной томографии
Воробьев Андрей Иванович — д.м.н., проф., акад., г.н.с. научно-клинического отд-ния химиотерапии гемобластозов Кравченко Сергей Кириллович — к.м.н., зав. научно-клиническим отд-нием химиотерапии гемобластозов
кам отнесены массивное поражение (размер опухоли более 7,5 см), прорастание опухоли в соседние органы/ткани при любых размерах опухоли, III—IV стадия заболевания по классификации Ann-Arbor и активность лактатде-гидрогеназы выше нормы. Медиана возраста составила 53 года (диапазон 15—71 год), всего было 46 (53,5%) мужчин и 40 (46,5%) женщин. Интенсификация терапии позволила увеличить 9-летнюю общую выживаемость (ОВ) в этой группе пациентов до 65%, а безрецидивную выживаемость (БРВ) — до 86%.
Интенсификация терапии, направленная на повышение ее эффективности, тем не менее может сопровождаться увеличением острой и отдаленной лекарственной токсичности, поскольку увеличивает количество, тяжесть и длительность возможных осложнений. Острая токсичность программы mNHL-BFM-90 частично освещена в отечественной литературе. Наиболее часто встречающиеся осложнения — миелотоксические, с удлинением периода агранулоцитоза, с увеличением количества и тяжести инфекционных осложнений; нефротоксические с развитием почечной недостаточности на фоне синдрома массивного цитолиза опухоли, замедлением элиминации хи-миопрепаратов, особенно метотрексата [7, 10—12].
Отдаленная токсичность режима mNHL-BFM-90 у взрослых не изучена, хотя является актуальной в связи с увеличением продолжительности жизни пациентов после перенесенной терапии по данной программе.
Режим mNHL-BFM-90 включает следующие препараты: доксорубицин, метотрексат, цитарабин, ифосфа-мид, винкристин, винбластин, этопозид, циклофосфа-мид, дексаметазон. Все они в той или иной степени кар-диотоксичны (КТ) [13—15]. Наибольшее повреждающее воздействие на миокард оказывают антрациклиновые антибиотики. Спектр кардиотоксичных эффектов антраци-клинов различается в зависимости от цитостатического агента, дозы и используемого режима [16].
Поздняя КТ доксорубицина зависит от дозы, возникает у пациентов, получивших как малую (100 мг/м2), так и большую (более 550 мг/м2) кумулятивную дозу, может приводить к застойной сердечной недостаточности (ЗСН) и дисфункции левого желудочка (ЛЖ). Механизм КТ заключается в прямом повреждающем воздействии свободных радикалов на кардиомиоциты [17], в способности связываться с сократительными белками миоцитов (что в дополнение к лизису миофибрилл может значительно снижать сократимость миокарда) [18], в повреждении митохондрий [19] (что приводит к нарушению энергетических обменов в клетке).
Контактная информация:
Дорохина Елена Игоревна — аспирант научно-клинического отд-ния химиотерапии гемобластозов; e-mail: [email protected]
На КТ циклофосфамида влияют общая доза, полученная за курс, предлеченность антрациклинами, предшествующее облучение средостения. Механизм токсического воздействия заключается в повреждении эндотелия и миоцитов токсичными метаболитами. Клинические проявления — сердечная недостаточность, миокардиты, перикардиты. Для циклофосфамида более характерна острая КТ [20].
7. Рие/а^ и соавт. [21] сообщили о КТ зависимой от дозы в виде сердечной недостаточности и аритмии у пациентов, получивших лечение ифосфамидом.
Винкристин вызывает автономную невропатию, стенокардию с изменениями на электрокардиограмме, ишемию и инфаркт миокарда. Механизм развития ишемии может быть связан со спазмом коронарных артерий [22].
Кардиальные эффекты терапии этопозидом могут проявляться в виде гипотонии, ишемии и инфаркта миокарда. Риск токсического действия повышается при повторной ХТ или облучении средостения [23].
Индивидуальный спектр КТ каждого препарата зависит от кумулятивной дозы (антрациклины), общей дозы, введенной за день или курс (циклофосфамид, ифосфа-мид, кармустин, цитарабин), скорости введения (антрациклины), последовательности введения (антрациклины), облучения средостения, возраста пациента на момент проведения ХТ, конкурентного введения КТ препаратов, анамнестических или текущих сердечно-сосудистых нарушений [16, 24, 25].
Некоторые противоопухолевые препараты проявляют КТ только при их применении в высоких дозах (например, сердечная недостаточность и перикардиты при использовании препаратов платины, систолическая дисфункция и перикардиты при использовании циклофос-фамида, дисфункция ЛЖ при использовании антраци-клинов). Ифосфамид вызывает аритмии в дозе 1,2—2 г/м2, сердечную недостаточность — в дозе 10—18 г/м2. Кардио-токсический эффект антрациклинов и циклофосфамида также зависит от режима назначений. Введение антраци-клинов длительной инфузией от 24 до 92 ч может уменьшать проявления КТ [26].
Отдаленная КТ после высокодозных режимов достаточно хорошо изучена у детей в отличие от взрослых.
В детской клинике в Бостоне обследованы 115 детей в среднем через 11,8 года после окончания содержащей ан-трациклин терапии по поводу острого лимфобластного лейкоза. Медиана возраста детей составила 4,8 года, медиана кумулятивной дозы доксорубицина — 352 мг/м2. У всех пациентов отмечалось снижение фракции изгнания ЛЖ, связанное с нарушением сократимости и увеличением посленагрузки ЛЖ вследствие снижения массы желудочка и толщины его стенки по отношению к площади поверхности тела [27].
В исследовании 8. ПрзШй и соавт. [28] показано, что отдаленная индуцированная антрациклином КТ у пациентов, получивших противораковую терапию в детском возрасте, проявляется в виде редукции плотности и массы стенки ЛЖ, которые служат индикатором уменьшения сердечной мышцы и подавленной сократимости ЛЖ. Неадекватная масса желудочка с хронической избыточной посленагрузкой ассоциирована с прогрессирующим снижением сократительной способности миокарда и возможными рестриктивными диастолическими нарушениями.
У взрослых пациентов в отличие от детей отдаленная КТ в большей степени связана с нарушением сократимости ЛЖ.
Ь. Е1Ь1 и соавт. [29] оценили эхокардиографические изменения функции ЛЖ у 79 пациентов неходжкинскими лимфомами и лимфогранулематозом, леченных с помощью содержащих доксорубицин схем ХТ. У 22% больных выявлены значительные изменения фракции выброса (ФВ) ЛЖ после кумулятивной дозы доксорубицина 185+52 мг/м2 (медиана 200 мг/м2). Изменения ФВ проявлялись увеличением конечного систолического объема ЛЖ. Изменения коррелировали с выраженностью диасто-лической дисфункции ЛЖ и определялись после введения кумулятивной дозы доксорубицина (100 мг/м2).
По данным других авторов, результаты проанализированных эхокардиограмм 141 больного лимфомами после стандартных и высокодозных, содержащих антрациклин, курсов ХТ со сроком наблюдения 8 лет показали, что нарушения сердца наблюдаются у 28% и характеризуются дисфункцией ЛЖ, проявлениями субклинической кардиоми-опатии (КМП) без клинических проявлений ЗСН [30].
Анализ результатов лечения 9348 больных неход-жкинскими лимфомами, получивших содержащую антра-циклин терапию при сроке наблюдения 7 лет, показал более высокий (на 23%) риск развития у них ЗСН в отличие от тех, у кого антрациклины не применялись [31, 32].
В настоящее время вопрос отдаленной токсичности высокодозной терапии (ВДТ) у взрослых больных ДВККЛ мало изучен. В имеющихся немногочисленных сообщениях отдаленная токсичность оценивается в общей группе больных с различными неходжкинскими лимфомами, лимфогранулематозом как после стандартной ХТ, так и после единичных высокодозных курсов, а также у больных, перенесших трансплантацию. Данные об отдаленной токсичности ВДТ взрослых больных ДВККЛ представлены в единичных сообщениях в виде описания отдельных клинических случаев.
В связи с высокой эффективностью программы шг№НЬ-ВРМ-90 в лечении взрослых больных ДВККЛ, в том числе пациентов старше 60 лет, вопрос отдаленной токсичности является актуальным. В данном исследовании представлены результаты оценки отдаленной КТ.
Материалы и методы
С 2002 по 2009 г. в Гематологическом научном центре РАМН 86 пациентов с ДВККЛ с признаками неблагоприятного прогноза получили ВДТ по программе шМИЬ-ВРМ-90. Полная ремиссия достигнута у 64 (74,4%); 9-летняя ОВ и БРВ в группе больных с признаками неблагоприятного прогноза составила 65 и 86% соответственно [7].
На момент начала исследования в 2014 г. из 86 умерли 30 пациентов: от различных осложнений во время лечения 4 (4,6%), от рецидива и прогрессии заболевания 24 (20,6%), от других, не связанных с заболеванием причин 2 (1,7%). Все дожившие до начала исследования пациенты были приглашены на контрольное комплексное обследование в 2014 г. Из 56 пациентов согласились и смогли приехать 40; 12 больных отказались от лабораторного и инструментального обследования, однако были опрошены для оценки КТ; клинических проявлений сердечной недостаточности ни у кого из них не было. С 4 пациентами не удалось связаться, последние сведения о них мы получали в 2011 г.
Каждому больному проведен комплекс исследований, включающий общепринятые лабораторные исследования крови и мочи; вирусологическое исследование крови; иммунохимическое
исследование крови и мочи, суточный клиренс креатинина, пробу Реберга, инструментальные исследования — электрокардиографию, эхокардиографию (ЭхоКГ), компьютерную томографию органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза, мягких тканей шеи; трепанобиопсию с последующим цитологическим, гистологическим, иммунофенотипическим исследованием костного мозга.
В итоге проанализированы результаты обследования 40 больных ДВККЛ, получивших терапию по программе шМИЬ-ВРМ-90 в ГНЦ РАМН в период с 2002 по 2009 г. Основную группу составили 20 мужчин, 20 женщин, в возрасте от 31 года до 76 лет, медиана возраста 57 лет на момент обследования, медиана срока наблюдения после окончания терапии — 6 лет; индивидуальная кумулятивная доза доксорубицина — 150— 300 мг/м2.
Группу сравнения составили 19 пациентов, получивших терапию по программе СНОР/Я-СНОР в ГНЦ РАМН в период с 2002 по 2009 г. Из них 8 мужчин и 11 женщин в возрасте от 39 до 78 лет, медиана 70 лет на момент обследования, медиана срока наблюдения после окончания лечения 5,5 года. Индивидуальная кумулятивная доза доксорубицина достигала 200—400 мг/м2. Характеристика больных представлена в табл. 1.
Проводился анализ результатов электрокардиографии и ЭхоКГ, выполненных перед началом и через 5 лет и более после окончания ХТ. Интерпретация результатов электрокардиографии и ЭхоКГ проводилась в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов [33].
Характерными проявлениями антрациклиновой КМП при электрокардиографии считали аритмию, нарушения проводимости, нарушение процесса реполяризации, появившиеся или усугубившиеся после ХТ.
В качестве характерных проявлений антрациклиновой КМП при ЭхоКГ рассматривали расширение левого предсердия (ЛП) и ЛЖ, снижение ФВ ЛЖ, относительную митральную, трикуспи-дальную и аортальную недостаточность, нарушение диастоличе-ской и систолической функций ЛЖ.
Клинически диагноз КМП устанавливали при наличии признаков ЗСН (одышка при физической нагрузке, отечный синдром), которые появились после курса ХТ, в отсутствие гипоаль-буминемии и легочной гипертонии, а также при снижении ФВ ЛЖ по данным ЭхоКГ ниже 60% по методу Тейхольцу.
Субклиническое течение КМП устанавливалось в отсутствие признаков ЗСН, но при наличии характерных изменений электро- и эхокардиографических признаков.
Для интегральной оценки КТ для каждого больного рассчитывали два агрегированных показателя:
— суммарный показатель токсичности — суммарное количество вновь выявленных субклинических признаков КМП;
— индикатор токсичности — наличие хотя бы одного вновь выявленного субклинического признака КМП.
При статистической обработке данных применяли методы описательной статистики, стандартный частотный и дисперсный анализ. Использовали процедуры статистического пакета SAS v9.3. Пороговый уровень достоверности _р<0,05.
Результаты и обсуждение
По результатам ЭхоКГ из 40 человек, получивших ВДТ по программе mNHL-BFM-90, дилатация ЛЖ с 52 до 58 мм (при норме до 56 мм), развившаяся после ХТ, выявлена у 1 пациентки в возрасте 65 лет без снижения ФВ ЛЖ. У нее в анамнезе имелись факторы риска КТ — ИБС, ГБ.
Дилатация ЛП (от 39 до 48 мм) выявлена у 14 (35%) больных, при этом у 1 пациента с выраженной дилатацией отмечено снижение ФВ ЛЖ с 61 до 53%. Вероятно, проявления КТ у этого больного связаны с сопутствующим СД, хроническими интоксикациями в анамнезе (курение, алкоголь).
Появление митральной и трикуспидальной недостаточности выявлено у 5 (13%) пациентов, аортальной — у 6 (15%). Нарастание степени митральной и трикуспидальной недостаточности обнаружено у 7 (18%) больных, нарастание степени аортальной недостаточности — у 6 (15%). Появление нарушения диастолической функции ЛЖ отмечено у 13 (33%) пациентов.
Все выявленные изменения носили субклинический характер, клиники сердечной недостаточности ни у одного пациента не выявлено.
По данным электрокардиографии, у 3 (8%) обследованных появились нарушения ритма: у 2 — синусовая аритмия, у 1 — фибрилляция предсердий, тахисистоличе-ская форма. У 3 (8%) пациентов появились нарушения проводимости: у 1 — атриовентрикулярная блокада I сте-
Таблица 1. Характеристика обследованных больных
Параметр mNHL-BFM-90 СНОР/R-CHOP
Число больных 40 19
Пол м/ж 20 (50)/20 (50) 8 (42)/11 (58)
Возраст на момент обследования, годы 57 (31—76) 70 (39—80)
Срок после окончания терапии, годы 6 (5—10) 5,5 (5—11)
Кумулятивная доза доксорубицина, мг/м2 150—300 200—400
Стадия заболевания:
I 2 (5) 8 (42)
II 9 (23) 4 (21)
III 6 (15) 3 (16)
IV 23 (58) 4 (21)
МПИ:
0—1 9 (23) 10 (52)
2—3 16(40) 5 (26)
4—5 15 (38) 4 (21)
Поражение костного мозга 6 (15) 3 (16)
Заболевания сердца в анамнезе (ИБС, ГБ) 16(40) 9 (47)
СД в анамнезе 5 (13) 2 (11)
Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) или как медиана (диапазон). ИБС — ишемическая болезнь сердца; ГБ — гипертоническая болезнь; СД — сахарный диабет.
Таблица 2. Частота обнаружения вновь выявленных признаков КТ в обследуемой группе больных после ВДТ (mNHL-ВFM-90) и в группе сравнения после стандартной ХТ (СНОР^-СНОР)
Признак КТ шМИЬ-ВРМ-90 («=40) СНОР/К-СНОР («=19) р
Дилатация ЛП 14 (35) 6 (32) Н.д.
Дилатация ЛЖ 1 (2,5) 1 (5) Н.д.
Снижение ФВ ЛЖ 1 (2,5) 1 (5) Н.д.
Митральная и трикуспидальная регургитация 5 (13) 1 (5) Н.д.
Аортальная регургитация 6 (15) 6 (32) Н.д.
Увеличение степени митральной и трикуспидальной регургитации 7 (18) 7 (37) Н.д.
Увеличение степени аортальной регургитации 6 (15) 9 (47) 0,001
Нарушение диастолической функции ЛЖ 13 (33) 7 (37) Н.д.
Нарушение реполяризации 6 (15) 5 (26) Н.д.
Удлинение интервала ОТ 0 1 (5) Н.д.
Аритмии 3 (8) 3 (16) Н.д.
Нарушение проводимости 3 (8) 2 (10) Н.д.
Индикатор КТ 26 (65) 15 (79) Н.д.
Суммарный показатель КТ 1,4+0,2 2,2+0,4 0,05
Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) или как М+т. Н.д. — недостоверно.
пени, у 2 — неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Нарушение реполяризации после ХТ выявлено у 6 (15%) пациентов.
В группе сравнения, которую составили 19 пациентов после стандартной ХТ в режиме СНОР/К-СНОР, выраженная (70 мм) дилатация ЛЖ (61 мм до ХТ) выявлена у 1 (5%) пациента в возрасте 58 лет, которая сопровождалась выраженной дилатацией ЛП и небольшим снижением ФВ ЛЖ до 54%. У этого больного в анамнезе имелись ГБ, ИБС и СД.
Дилатация ЛП с диапазоном от 39 до 50 мм выявлена у 6 (32%) пациентов, медиана возраста 75 лет. Появление митральной и трикуспидальной недостаточности отмечено у 1 (5%) пациента, аортальной — у 6 (32%). Нарастание степени митральной и трикуспидальной недостаточности выявлено у 7 (37%) больных, нарастание степени аортальной недостаточности — у 9 (47%). Нарушение диастоличе-ской функции ЛЖ диагностировано у 7 (37%) обследованных. Как и в основной группе, указанные изменения являлись субклиническими, клинической картины сердечной недостаточности не выявлено ни у одного пациента.
По данным ЭКГ в группе сравнения у 3 (16%) пациентов (медиана возраста 74 года) констатированы нарушения ритма: у 1 — фибрилляция предсердий, у 1 — надже-лудочковая экстрасистолия, у 1 — наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия. У 2 (10%) пациентов (медиана возраста 78 лет) выявлены нарушения проводимости — неполная блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Нарушения реполяризации появились у 5 (26%) больных. У 1 пациентки в возрасте 59 лет отмечено удлинение интервала ОТ до 465 мс.
Результаты сравнения частоты обнаружения вновь выявленных признаков КТ в обследуемой группе больных после ВДТ (шКИЬ-ВРМ-90) и в группе сравнения после стандартной терапии (СНОР/К-СНОР) приведены в табл. 2.
Из 40 больных ДВККЛ, получивших терапию по программе ш№НЬ-ВРМ-90, признаки субклинической КМП
выявлены у 24 (60%), в группе сравнения из 19 пациентов признаки субклинической КМП выявлены у 14 (74%).
Нарушения диастолической функции ЛЖ в группе после ВДТ отмечены у 33% больных, а после стандартной ХТ — у 37%.
Нарастание степени митрально-трикуспидальной и аортальной регургитации в группе пациентов после стандартной ХТ выражено в большей степени (37 и 47% соответственно) против 18 и 15% у пациентов после ВДТ (р=0,001). Возможно, это связано с тем, что в группе стандартной ХТ пациенты были старше (медиана возраста 70 лет), чем в группе ВДТ (медиана возраста 57 лет), и с про-грессированием клапанной недостаточности вследствие возрастных изменений, а не только из-за КТ проведенной терапии.
Наряду с возрастом одним из главных факторов риска КТ, по данным литературы, является наличие сердечнососудистой патологии (ИБС, ГБ) на момент проведения лечения или в анамнезе. В обследованной нами после ВДТ группе пациентов ГБ и ИБС в анамнезе выявлены у 16 (40%), СД у 5 (13%). В группе сравнения после стандартной терапии ГБ и ИБС встречались у 9 (47%) больных, СД — у 2 (11%).
Для интегрированной оценки риска возможного развития субклинической КМП применен индикатор токсичности, регистрирующий появление хотя бы одного признака КТ. Достоверных различий по частоте индикатора токсичности в сравниваемых группах не обнаружено: 26 (65%) — в группе пациентов после ХТ в режиме шКИЬ-ВБМ-90 против 15 (79%) — в группе после терапии в режиме СНОР/К-СНОР (р=0,27). При анализе связи этого показателя с анамнестическими данными выявлена достоверная его зависимость от наличия патологии сердца в анамнезе: частота индикатора 20 (83%) из 24 у лиц с патологией сердца в анамнезе против 21 (60%) из 35 в ее отсутствие (р=0,05).
Средний суммарный показатель токсичности (количество выявленных субклинических признаков КМП) в
исследуемой группе был достоверно ниже, чем в группе сравнения (1,4±0,2 против 2,2±0,4; р=0,05).
Соответственно различались и распределения этого показателя в группах. Так, в группе стандартной ХТ у 8 (42%) пациентов обнаружено одновременно 3 признака кардиальных нарушений, тогда как в группе ВДТ у 14 (35%) больных такие нарушения отсутствовали, а 3 признака одновременно отмечены только у 8 (20%) пациентов. Суммарный показатель токсичности зависит от возраста. Так, у больных старше 65 лет на момент начала терапии среднее значение этого показателя в основной группе составило 1,3±0,3, у больных младше 65 лет — 1,4±0,3, а в группе сравнения — 2,6±0,4 и 1,4±0,5 соответственно (р=0,03).
Кроме того, выявлена достоверная зависимость суммарного показателя токсичности от наличия патологии сердца в анамнезе: среднее значение показателя для пациентов с отягощенным анамнезом составило 2±0,3, а у пациентов без патологии сердца в анамнезе — 1±0,3 (р=0,03).
Таким образом, результаты отдаленной КТ в группах ВДТ и стандартной ХТ незначительно различаются. В общем показатели отдаленной токсичности несколько хуже в группе сравнения, что, вероятно, связано с различием сравниваемых групп по таким факторам риска, как возраст и кумулятивная доза доксорубицина: медиана возраста 57 лет в группе после ВДТ против 70 лет в группе
после стандартной ХТ, индивидуальная кумулятивная доза доксорубицина 150—300 мг/м2 для основной группы и 200—400 мг/м2 для группы сравнения.
По данным литературы, возраст старше 65 лет является одним из основных факторов риска антрациклиновой КТ у взрослых пациентов. Кроме того, КТ коррелирует с кумулятивной дозой доксорубицина, однако с большой индивидуальной вариабельностью [29, 34—36]. Ряд исследователей считают, что кумулятивная доза 200 мг/м2 является критической для появления КТ [37]. Даже на низких кумулятивных дозах антрациклинов у значительного числа пациентов может развиваться сердечная недостаточность [38].
Заключение
В соответствии с представленными данными отдаленная КТ высокодозной программы тКНЪ-ВРМ-90 не превышает существенно токсичность стандартной терапии СНОР/Я-СНОР. У пациентов с наиболее выраженными изменениями после ХТ по данным инструментального обследования в обеих группах имелись факторы риска КТ — ИБС, ГБ, СД в анамнезе. Клинически значимой сердечной недостаточности ни у одного пациента не выявлено.
ЛИТЕРАТУРА
1. Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, Pileri S, Stein H, Jaffe ES. The 2008 WHO classification oflymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood. 2011;117(19):5019-5032.
2. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. Т. 2. М.: Ньюди-амед; 2003:55, 98-100.
3. Jerkeman M, Anderson H, Cavallin-Stâhl E, Dictor M, Hagberg
H, Johnson A, Kaasa S, Kvaloy S, Sundström C, Akerman M. CHOP versus MACOP-B in aggressive lymphoma — a Nordic Lymphoma Group randomized trial. Ann Oncol. 1999;10(9):1079-1086.
4. Hasselblom S, Ridell B, Nilsson-Ehle H, Andersson PO. The impact of gender, age and patient selection on prognosis and outcome in diffuse large B-cell lymphoma — a population-based study. Leuk Lymphoma. 2007;48(4):736-745.
5. Horning S, Weller E, Kim KM, Earle JD, O'Connell MJ, Habermann TM, Glick JH. Chemotherapy with or without radiotherapy in limited-stage diffuse aggressive non-Hodgkins lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group Study 1484. J Clin Oncol. 2004;22(15):3032-3038.
6. Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, Oken MM, Grogan TM, Mize EM, Glick JH, Coltman CA Jr, Miller TP. Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin's lymphoma. New Engl J Med. 1993;328:1002-1006.
7. Магомедова А.У., Кравченко С.К., Кременецкая А.М., Звонков ЕА., Барях Е.А., Мангасарова Я.К., Воробьев А.И. Девятилетний опыт лечения больных диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой. Терапевтический архив. 2011;7:5-10.
8. Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, Lepeu G, Plantier
I, Castaigne S, Lefort S, Marit G, Macro M, Sebban C, Belhadj K, Bordessoule D, Fermé C, Tilly H. Long-term outcome of pa-
tients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLB-CL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. Blood. 2010;116(12):2040-2045.
9. Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diff use large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomized study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol. 2011;12:1013-1022.
10. Zvonkov E. Six-year experience in the treatment of primary aggressive gastric lymphomas with modified NHL-BFM-90 protocol. Haematologica. 2010;95:632-632.
11. Звонков Е.Е., Кременецкая А.М., Кравченко С.К., Махиня
B.А., Капланская И.Б., Обухова Т.Н., Воробьев И.А. Эффективность консервативной терапии лимфосаркомы желудка. Терапевтический архив. 2008;7:18-26.
12. Кравченко С.К., Магомедова А.У., Замятина В.А., Марго-лин О.В. Высокодозная терапия генерализованной формы (без вовлечения костного мозга) диффузной В-крупно-клеточной лимфосаркомы у больных старшего возраста. Гематология и трансфузиология. 2008;53(3):6-9.
13. Jones RL, Ewer MS. Cardiac and cardiovascular toxicity of non-anthracycline anticancer drugs. Expert Rev Antican Ther. 2006;6(9):1249-1269.
14. Schimmel KJ, Richel DJ, van den Brink RB, Guchealaar HJ. Cardiotoxicity of cytotoxic drugs. Cancer Treat Rev. 2004;30(2): 181-191.
15. Yeh ET. Cardiotoxicity induced by chemotherapy and antibody therapy. Ann Rev Med. 2006;57:485-498.
16. Yeh ET, Tong AT, Lenihan DJ, Yusuf SW, Swafford J, Champion
C, Durand JB, Gibbs H, Zafarmand AA, Ewer MS. Cardiovascu-
lar complications of cancer therapy: diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation. 2004;109(25):3122-3131.
17. Myers C. Role of iron in anthracycline action. In: Hacker M, Lazo J, Tritton T, eds. Organ Directed Toxicities of Anticancer Drugs. Boston, Mass: Martinus Nijhoff; 1988:17-30.
18. Lewis W, Kleinerman J, Puszkin S. Interaction of Adriamycin in vitro with cardiac myofibril proteins. Canc Res. 1982;50:547-553.
19. Chaiswing L, Cole MP, St Clair DK, Ittarat W, Szweda LI, Ober-ley TD. Oxidative damage precedes nitrative damage in adriamy-cin-induced cardiac mitochondrial injury. Toxicol Pathol. 2004;32(5):536-547.
20. Kupari M, Volin L, Suokas A, Timonen T, Hekali P, Ruutu T. Cardiac involvement in bone marrow transplantation: electrocar-diographic changes, arrhythmias, heart failure and autopsy findings. Bone Marrow Transplant. 1990;5:91-98.
21. Quezado ZM, Wilson WH, Cunnion RE, Parker MM, Reda D, Bryant G, Ognibene FP. High-dose ifosfamide is associated with severe, reversible cardiac dysfunction. Ann Intern Med. 1993;118:31-36.
22. Yancey RS, Talpaz M. Vindesine-associated angina and ECG changes. Cancer Treat Rep. 1982;66:587-589.
23. Airey CL, Dodwell DJ, Joffe JK, Jones WG. Etoposide-related myocardial infarction. Clin Oncol. 1995;7:135.
24. Chaladze T, Megreladze I, Zodelava M. Early cardiotoxicity induced by treatment of hematologic malignancies and the riskfac-tors of its manifestation. Georgian Med News. 2005;129:117-119.
25. Pai VB, Nahata MC. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents: incidence, treatment and prevention. Drug Saf. 2000;22(4):263-302.
26. Benjamin R. The schedule dependency of the cardiotoxicity of adriamycin: its relevance to pharmacokinetic parameters. In: Muggia F, ed. Cancer Treatment and the Heart. Baltimore, Md: The Johns Hopkins University Press; 1992:278.
27. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Sallan SE, Dalton VM, Mone SM, Gelber RD, Colan SD. Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2005;23(12):2629-2636.
28. Lipshultz SE. Exposure to anthracyclines during childhood causes cardiac injury. Semin Oncol. 2006;33(3):8-14.
29. Elbl L, Chaloupka V, Vdsovd I, Kiss I, Jancik J, Vorlicek J, Navrdtil M. Changes in left ventricular function during chemotherapy with doxorubicin. Vnitr Lek. 1999;45(7):395-402.
30. Hequet O, Le QH, Moullet I, Pauli E, Salles G, Espinouse D, Du-montet C, Thieblemont C, Arnaud P, Antal D, Bouafia F, Coiffier B. Subclinical late cardiomyopathy after doxorubicin therapy for lymphoma in adults. J Clin Oncol. 2004;22(10):1864-1871.
31. Moser EC, Noordijk EM, van Leeuwen FE, le Cessie S, Baars JW, Thomas J, Carde P, Meerwaldt JH, van Glabbeke M, Kluin-Ne-lemans HC. Long-term risk of cardiovascular disease after treatment for aggressive non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2006;107:2912-2919.
32. Hershman DL, McBride RB, Eisenberger A, Tsai WY, Grann VR, Jacobson JS. Doxorubicin, cardiac risk factors, and cardiac toxicity in elderly patients with diffuse B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2008;26:3159-3165.
33. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев А.В., Ре-вишвили А.Ш., Беленков Ю.Н., Поздняков Ю.А. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Сердечная недостаточность. 2010;11(1):1-62.
34. Grenier MA, Lipshultz SE. Epidemiology of anthracycline cardiotoxicity in children and adults. Semin Oncol. 1998;25(4):Suppl. 10:72-85.
35. Jensen BV, Skovsgaard T, Nielsen SL. Functional monitoring of anthracycline cardiotoxicity: a prospective, blinded, long-term observational study of outcome in 120 patients. Ann Oncol. 2002; 13:5:699-709.
36. Jensen BV. Cardiotoxic consequences of anthracyclinecontaining therapy in patients with breast cancer. Semin Oncol. 2006;33(3):Suppl. 8:15-21.
37. Chaladze T, Megreladze I, Zodelava M. Early cardiotoxicity induced by treatment of hematologic malignancies and the riskfac-tors of its manifestation. Georgian Med News. 2005;129:117-119.
38. Aggarwal S, Pettersen MD, Bhambhani K, Gurczynski J, Thomas R, L'Ecuyer T. B-type natriuretic peptide as a marker for cardiac dysfunction in anthracyclinetreated children. Pediatr Blood Cancer. 2006;43:12.
Поступила 19.03.2015
