CC BY
64
Клиническая онкогематология. 2019;12(3):247-62
Клиническая онкогематология. 2019;12(3):247-62
ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ
LYMPHOID TUMORS
Primary Bone Lymphomas: Long-Term Results of a Prospective Single-Center Trial
Первичные лимфомы костей: долгосрочные результаты проспективного одноцентрового исследования
А.К. Смольянинова, Н.Г. Габеева, В.Е. Мамонов, С.А. Татарникова, Л.Г. Горенкова, Д.С. Бадмаджапова, А.М. Ковригина, Э.Г. Гемджян, Е.Е. Звонков
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России,
Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167
РЕФЕРАТ
Актуальность. Первичные лимфомы костей (ПЛК) относятся к редким экстранодальным лимфатическим опухолям. Более чем в 90 % наблюдений они представлены диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ). Эффективность стандартной иммунохимиотерапии R-CHOP при локальной (IE) стадии ПЛК составляет более 90 %. В то же время при наличии таких факторов неблагоприятного прогноза (ФНП), как множественное поражение костей (IVE стадия), повышение активности лактатдегидрогена-зы (ЛДГ), В-симптомы, большой размер опухоли, отмечается снижение эффективности R-CHOP. Оптимального режима противоопухолевого лечения для больных ПЛК с ФНП в настоящее время нет. Мы предлагаем у данной категории пациентов проводить первичную интенсифицированную многокомпонентную химиотерапию. Цель. Оценить долгосрочные результаты проспективного одноцентрового исследования по применению высокодозной программы mNHL-BFM-90 у больных с первичной ДВКЛ костей и ФНП.
Материалы и методы. В исследование включено 33 пациента с первичной ДВКЛ костей, наблюдавшихся в ФГБУ «НМИЦ гематологии» с 2006 по 2018 г. Медиана возраста больных составила 44 года (диапазон 16-78 лет). Оценивались основные клинические, лабораторные, рентгенологические и МР-характеристики опухоли, показатели выживаемости, факторы прогноза. Результаты. ФНП выявлены у 29 (88 %) пациентов, из них распространенная (> IE) стадия была у 20 (61 %) больных, повышение активности ЛДГ — у 20 (59 %), В-симптомы — у 15 (45 %), большой размер опухоли — у 23 (71 %). Высокодозное противоопухолевое лечение по программе mNHL-BFM-90 проведено 27 из 33 больных. Общая и выживаемость без прогрессирования за 5 лет составили 92 %. Ни один из ФНП не оказал статистически значимого влияния на показатели выживаемости. Заключение. Применение высокодозной программы mNHL-BFM-90 при ПЛК, характеризующихся неблагоприятным прогнозом, позволяет достичь длительных ремиссий у 92 % пациентов. Мы рекомендуем mNHL-BFM-90 в качестве терапии выбора у прогностически неблагоприятной группы больных с ПЛК.
AK Smol'yaninova, NG Gabeeva, VE Mamonov, SA Tatarnikova, LG Gorenkova, DS Badmadzhapova, AM Kovrigina, EG Gemdzhian, EE Zvonkov
National Medical Hematology Research Center,
4a Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167
ABSTRACT
Background. Primary bone lymphomas (PBL) are rare ex-tranodal lymphomas. In more than 90 % of cases they are reported as diffuse large B-cell lymphomas (DLBCL). At local (IE) stage of PBL the standard R-CHOP immunotherapy demonstrates efficacy over 90 %. If, however, such poor prognostic factors (PPF) as multiple bone lesions (IVE stage), increased lactate dehydrogenase (LDH) activity, B-symptoms, and large tumor mass are identified, R-CHOP efficacy tends to decrease. There is currently no optimal regimen for treatment of PBL patients with PPF. We suggest intensified multiagent chemotherapy for this category of patients. Aim. To assess long-term results of prospective single-center trial on the use of high-dose mNHL-BFM-90 program in patients with primary bone DLBCL and PPF. Materials & Methods. The trial included 33 patients with primary bone DLBCL followed-up at the National Medical Hematology Research Center from 2006 to 2018. The median age of patients was 44 years (range 16-78 years). The spectrum of assessed data included main clinical, laboratory, X-ray and MRI tumor characteristics as well as survival rates and prognostic factors.
Results. PPF were identified in 29 (88 %) patients, out of them 20 (61 %) patients had an advanced stage (> IE), 20 (59 %) patients showed an increased LDH activity, B-symptoms were identified in 15 (45 %) patients, and large tumor mass was reported in 23 (71 %) patients. High-dose antitumor treatment (mNHL-BFM-90) was administered in 27 out of 33 patients. Overall and progression-free survival within the period of 5 years was 92 %. None of PPF significantly influenced survival rates.
Conclusion. The use of high-dose mNHL-BFM-90 program in PBL with poor prognosis achieves long-term remissions in 92 % patients. We recommend mNHL-BFM-90 as a therapy of choice for PBL patients with poor prognosis.
© 2019 практическая медицина
247
Ключевые слова: первичная лимфома костей, диффузная В-крупноклеточная лимфома, высо-кодозная интенсифицированная многокомпонентная программа mNHL-BFM-90.
Keywords: primary bone lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, high-dose intensified multi-agent mNHL-BFM-90 program.
Получено: 25 января 2019 г. Принято в печать: 12 мая 2019 г.
Received: January 25, 2019 Accepted: May 12, 2019
Для переписки: Анна Константиновна Смольянинова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-23-61, +7(926)912-31-16; e-mail: annmo8@mail.ru Для цитирования: Смольянинова А.К., Габеева Н.Г., Мамонов В.Е. и др. Первичные лимфомы костей: долгосрочные результаты проспективного одноцентрового исследования. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):247-62.
doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-247-262
For correspondence: Anna Konstantinovna Smol'yaninova, MD, PhD, 4a Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167; Tel.: +7(495)612-23-61, +7(926)912-31-16; e-mail: annmo8@mail.ru For citation: Smol'yaninova AK, Gabeeva NG, Mamonov VE, et al. Primary Bone Lymphomas: Long-Term Results of a Prospective SingleCenter Trial. Clinical oncohematology. 2019;12(3):247-62 (In Russ).
doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-247-262
ВВЕДЕНИЕ
Первичная лимфома костей (ПЛК) — это редкая опухоль, заболеваемость не превышает 1-2 случая на 1 000 000 населения в год.
Наиболее частым (90-95 %) иммуногистохи-мическим подтипом ПЛК является диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ).
С течением времени подходы к лечению ПЛК расширились от хирургического удаления опухоли и/или лучевой терапии (ЛТ) до многокомпонентной иммунохимиотерапии, что позволило существенно улучшить общую выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) больных [1].
В настоящее время в качестве терапии первой линии у пациентов с ПЛК применяют схему R-СНОР. 5-летняя ВБП достигает 90 % у больных с локальной
(1Е) стадией и уменьшается до 30-40 % у пациентов со множественным поражением костей и такими факторами неблагоприятного прогноза (ФНП), как повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), наличие В-симптомов, размер опухоли более 6 см [2-7].
Очевидно, что эффективность стандартной имму-нохимиотерапии R-CHOP у больных из прогностически неблагоприятной подгруппы ПЛК недостаточна. Руководствуясь положительными результатами применения высокодозной химиотерапии при таких агрессивных опухолях, как лимфома Беркитта, ДВКЛ желудка, анапластическая крупноклеточная ALK-позитивная лимфома и др. [8-11], мы решили оценить эффективность эскалации противоопухолевого лечения в первой линии у больных ПЛК. Таким образом, с 2006 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» было начато проспективное исследование ПЛК. По результатам
Рис. 1. Алгоритм выбора программы лечения больных с первичной ДВКЛ костей (описание схем химиотерапии см. в табл. 1) ДВКЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома; ФНП — факторы неблагоприятного прогноза.
Fig. 1. Decision-making algorithm for treatment of primary bone DLBCL (for chemotherapy regimens, see Table 1) flBK. — diffuse large B-cell lymphoma; OHn — poor prognostic factors.
промежуточного анализа была показана высокая эффективность интенсивной иммунохимиотерапии у больных с ФНП [12, 13]. В настоящей статье мы представляем долгосрочные результаты проведенного исследования.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Критерии включения
Критериями включения в исследование были: 1) возраст 16 лет и старше; 2) подтвержденный диагноз ДВКЛ; 3) поражение минимум одной кости без отдаленных нодальных/висцеральных очагов, допускалось поражение регионарных лимфатических узлов и мягких тканей; 4) обследование, обязательно включавшее КТ грудной клетки и брюшной полости, биопсию костного мозга; 5) отсутствие ВИЧ-1.
Стадию заболевания определяли в соответствии с модифицированной классификацией Ann Arbor для экстранодальных лимфом: IE стадия — поражение одной кости; IIE стадия — поражение одной кости и регионарных лимфатических узлов; IVE стадия — поражение более одной кости.
Поражение окружающих мягких тканей допускалось при любой стадии. Генерализованное вовлечение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы (III стадия) и/или костного мозга служило критерием исключения ПЛК [6, 14].
Лечение
Выбор противоопухолевого лечения осуществлялся в соответствии с разработанным алгоритмом и учетом стадии опухоли, других ФНП, а также возраста пациентов (рис. 1). К ФНП относили большой размер опухоли, В-симптомы, повышение активности ЛДГ.
Лечение по программе mNHL-BFM-90 (± ритук-симаб) проводилось пациентам с первичной ДВКЛ костей выше IE стадии независимо от наличия или отсутствия других ФНП и больным с IE стадией в сочетании с ФНП. Наиболее интенсивный вид программы, включавший блок См с высокодозными метотрек-сатом и цитарабином (ротирующие курсы Ад/См), осуществлялся у больных до 55 лет с выше IE стадией. Пациентам до 55 лет с IE стадией в сочетании с ФНП проводили 4-6 ротирующих курсов Ад/В.
Пациентам старше 55 лет с IIE, IVE стадиями назначали 4-6 ротирующих курсов Ад/В по программе mNHL-BFM-90 или EPOCH/HMA. Больным без ФНП проводили полихимиотерапию по схеме СНОР или EPOCH (± ритуксимаб).
Схемы лечения и дозы препаратов представлены в табл. 1. Всего проводилось 4-6 курсов противоопухолевой терапии. Пациентам с локальной стадией выполняли консолидирующую ЛТ.
Эффективность терапии оценивали в соответствии с критериями IWS (International Workshop to Standardize Response Criteria) [15]. Для оценки результатов позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) после лечения использовались пересмотренные международные критерии ремиссии для злокачественных лимфом [16-18]. Токсичность противоопухолевого ле-
Первичные лимфомы костей 249
Таблица 1. Схемы противоопухолевого лечения
Препараты Дозы Дни
Блок Ад
Ифосфамид 800 мг/м2 в/в капельно 1-5-й
Метотрексат 1000 мг/м2 в/в капельно в течение 12 ч 1-й
Винкристин 2 мг в/в струйно 1-й
Доксорубицин 50 мг/м2 в/в капельно 3-й
Цитарабин 150 мг/м2 в/в капельно 2 раза в сутки 4-5-й
Этопозид 120 мг/м2 в/в капельно 4-5-й
Дексаметазон 10 мг/м2 в/в 1-5-й
Блок B
Циклофосфамид
Метотрексат
Винкристин
Доксорубицин
Дексаметазон
Блок Cм
Метотрексат 1000 мг/м2 в/в капельно в течение 12 ч 1-й
Винбластин 10 мг в/в струйно 1-й
Цитарабин 2000 мг/м2 в/в капельно 2 раза в сутки 2-3-й
Этопозид 150 мг/м2 в/в 3-5-й
Дексаметазон 10 мг/м2 в/в 1-5-й
EPOCH
Этопозид 50 мг/м2 в/в капельно за 24 ч 1-4-й
Доксорубицин 10 мг/м2 в/в капельно за 24 ч 1-4-й
Винкристин 0,5 мг в/в капельно за 24 ч 1-4-й
Преднизолон 750 мг/м2 в/в капельно 5-й
НМА
Метотрексат 1000 мг/м2 в/в капельно за 24 ч: первые 200 мг/м2 за 2 ч, оставшиеся 800 мг/м2 за 22 ч 1-й
Цитарабин 3000 мг/м2 в/в капельно за 2 ч 2 раза в сутки через 12 ч (4 введения) 2-3-й
чения определяли по шкале NCI-CTC (National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria) [19].
Статистический анализ
Статистический анализ проводили путем построения кривых выживаемости Каплана—Мейера и частотного анализа (с применением точного критерия Фишера). Для расчетов ОВ событием считалась смерть по любой причине, для ВБП — прогрессирование заболевания, рецидив опухоли и смерть по любой причине (время отсчитывалось от даты начала лечения). Для расчетов использовались статистические программы StatView 4 и SAS 9.4.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Характеристика пациентов
С 2006 по 2019 г. в исследование было включено 33 пациента (66 мужчин и 17 женщин, соотношение мужчин/женщин 1:1) в возрасте 16-78 лет (медиана 44 года). Основные характеристики пациентов представлены в табл. 2.
У всех 33 пациентов диагноз ДВКЛ был верифицирован на основании морфоиммуногистохимического исследования опухоли (рис. 2 и 3). Цитологическое
200 мг/м2 в/в капельно 1-5-й
1000 мг/м2 в/в капельно в течение 12 ч 1-й
2 мг в/в струйно 1-й
25 мг/м2 в/в капельно 4-5-й
10 мг/м2 в/в 1-5-й
Таблица 2. Характеристика пациентов
Общая Стадия
группа, Стадия IE, IIE— IVE,
n = 33 n = 13 n = 20 P
Показатель абс. % абс. % абс. %
Пол
Женщины 17 52 9 69 8 40 0,01
Мужчины 16 48 4 31 12 60
Возраст
< 55 лет 26 79 10 77 16 80 НЗ
> 55 лет 7 21 3 23 4 20
Повышение ЛДГ 20 59 4 31 16 76 0,01
Поражение мягких 32 97 13 100 19 95 НЗ
тканей
Поражение регионарных 14 41 0 0 15 75 0,01
лимфатических узлов
Размер опухоли > 6 см 23 71 8 62 15 75 НЗ
Статус по 1Р1
< 2 баллов 17 51 13 100 4 20 0,003
> 2 баллов 16 49 0 0 16 80
Иммунофенотип
GCB 15 68 6 67 9 69 НЗ
Non-GCB 7 32 3 33 4 33 НЗ
ва2
ва2+ 11 52 3 50 8 53 НЗ
ва2- 10 48 3 50 7 47 НЗ
CD10
CD10+ 6 25 3 30 3 21 НЗ
CD10- 18 75 7 70 11 79 НЗ
Зоны поражения костей
Туловище 40 71 10 77 30 70 НЗ
Конечности 16 29 3 23 13 30
Клинические признаки
Боль 29 88 11 85 18 90 НЗ
Пальпируемая 24 73 8 62 16 80 НЗ
опухоль
В-симптомы 15 45 0 0 14 70 0,01
Переломы 5 15 4 31 1 5 НЗ
Статус по шкале 21 62 3 23 18 90 0,01
Е^ > 2 баллов
Локализация опухоли
Череп 4 7 1 7 3 7 НЗ
Позвоночник 8 13 2 15 6 14 НЗ
Кости таза 11 19 0 0 11 26 0,01
Верхняя челюсть 9 16 5 38 4 8 НЗ
Нижняя челюсть 3 6 2 18 1 2 НЗ
Бедренная кость 6 11 1 7 5 12 НЗ
Кости голени 5 9 0 0 5 12 НЗ
Плечевая кость 4 7 2 15 2 5 НЗ
Ребра 2 4 0 0 2 5 НЗ
Лопатка 3 6 0 0 3 7 НЗ
Грудина 1 2 0 0 1 2 НЗ
ECOG — Eastern Cooperative Oncology Group; IPI — международный прогностический индекс; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; НЗ — статистически незначимо.
исследование выполнено у 14 (42 %) пациентов. Определение иммуногистохимических подгрупп в соответствии с алгоритмом С.Р. Hans [20] было возможно у 22 больных, из них у 15 (68 %) установлен GCB-тип ДВКЛ и у 7 (32 %) — non-GCB-тип (рис. 4).
Рис. 2. Больная Е., 49 лет. Отпечаток биоптата опухоли бедренной кости: атипичные клетки крупных размеров с широкой цитоплазмой, выраженным полиморфизмом, ядрами неправильной формы с нежным хроматином. Встречаются фигуры митозов (*100, иммерсия)
Fig. 2. Female patient Е., aged 49 years. Femur tumor biopsy imprint: atypical large cells with broad cytoplasm, pronounced polymorphism, irregular-shaped nuclei with delicate chromatin. Occasional mitotic figures (*100, immersion)
Основными симптомами заболевания были боль и опухолевая деформация пораженной области. Повышение активности ЛДГ и В-симптомы (лихорадка, потливость, потеря массы тела) выявлялись примерно у половины пациентов. Среди всех локализаций опухоли наиболее частыми были кости таза (19 %), верхняя челюсть (16 %) и позвоночник (13 %). Патологические переломы выявлены у 5 (15 %) больных с локализацией опухоли в диафизах длинных трубчатых костей или позвоночнике. У 3 больных перелом возник до начала лечения, а у 2 других — непосредственно после него, в период активизации.
По данным инструментальных методов обследования (КТ, МРТ) выявлялись распространенные зоны патологических изменений в костях и мягких тканях в пораженной области (рис. 5 и 6). У 2 (6 %) больных изменения на КТ отсутствовали (ложноотрицательные результаты КТ). У 32 (97 %) пациентов отмечались поражение мягких тканей и большой (> 6 см) размер опухоли (п = 23; 71 %). Обычно наблюдалось сочетание указанных двух признаков.
До лечения ПЭТ выполнена 22 пациентам (у 10 — ПЭТ, у 12 — ПЭТ-КТ). После стандартного обследования (до проведения ПЭТ) у 12 из этих 22 пациентов была установлена 1Е стадия, у 3 — 11Е стадия, у 7 — ^Е стадия (рис. 7). По данным ПЭТ дополнительные очаги опухоли обнаружены у 5 больных. Таким образом, после проведения ПЭТ 1Е стадия была установлена у 7 больных, 11Е стадия — у 3 и ^Е стадия — у 12.
После проведенного комплексного обследования группу с первичной ДВКЛ костей 1Е стадии составило 13 (40 %) пациентов, а группу выше 1Е стадии — 20 (60 %) (см. табл. 2). При сравнении этих двух групп оказалось, что пациенты с генерализованной опухолью были моложе: медиана возраста 40,7 уб 50,6 в группе ДВКЛ костей выше 1Е уб 1Е стадия соответственно. Кроме того, в группе ДВКЛ костей выше 1Е
Рис. 3. Больной Ч., 62 года: А — биоптат грудины: диффузная пролиферация крупных лим-фоидных клеток с морфологией центробластов и иммунобла-стов (х40); Б — биоптат подвздошной кости: костномозговые полости заполнены крупными лимфоидными клетками (*10)
Fig. 3. Patient Ch., aged 62 years: А — sternum biopsy: diffuse proliferation of large lymphoid cells with centroblastic and immunoblastic morphology (x40); Б — iliac bone biopsy: bone marrow cavities are filled with lymphoid cells (*10)
Рис. 4. Иммуногистохимическое исследование. При реакции с антителами к (А) CD20, (Б) LSA определяется мономорфная интенсивная мембранная экспрессия опухолевыми клетками (*40). (В) При реакции с антителами к Ю-67 определяется высокий уровень пролиферативной активности — ядерная реакция в большинстве атипичных клеток (*40)
Fig. 4. Immunohistochemical assay. (A) CD20 antibody assay, (£) LSA reveals monomorphic intensive membrane expression by tumor cells (*40). (B) Ki-67 antibody assay reveals high proliferative activity, i.e. nuclear reaction is observed in most atypical cells (*40)
стадии преобладали мужчины (соотношение мужчин/ женщин 1,6:1), а в группе с 1Е стадией — женщины (соотношение мужчин/женщин 1:3,2).
У 90 % больных ДВКЛ костей выше 1Е стадии общее состояние было тяжелым (статус по шкале ECOG > 2 баллов), симптомы интоксикации (В-симптомы) и повышение активности ЛДГ выявлялись у 70 и 76 % пациентов соответственно. У большинства больных с локальной 1Е стадией, на-
против, общее состояние было удовлетворительным, В-симптомы никогда не встречались, а активность ЛДГ была повышена только у У3 из них. Следует отметить, что в среднем активность ЛДГ у больных с ДВКЛ костей выше 1Е стадии в 3 раза превышала таковую у пациентов с локальной стадией. Все указанные различия были статистически значимыми (р < 0,05).
Статистически значимые отличия также наблюдались при распределении пациентов по группам риска
HJV 38.0cm ГО»
И 63 01 Ol 1м, 1Mb W Apr 2008
SM
Рис. 5. (А) Больной З., 50 лет. КТ pD-реконструкция костей черепа): очаги деструкции в области лобных костей, преимущественно слева. (Б) Больной Ч., 62 года. КТ костей таза: распространенная деструкция костей таза в сочетании с мягко-тканными объемными образованиями
Fig. 5. (А) Patient Z., aged 50 years. CT (3D reconstruction of cranial bones): aggressive lesions in frontal bones, mainly on the left. (Б) Patient Ch., aged 62 years. CT of pelvic bones: advanced pelvic bone destruction in combination with soft-tissue mass lesions
в соответствии со шкалой международного прогностического индекса (1Р1). Все пациенты с ДВКЛ костей 1Е стадии относились к группе низкого риска (1Р1 1-2 балла), в то время как 80 % больных ДВКЛ костей выше 1Е стадии имели высокий риск (1Р1 3-4 балла).
Лечение
Хирургическое удаление опухоли проведено у 8 (24 %) больных. Из них у 3 пациентов показанием к операции послужило развитие синдрома компрессии спинного мозга опухолью, локализованной в позвонках, у 5 пациентов имел место ошибочный диагноз нелимфоидной опухоли. У прооперированных пациентов отмечено прогрессирование опухоли в срок
от 2 нед. до 2 мес. после резекции. Обращало на себя внимание, что всем пациентам предоперационный диагноз (остеосаркома, саркома Юинга, остеомиелит и др.) устанавливался только на основании данных клинической картины, рентгенографии, КТ и МРТ без предварительной биопсии.
Все 33 пациента в нашем исследовании получали лекарственное противоопухолевое лечение, из них 24 — без ЛТ, а 9 — комбинированную химиолучевую терапию.
В соответствии с дизайном исследования 27 больным проведена терапия по программе mNHL-BFM-90, из них 18 больных имели ДВКЛ > IE стадии и 9 — IE стадию с ФНП (см. рис. 1). У 21 (78 %) больного программа включала ритуксимаб.
4 больным с первичной ДВКЛ костей IE стадии без ФНП проведено по 6 курсов терапии по схеме СНОР, из них в 2 случаях с включением ритуксимаба.
2 пациентки старше 55 лет с первичной ДВКЛ костей выше IE стадии с ФНП получили 4-6 курсов терапии по программе R-EPOCH/R-HMA.
Профилактика нейролейкоза проводилась 24 (89 %) больным из группы mNHL-BFM-90 и 1 пациентке, получавшей EPOCH/HMA. Патологических изменений состава спинномозговой жидкости не выявлено ни у одного из этих больных.
В результате проведенного лечения у всех пациентов наблюдалась стойкая регрессия клинико-лабо-раторных признаков заболевания (исчезновение боли, В-симптомов, нормализация ЛДГ). Однако по данным КТ, МРТ у 82 % больных от курса к курсу сохранялись патологические изменения в костях, в то время как поражение мягких тканей и регионарных лимфатических узлов обычно быстро регрессировало. Таким образом, в соответствии со стандартными критериями ответ на противоопухолевое лечение у больных в нашем исследовании был следующим: полная ремиссия достигнута у 6 (18 %) больных, частичная ремиссия — у 28 (82 %), общий ответ — у 33 (100 %). У 21 (63 %) пациента была проведена оценка метаболического ответа на лечение. ПЭТ-отрицательные ремиссии установлены у 12 (57 %) больных, из них у 11 с частичной ремиссией по данным КТ/МРТ.
Медиана наблюдения в группе из 27 пациентов, получавших лечение по программе mNHL-BFM-90, составила 100 мес. (диапазон 6-154 мес.); 5-летние ОВ и ВБП — 92 % (рис. 8). Включение ритуксимаба в курсы интенсивной противоопухолевой терапии, а также проведение консолидирующей ЛТ не влияли на показатели выживаемости. Кроме того, не выявлено статистически значимых различий 5-летней ОВ в группах с различными стадиями заболевания (рис. 9).
4 пациента, получавшие лечение по схеме СНОР/R-CHOP, остаются под наблюдением без признаков рецидива 10, 23, 50 и 38 мес. соответственно. 2 больных после терапии по программе R-EPOCH/R-HMA также остаются под наблюдением в ремиссии в течение 32 и 59 мес. соответственно.
У 2 (7 %) пациентов, получавших терапию по программе mNHL-BFM-90, развились рецидивы опухоли через 6 и 14 мес. после окончания лечения соответственно. Все больные с рецидивами умерли на фоне резистентного течения заболевания (табл. 3).
Рис. 6. Больная К, 26 лет. МРТ коленного сустава: А — Т2-взвешенные изображения: зоны неоднородного изогиперинтенсивного МР-сигнала в области дистального метаэпифиза; Б — Т1-взвешенные изображения: зоны гипоинтенсивного МР-сигнала, накапливающие контрастный препарат (В); Г — изображения с подавлением сигнала от жира: повышение МР-сигнала от указанных патологических изменений
Fig. 6. Female patient K., aged 26 years. Knee joint MRI: A — T2-weighted images: zones of inhomogeneous isohyperintense MR-signal in the area of distal epiphyseal cartilage; 5 — Tl-weighted images: contrast-enhancing zones of hypointense MR-signal (B); r — images with fat suppression: enhancement of MR-signal related to the specified lesions
в*
-4 ъ*
% '
А А -
* 4
J
Щ/
Рис. 7. Больной К., 33 года. ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ. Деструкция крестца с мягкотканным компонентом с признаками распространения в крестцовый канал, вовлечением мышц (правых грушевидной и внутренней запирательной), мезоректальной фасции (SUVmax 25,5), очаги деструкции в теле ThXII (SUVmax 8,06), Ц (SUVmax 7,21)
Fig. 7. Patient K., aged 33 years. PET-CT with 18F-FDG. Destruction of sacrum with a soft-tissue invasion and signs of spreading into sacral
canal, muscle involvements (right piriformis muscle and obturator internus muscle), mesorectal fascia (SUVmax 25.5), and destruction le-
sions in Th12 (SUV 8.06), L1 (SUV 7.21)
v max '' v max '
100 90 > 80 Н j 70 ; 60-| 50 ! 40 Н [30
: 2оч 10
......'.........
—гг 12
92 %
Т"
36 48 60
Время от начала терапии первичной ДВКЛ костей по программе mNHL-BFM-90 ± ритуксимаб, мес.
72
—г-84
—Г"
96
—Т— 108
"*1—
132
00 ия, 90
н
<и
g 80 i р
g 70 с
о»
£.60 Ч
50 40 Н 30 20 Н 10 0
92 %
0
"Т
12 24 36 48 60 72 84 96 108 Время от начала терапии первичной ДВКЛ костей по программе mNHL-BFM-90 ± ритуксимаб, мес.
г
36
т 48
—г-84
—г-
96
~I—
132
0
0
Рис. 8. Общая и выживаемость без прогрессирования больных с первичном ДВКЛ костей, получавших лечение по программе mNHL-BFM-90 ± ритуксимаб (п = 27): 5-летние ОВ и ВБП составили 92 % (медиана наблюдения — 100 мес.)
Fig. 8. Overall and progression-free survival of patients with primary bone DLBCL treated with mNHL-BFM-90 ± rituximab (n = 27): 5-year OS and PFS were 92 % (median follow-up of 100 months)
100 90 ' 80 70 60 50
.a
u О E Ф <s m
s
*
m 40
T
0 12 24 36 48 60
Время от начала терапии первичной ДВКЛ костей по программе mNHL-BFM-90 ± ритуксимаб, мес.
-т
36
48
-г
84
~т
96
т
108
Т"
132
Оценка токсичности программы mNHL-BFM-90
Гематологическая токсичность IV степени отмечена у всех больных после блока См, в 70 % случаев после блока Ад и в 21 % — после блока В. В большинстве случаев период нейтропении сопровождался лихорадкой, что требовало назначения антибактериальной терапии. У 80 % пациентов отмечались признаки мукозита легкой или средней степени тяжести. Заместительная терапия компонентами крови и введение стимуляторов гранулоцитопоэза потребовались всем пациентам. Снижение доз химиопрепаратов имело место у 8 (33 %) больных. Развитие тяжелых осложнений отмечалось только у пациентов старше 50 лет. Летальных исходов, связанных с токсичностью лечения, не наблюдалось. Ни один больной не был снят с протокола лечения.
Рис. 9. Общая выживаемость больных с первичной ДВКЛ костей (п = 27), получавших лечение по программе mNHL-BFM-90 ± ритуксимаб, в группах с различными стадиями заболевания: 5-летняя ОВ составила 100 % в группе IE стадии vs 84 % в группе > IE стадии (95%-й доверительный интервал 50-95 %). Статистически значимого различия ОВ в группах с различными стадиями заболевания не выявлено (p = 0,47, лог-ранговый и Уилкоксона тесты)
Fig. 9. Overall survival of patients with primary bone DLBCL (n = 27) treated with mNHL-BFM-90 in the groups with different disease stages: 5-year OS was 100 % in IE stage vs. 84 % in > IE stage (95 % confidence interval 50-95 %). No significant differences in OS were shown between different stages (p = 0.47, log-rank and Wilcoxon tests)
Оценка токсичности программы ЕРОСН/НМА
Гематологическая токсичность степени
(нейтропения, тромбоцитопения) отмечалась у всех больных. Инфекционные осложнения (1-11 степени) наблюдались только после курсов НМА. Заместительная терапия компонентами крови и введение стимуляторов гранулоцитопоэза потребовались обеим пациенткам.
После окончания лечения осуществлялся динамический контроль за состоянием всех пациентов. На протяжении всего срока наблюдения у 19 (56 %) больных ПЛК наблюдался хронический болевой синдром и еще у 13 (34 %) — ограничение подвижности в пораженных суставах. Особенно выражены эти
0
Таблица 3. Характеристика пациентов с рецидивами
Возраст, Повышение 1-я линия терапии ПЭТ после Локализация при Пациент № лет Стадия В-симптомы_ЛДГ_тЫНЬ^М-90 ЛТ R ЧР лечения_рецидиве
1 44 IV Да Да АдВАдВАдВ Нет Нет Да Нет Кости
2_56_IV_Да_Да_АдВАдВ_Нет Да Да Да ЦНС (интратумор)
R — ритуксимаб; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; ЛТ — лучевая терапия; ЧР — частичная ремиссия.
жалобы у больных, перенесших оперативное лечение по поводу опухоли. Пациенты с поражением костей лицевого скелета и получившие ЛТ, в дальнейшем страдали от сухости слизистых, рецидивов ринита и синусита.
2 пациентам 44 и 67 лет через 12 и 59 мес. после окончания лечения соответственно выполнены операции тотального эндопротезирования суставов (тазобедренного, коленного). В первом случае показанием к операции послужило развитие нестабильности коленного сустава из-за удаления опухоли до противоопухолевой терапии, во втором — постлучевой артроз тазобедренного сустава.
У пациентки 55 лет диагностированы переломы костей стопы и плечевой кости через 30 и 90 мес. после окончания лечения соответственно. Оба перелома были в костях, не пораженных опухолью. По данным КТ у больной выявлен остеопороз (вероятно, в постменопаузе). Исследование маркеров костного обмена не проводилось.
У больной К., 26 лет, после хирургического удаления опухоли (окончатая трепанация больше-берцовой кости) развился тяжелый свищевой остеомиелит с некротизацией костного аутотрансплантата (рис. 10, А-В). Через 24 мес. после успешной химиотерапии было проведено повторное оперативное вмешательство в два этапа: иссечение рубца со свищами с удалением кортикального трансплантата и пластика дефекта кости икроножным мышечным лоскутом (рис. 10, Г-Ж).
У больного 50 лет через 12 мес. после окончания терапии по поводу ПЛК была диагностирована вторая опухоль (умеренно дифференцированный светло-клеточный рак почки) и проведена нефрэктомия. Больной остается под наблюдением в течение 97 мес.
У пациента 32 лет через 72 мес. после окончания противоопухолевого лечения был установлен общий вариабельный иммунодефицит. В настоящее время пациент получает заместительную терапию иммуноглобулином.
Рис. 10. Больная К., 26 лет. (А) Внешний вид пораженной конечности после окончатой трепанации (объяснение в тексте). МРТ правой голени: опухоль большеберцовой кости, которая кольцевидно охватывает ее и распространяется вдоль всего диафиза. Наряду с этим имеется диффузная инфильтрация костного мозга. (Б, В) Визуализируется трансплантат, который отстоит от краев кости на 2 мм с каждой стороны. (Г) Внешний вид и (Д) МРТ пораженной конечности после противоопухолевой терапии: признаки послеоперационного остеомиелита (2 свищевых хода, периостит, секвестрация трансплантата). Внешний вид пораженной конечности через (Е) 1 и (Ж) 2 мес. после реконструктивной операции
Fig. 10. Female patient K., aged 26 years. (А) Clinical photograph of the lower leg after fenestrate trepanation (for explanation, see the text). MRI of the right tibia: the tumor has a ring-like shape and spreads along the tibial shaft. Diffuse bone marrow infiltration is observed. (Б, В) A transplant is visualized which is spaced 2 mm away from the bone edges on each side. (Г) Clinical photograph of the lower leg and (Д) MRI scan after antitumor treatment: signs of postoperative osteomyelitis (2 fistulas, periostitis, and transplant sequestration). Clinical photograph of the lower leg (£) 1 month and (Ж) 2 months after reconstructive surgery
ОБСУЖДЕНИЕ
Поражение костей при лимфатических опухолях встречается часто, у 16-20 % больных неходжкин-скими лимфомами (НХЛ). Однако обычно это вторичное вовлечение костей при распространенных стадиях опухоли, в то время как первичная лимфома костей — это очень редкая опухоль, составляющая не более 3 % всех злокачественных новообразований костей у взрослых и 2 % всех НХЛ [1]. В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения 2017 г. диагноз ПЛК устанавливается при поражении одной или нескольких костей без вовлечения других органов и отсутствии генерализованной лимфаденопатии [1, 21].
Закономерно, что из-за редкости данной патологии исследований, посвященных ПЛК, проводится мало. Все крупные работы основаны на метаанализе ретроспективного материала за длительный промежуток времени. Например, в работе M.L. Ostrowski и соавт. [5] анализируются данные о ПЛК за 75 лет, в исследовании IELSG-14 — за 25 лет из 32 клиник в 14 странах [21].
Основные принципы диагностики и терапии ПЛК в большинстве исследований экстраполируются из общей группы системных лимфатических опухолей, тогда как ПЛК отличается рядом уникальных клинических и диагностических особенностей [22].
Наша работа является одним из немногих проспективных исследований, в котором проанализированы особенности ПЛК на достаточной выборке больных, получивших обследование и лечение в соответствии с единой программой в одном медицинском исследовательском центре.
По данным литературы, ПЛК чаще встречается в возрасте 50-70 лет с преобладанием мужчин (соотношение мужчин/женщин 1,8:1) [23-26]. В нашем исследовании у пациентов мужского пола почти в 2 раза чаще выявлялась распространенная стадия опухоли, в то время как 70 % пациентов с IE стадией были женщины. Возможно, это связано тем, что пациенты мужского пола позже обращались за медицинской помощью: в среднем длительность анамнеза у мужчин составила 7,5 vs 4,5 мес. у женщин.
В целом основные клинические характеристики больных не отличались от данных в других опубликованных работах. При распределении больных на две группы в зависимости от стадии было установлено, что у пациентов с многоочаговым поражением костей значимо чаще выявлялись признаки агрессивного течения опухоли. Отмечались В-симптомы, высокая активность ЛДГ, состояние большинства этих больных на момент начала лечения расценивалось как тяжелое (ECOG > 2 баллов).
В отличие от других опухолей костей при ПЛК оперативное вмешательство должно ограничиваться открытой биопсией. Доказано, что 5-летняя ОВ у пациентов, которым до лекарственной противоопухолевой терапии проведена резекция опухоли, даже меньше, чем у неоперированных больных, — 54 vs 68 % [3, 27]. Действительно, в нашем исследовании у всех пациентов резекция кости оказалась неэффективной: на-
блюдался быстрый рост опухоли в зоне проведенного вмешательства (включая мягкие ткани).
ДВКЛ костей является химиочувствительной опухолью. Поэтому с середины 70-х годов прошлого века стандартом лечения ПЛК стала системная лекарственная противоопухолевая терапия (табл. 4). В настоящее время применяется схема СНОР. В общей группе первичной ДВКЛ костей лечение по данной программе позволяет достичь длительных ремиссий примерно у 60 % пациентов. Одним из ведущих факторов прогноза, определяющим эффективность стандартной терапии, считается стадия заболевания. До 85 % рецидивов ПЛК развиваются у больных со множественным поражением костей. Кроме того, к значимым ФНП относятся повышение активности ЛДГ, большой размер опухоли и В-симптомы [28].
ПЛК локальной 1Е стадии отличается более благоприятным прогнозом среди первичных экс-транодальных ДВКЛ: 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) составляет 90-95 % [3, 21, 26, 29-33], тогда как в группе больных с 11Е и ^Е стадиями ЛТ неэффективна, а лечение по схеме СНОР^-СНОР позволяет добиться не более 50 % 5-летней ВБП. В ситуации, когда распространенная стадия сочетается с другими ФНП, 5-летняя ВБП снижается до 20-30 % [23, 34-38]. Интересно, что в отличие от ДВКЛ при первичной ДВКЛ костей выживаемость у больных с 11Е и ^Е стадиями сходная [6].
Еще одним значимым прогностическим фактором в большинстве работ по изучению ПЛК оказался возраст больных на момент диагностики. Так, в группе пациентов старше 60 лет ОВ и ВБП были существенно меньше, чем у молодых больных. Однако очевидно, что значительная часть событий у пожилых пациентов — это летальный исход по причине, не связанной с опухолью. Кроме того, тяжелая переносимость химиотерапии и сопутствующие заболевания, связанные с возрастом, существенно ограничивают врача в выборе возможных вариантов лечения [21, 32, 39-42].
Данные об эффективности ритуксимаба при первичной ДВКЛ костей противоречивы [1]. Например, по сообщению А. А1епсаг и соавт., включение в схему СНОР ритуксимаба приводит к увеличению эффективности терапии у больных ДВКЛ костей [43]. В ряде других исследований показано отсутствие статистически значимой разницы в ОВ и БРВ при применении схем СНОР и R-СНОР при ПЛК [1, 42, 44-46]. Авторы этих работ даже высказывают предположение о «плохой пенетрации ритуксимаба в костную ткань», об «особом» биологическом подтипе ПЛК, резистентном к ритуксимабу [32, 45]. По нашим данным, включение ритуксимаба в интенсивную программу mNHL-BFM-90 не увеличивало эффективность лечения.
Применение ЛТ при ПЛК в настоящее время также является темой для дискуссии. Установлено, что при распространенном опухолевом поражении (> 1Е стадии) проведение ЛТ неэффективно [47-51]. В то же время у пациентов с локальной 1Е стадией ПЛК даже при применении только ЛТ общий ответ составляет более 80 %. Однако более чем у половины из этих больных в дальнейшем развиваются рецидивы [50, 52, 53]. Проведение консолидирующей ЛТ после хи-
Таблица 4. Лечение первичном лимфомы костей (обзор литературы)
Число пациентов
(медиана Стадия Общий
возраста, 1Е-11Е, ответ, ХТ +
Исследование лет) % % ХТ, % ЛТ, % ЛТ, % R, % ОВ, % (годы) ВБП, % (годы)
Dosoretz et al., 1982 [66] 30 (58) 100 НД 0 12 76 0 63 (5) 40 (5)
Ostrowski et al., 1986 [5] 261 (45) 68 НД 6 22 63 0 53 (10) НД
Ueda et al., 1989 [7] 34 (56) 44 НД 26 41 10 0 75 (5) — I стадия 50 (5) — II стадия НД
Rathmell et al., 1992 [67] 27 (53) 100 НД 0 33 56 0 40 (10) 39 (10)
Baar et al., 1994 [23] 17 (36) 88 94 30 64 6 0 77 (3) 77 (3)
Dudey et al., 1997 [68] 45 (52) 100 НД 9 80 11 0 63 (10) 60 (10)
Fidias et al., 1999 [3] 37 (41) 100 100 0 100 0 0 87 (10) 73 (10)
Gianelli et al., 2002 [69] 28 (51) 100 НД 20 74 3 0 78 (4) 75 (4)
Lewis et al., 2003 [4] 28 (45) 71 НД 36 50 14 0 60 (6) 46 (6)
Zinzani et al., 2003 [70] 52 (58) 79 90 16 63 21 90 84 (9) 68 (9)
Bayrakci et al., 2001 [71] 20 (48) 70 65 35 65 0 0 НД 78 (НД) — I стадия 16 (НД) — IV стадия
Marshall et al., 2002 [49] 28 (52) 100 100 0 68 32 НД 53 (10) 48 (10)
Barbieri et al., 2004 [47] 77 (42) 100 95 0 87 13 0 88 (15) 76 (15)
Horsman et al., 2006 [72] 37 (55) 100 57 16 38 41 0 64 (НД) 50 (10)
Ramadan et al., 2007 [6] 131 (63) 46 84 44 48 8 21 41 (10) 40 (10)
Catlett et al., 2008 [73] 30 (49) 70 НД 16 71 10 40 73 (5) НД
Heyning et al., 2009 [74] 60 (48) 62 56 НД 58 8 НД 61 (5) 46 (5)
Jawad et al., 2010 [75] 1500 (НД) 69 НД НД НД НД НД 58 (5) НД
Alencar et al., 2010 [43] 53 (52) 77 85 12 62 21 37 100 (4) 83 (4)
Nasiri et al., 2011 [76] 28 (41) 75 НД 30 66 3 0 62 (5) НД
Christie et al., 2011 [77] 31 (55) 68 96 0 100 0 19 90 (5) 64 (5)
Cai et al., 2012 [78] 116 (50) 100 91 13 75 12 3 76 (5) 62 (4)
Kim et al., 2012 [44] 33 (40) 39 88 48 52 0 39 75 (4) НД
Messina et al., 2014 [21] 37 (53) 0 92 35 0 65 0 74 (5) 56 (5)
Ventre et al., 2014 [79] 161 (55) 100 91 8 14 78 0 75 (5) 68 (5)
Jamshidi et al., 2015 [80] 61 (33,4) 100 НД 0 100 0 0 89 (5) 78 (5)
Hayase et al., 2015 [32] 17 (60) 35,3 82 52,9 5,9 41,2 76 54,5 (3) — общая группа 45,5 (3) — IV стадия 54,5 (3) — общая группа 34,1 (3) — IV стадия
Tao et al., 2015 [33] 102 (55) 56 81 32
Pilorge et al., 2016 [28] 76 (58,5) 25,6 НД 80,3
миотерапии в этой группе пациентов статистически значимо увеличивает 5- и 10-летнюю ОВ и БРВ. В работе американских авторов была проанализирована эффективность ЛТ в большой когорте пациентов с ПЛК (всего 2700 больных) из 17 различных регистров за 37 лет (с 1973 по 2010 г.). В основном это были пациенты с локальными стадиями (86 % с 1-11 стадией). Оказалось, что у пациентов с ПЛК, получавших лечение до 2000 г. (т. е. преимущественно полихимиотерапия без ритуксимаба), проведение консолидирующей ЛТ статистически значимо увеличивало продолжительность жизни. Напротив, добавление ЛТ в группе больных ПЛК после 2000 г., когда стали использоваться содержащие ритуксимаб схемы противоопухолевой терапии, не давало статистически значимых преимуществ в выживаемости. Авторы делают вывод, что при современных возможностях иммунохимиоте-
0 68 75 82 (5) — общая группа 80 (5) — общая группа
0 19,7 100 80 (4) — общая группа 74,3 (4) — общая группа
рапии область применения консолидирующей ЛТ у больных ПЛК значительно сокращается [54].
В целом можно отметить, что в публикациях, в т. ч. и последних лет, мнения о преимуществах ЛТ диаметрально противоположны. Одни авторы считают, что ЛТ при ПЛК — это устаревший подход к лечению, оправданный только с паллиативной целью. Другие же полагают, что применение ЛТ при локальной стадии ПЛК необходимо и существенно улучшает результаты лечения. По нашим данным, консолидирующая ЛТ после интенсивной лекарственной противоопухолевой терапии не увеличивает эффективность лечения в целом.
Учитывая неудовлетворительные результаты лечения по схеме СНОР^-СНОР у больных с первичной ДВКЛ костей с ФНП, мы впервые применили интенсивную терапию по программе mNHL-BFM-90 в
70 (5) — IV стадия 61 (5) — IV стадия
Zhang, 2016 [42] 61 (45) 44 87,7 39,3 0 60,7 60 53 (5) 47 (5)
70,7 (4) - IV стадия 63 (4) - IV стадия
Ayed et al., 2018 [81]_32 (53) 68 90 56 0 44 28_63 (5)_НД
R — ритуксимаб; ВБП — выживаемость без прогрессирования; ЛТ — лучевая терапия; НД — нет данных; ОВ — общая выживаемость; ХТ — химиотерапия.
этой группе. Данная программа оказалась эффективной у большинства пациентов. Анализ данных долгосрочного наблюдения показал, что более 90 % больных ПЛК из прогностически неблагоприятной группы переживают 5- и 10-летний рубеж без признаков опухоли, что для лимфомы высокой степени злокачественности означает излечение. Ни один из известных ФНП (в т. ч. и стадия заболевания) не оказывал статистически значимого влияния на результаты лечения. Токсичность противоопухолевого лечения у молодых пациентов (< 55 лет) была приемлемой, в старшей возрастной группе лечение переносилось значительно тяжелее. При анализе рецидивов после интенсивной противоопухолевой терапии мы выявили, что все рецидивы развились у тех больных с многоочаговым поражением костей, которым мы в силу объективных причин (возраст, сопутствующие заболевания) не могли провести блок См. Мы предположили, что именно лечение высокими дозами метотрексата и цитарабина является одним из ключевых звеньев в преодолении химиорезистентности опухоли. В 2013-2016 гг. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ было проведено клиническое исследование, показавшее высокую эффективность и удовлетворительную переносимость ротирующей схемы EPOCH/HMA у больных ДВКЛ старше 55 лет с ФНП, которая предлагалась в качестве альтернативной терапии первой линии для этой группы пациентов [55]. Принимая во внимание новые данные, мы стали применять программу EPOCH/HMA, включающую метотрексат и цитарабин в высоких дозах, у всех больных ПЛК с ФНП старше 55 лет.
Оценка результатов лечения при ПЛК является нерешенной проблемой. Элиминацию всех патологических изменений в зоне первичной локализации опухоли при ПЛК удается достичь в редких случаях. Нарушение костной архитектоники может сохраняться длительное время, что и определяет патологические изменения при КТ, МРТ. У пациентов, которым проведено оперативное вмешательство, активные процессы костного ремоделирования, артефакты из-за установленных металлоконструкций еще более осложняют оценку противоопухолевого эффекта. Даже такой современный метод диагностики, как ПЭТ, обладающий высокой чувствительностью при определении поражения костей в период первичного обследования, после проведенной терапии имеет ограниченную диагностическую ценность. Это подтверждается высокой частотой ложноположительных результатов. По данным L. Rigacci и соавт. [57], у 11 (46 %) из 24 пациентов с ПЛК после проведенного лечения сохранялась метаболическая активность в пораженных костях при ПЭТ, что в соответствии с современными критериями должно было бы трактоваться как частичная ремиссия. При этом только у 2 из этих 11 пациентов развился рецидив опухоли [56, 57].
В нашем исследовании только у 18 % больных по данным КТ и МРТ была установлена полная ремиссия, а после проведения ПЭТ частота полных ответов увеличилась до 57 %. Тем не менее почти у половины пациентов после окончания противоопухолевой терапии наблюдались резидуальные изменения по результатам метаболических и/или рентгенологиче-
ских и МР-методов исследования. При этом только у
1 из 10 больных с положительным результатом ПЭТ после лечения развился рецидив опухоли.
Следовательно, при ПЛК не могут применяться общепринятые для лимфом критерии оценки противоопухолевого эффекта и должны учитываться перечисленные особенности и ограничения [6, 16-18, 58-60].
Таким образом, если у пациента с ПЛК после окончания лечения наблюдается исчезновение клинических проявлений (боль, симптомы интоксикации), по данным МРТ и КТ отмечается регрессия поражений мягких тканей, лимфатических узлов при сохраняющихся патологических изменениях в костях, то мы рекомендуем проводить контроль в динамике. По нашим данным, изменения на КТ и МРТ сохраняются у пациентов годами, остаточная метаболическая активность при ПЭТ обычно исчезает в течение 12 мес. после окончания лечения.
Основная часть (90 %) рецидивов при ПЛК развивается в течение 2 лет после окончания противоопухолевого лечения. Несмотря на применение схем второй линии, в т. ч. высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, большинство больных с рецидивами ПЛК умирают от прогрессирования опухоли [6]. При рецидивах/прогрессировании ПЛК обычно также поражаются кости, при этом новые костные очаги появляются в 21 % случаев. Распространение опухоли исключительно в пределах скелета как в дебюте, так и при прогрессировании ПЛК подтверждает эффект «хоуминга», хотя молекулярное и биологическое объяснения этого феномена по-прежнему неизвестны [29, 61, 62]. Данные о частоте поражения ЦНС при рецидивах у больных ПЛК противоречивы. По одним сообщениям, ЦНС поражается в 4 и 0,6 % случаев у больных ДВКЛ с поражением костей и без него соответственно [45, 63].
По данным IELSG-14, поражение ЦНС (чаще по типу нейролейкоза) наблюдалось у 2,5 % больных с локальной I—II стадией ПЛК, у 5 % — с многоочаговой ПЛК и у 2 % — с ДВКЛ и вторичным поражением костей [62].
Профилактика нейролейкоза при ПЛК обычно проводится при анатомической локализации опухоли близко к оболочкам ЦНС (например, при поражении костей черепа, позвонков). У этих пациентов частота диссеминации в ЦНС возрастает до 7 % по сравнению с общей группой ПЛК [62, 64]. Кроме того, опубликованы сообщения о снижении частоты диссеминации в ЦНС при применении иммунохимиотерапии при ДВКЛ [65].
В нашем исследовании рецидивы развились у
2 пациентов, из них у одного наблюдалось поражение ЦНС (вещество головного мозга), а у другого рецидив был локальным в кости. Профилактика нейролейкоза проводилась обоим пациентам.
По нашим наблюдениям, наиболее частыми жалобами, сохраняющимися у пациентов с ПЛК длительное время, являются оссалгия, дисфункция пораженной конечности. Обычно это наблюдается у пациентов с поражением позвоночника, таза, бедренной кости.
Кроме того, мы наблюдали развитие патологических переломов у пациентов с сохраняющейся ремиссией опухоли. По данным литературы, причинами
позднего патологического перелома обычно бывают грубое нарушение нормальной костной архитектоники, остеомиелит после оперативного вмешательства, остеопороз, особенно у пожилых женщин. Еще одним фактором риска позднего патологического перелома является проведение консолидирующей ЛТ в сочетании на индукционном этапе со схемами, включающими высокие дозы кортикостероидов, при большом поле облучения, высокой суммарной дозе ЛТ (> 50 Гр).
В целях профилактики поздних осложнений рационально мониторирование костной плотности, маркеров костного обмена у пациентов из указанных групп риска. При необходимости возможно профилактическое назначение препаратов кальция, витамина D, антирезорбтивных препаратов (бисфосфонатов, ингибиторов RANKL) [62].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, при ПЛК можно выделить два типа поражения. Локальная опухоль, которая никогда не дает симптомов интоксикации, отличается местным распространением, незначительными лабораторными изменениями. Второй тип — это многоочаговое поражение кости, что обычно сопровождается яркой клинико-лабораторной картиной. Первый локальный тип отличается исключительно благоприятным прогнозом. При программе R-CHOP длительные ремиссии достигаются практически у всех пациентов. Локальная стадия ПЛК обязательно должна подтверждаться ПЭТ При многоочаговой ПЛК прогноз существенно хуже, и в этой группе больных терапией выбора являются интенсивные программы лекарственной противоопухолевой терапии. Таким образом, анализ долгосрочных результатов показал, что разработанный нами алгоритм терапии ПЛК, предполагающий стратификацию пациентов с учетом всех значимых факторов риска, позволяет достичь излечения более чем у 90 % больных.
КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов. А.М. Ковригина, член редакционной коллегии журнала «Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика», не участвовала в рецензировании рукописи.
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ
Исследование не имело спонсорской поддержки.
ВКЛАД АВТОРОВ
Сбор и обработка данных: А.К. Смольянинова, Э.Г. Гемджян.
Предоставление материалов исследования: Н.Г. Га-беева, В.Е. Мамонов, С.А. Татарникова, Л.Г. Горенкова, Д.С. Бадмаджапова, А.М. Ковригина.
Анализ и интерпретация данных: А.К. Смольянинова, Э.Г. Гемджян, А.М. Ковригина. Подготовка рукописи: А.К. Смольянинова, Н.Г. Га-беева, Л.Г. Горенкова, Э.Г. Гемджян, Е.Е. Звонков. Окончательное одобрение рукописи: Е.Е. Звонков. Административная поддержка: Е.Е. Звонков.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Matikas A, Briasoulis A, Tzannou I, et al. Primary bone lymphoma: a retrospective analysis of 22 patients treated in a single tertiary center. Acta Haematol. 2013;130(4):291-6. doi: 10.1159/000351051.
2. Bacci G, Jaffe N, Emiliani E, et al. Therapy for primary non-Hodgkin's lymphoma of bone and a comparison of results with Ewing's sarcoma. Ten year's experience at the Istituto Ortopedico Rizzoli. Cancer. 1986;57(8):1468-72. doi: 10.1002/1097-0142(19860415)57:8<1468::aid-cncr2820570806>3.0.co;2-0.
3. Fidias P, Spiro I, Scobczak ML, et al. Long-term results of combined modality therapy in primary bone lymphomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999;45(5):1213-8. doi: 10.1016/s0360-3016(99)00305-3.
4. Lewis VO, Primus G, Anastasi J, et al. Oncologic outcomes of primary lymphomas of bone in adults. Clin Orthop Rel Res. 2003;415:90-7. doi: 10.1097/01. blo.0000093901.12372.ad.
5. Ostrowski ML, Unni KK, Banks PM, et al. Malignant Lymphoma of Bone. Cancer. 1986;58(12):2646-55. doi: 10.1002/1097-0142(19861215)58:12<2646::aid-cncr2820581217>3.0.co;2-u.
6. Ramadan KM, Shenkier T, Sehn LH, et al. A clinicopathological retrospective study of 131 patients with primary bone lymphoma: a population-based study of successively treated cohorts from the British Columbia Cancer Agency. Ann Oncol. 2006;18(1):129-35. doi: 10.1093/annonc/mdl329.
7. Ueda T, Aozasa K, Ohsawa M, et al. Malignant lymphomas of bone in Japan. Cancer. 1989;64(11):2387-92. doi: 10.1002/1097-0142(19891201)64:11<2387::aid-cncr2820641132>3.0.co;2-1.
8. Звонков Е.Е., Красильникова Б.Б., Махиня В.А. и др. Первый опыт применения модифицированной программы NHL-BFM-90 у взрослых больных первичной диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой желудка с неблагоприятным прогнозом. Терапевтический архив. 2006;78(7):38-46.
[Zvonkov EE, Krasil'nikova BB, Makhinya VA, et al. Pilot experience with the modified program NHL-BFM-90 in adult patients with primary diffuse large В-cell gastric lymphosarcoma with unfavorable prognosis. Terapevticheskii arkhiv. 2006;78(7):38-46. (In Russ)]
9. Кравченко С.К., Барях Е.А., Замятина В.И. и др. Высокодозная терапия лимфомы Беркитта у больных старше 40 лет. Терапевтический архив. 2008;80(7):9-18.
[Kravchenko SK, Baryakh EA, Zamyatina VI, et al. High-dose therapy of Berkitt's lymphoma in patients over 40 years of age. Terapevticheskii arkhiv. 2008;80(7):9-18. (In Russ)]
10. Магомедова А.У., Кравченко С.К., Кременецкая A.M. и др. Модифицированная программа NHL-BFM-90 для лечения больных диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой. Терапевтический архив. 2006;78(10):44-7.
[Magomedova AU, Kravchenko SK, Kremenetskaya AM, et al. The modified program NHL-BFM-90 in the treatment of patients with diffuse large B-cell lym-phosarcoma. Terapevticheskii arkhiv. 2006;78(10):44-7. (In Russ)]
11. Горенкова Л.Г., Кравченко С.К., Мисюрин А.В. и др. Клиническая и молекулярная оценки эффективности высокодозной химиотерапии при ана-плазированной Т-крупноклеточной АЛК-позитивной лимфоме у взрослых. Гематология и трансфузиология. 2012;57(3):43.
12. [Gorenkova LG, Kravchenko SK, Misyurin AV, et al. Clinical and molecular evaluation of the efficacy of high-dose chemotherapy in adult patients with anaplastic large T-cell ALK-positive lymphoma. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;57(3):43. (In Russ)]
13. Морозова А.К., Звонков Е.Е., Кременецкая А.М. и др. Первый опыт применения модифицированной программы NHL-BFM-90 при лечении первичной диффузной B-крупноклеточной лимфосаркомы костей и мягких тканей с факторами неблагоприятного прогноза. Терапевтический архив. 2009;81(7):61-5.
[Morozova AK, Zvonkov EE, Kremenetskaya AM, et al. Initial experience with using modified NHL-BFM-90 program in management of primary diffuse large B-cell lymphosarcoma of bones and soft tissues with unfavorable prognostic factors. Terapevticheskii arkhiv. 2009;81(7):61-5. (In Russ)]
14. Морозова А.К., Звонков Е.Е., Мамонов В.Е. и др. Первичные лимфатические опухоли костей и мягких тканей: сравнительная оценка результатов лечения. Терапевтический архив. 2012;84(7):42-9.
[Morozova AK, Zvonkov EE, Mamonov VE, et al. Primary lymphomas of bones and soft tissues: comparative assessment of treatment results. Terapevticheskii arkhiv. 2012;84(7):42-9. (In Russ)]
15. Gill P, Wenger D, Inwards D. Primary lymphomas of bone. Clin Lymph Myel. 2005;6(2):140-2. doi: 10.3816/CLM.2005.n.041.
16. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas. NCI Spon-
sored International Working Group. J Clin Oncol. 1999;17(4):1244. doi: 10.1200/ JCO.1999.17.4.1244.
17. Juweid ME, Wiseman GA, Vose JM, et al. Response assessment of aggressive non-Hodgkin's lymphoma by integrated International Workshop Criteria and fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography. J Clin Oncol. 2005;23(21):4652-61. doi: 10.1200/JCO.2005.01.891.
18. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25(5):579-86. doi: 10.1200/ JCO.2006.09.2403.
19. Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, et al. Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(5):571-8. doi: 10.1200/Jœ.2006.08.2305.
20. Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0 (CTCAE). Published August 9, 2006. Available at: http://ctep.cancer.gov/protocolDevelop-ment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf. (accessed 14.04.2019).
21. Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC, et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood. 2004;103(1):275-82. doi: 10.1182/blood-2003-05-1545.
22. Messina C, Ferreri AJ, Govi S, et al. Clinical features, management and prognosis of multifocal primary bone lymphoma: a retrospective study of the international Extranodal Lymphoma Study Group (the IELSG 14 study). Br J Haematol. 2014;164(6):834-40. doi: 10.1111/bjh.12714.
23. Reddy N, Greer JP. Primary bone lymphoma: a set of unique problems in management. Leuk Lymphoma. 2009;51(1):1-2. doi: 10.3109/10428190903470877.
24. Baar J, Burkes R, Bell R, et al. Primary Non-Hodgkin's Lymphoma of Bone. A clinicopathologic study. Cancer. 1994;73(4):1194-9. doi: 10.1002/1097-0142(19940215)73:4<1194::aid-cncr2820730412>3.0.co;2-r.
25. Bacci G, Ferraro A, Casadei R, et al. Primary lymphoma of bone: Long term results in patients treated with vincristine-adriamycin-cyclophosphamide and local radiation. J Chemother. 1991;3(3):189-93. doi: 10.1080/1120009x.1991.11739091.
26. Jones D, Kraus MD, Dorfman DM. Lymphoma presenting as a solitary bone lesion. Am J Clin Pathol. 1999;111(2):171-8. doi: 10.1093/ajcp/111.2.171.
27. Limb D, Dreghorn C, Murphy JK, Mannion R. Primary lymphoma of bone. Int Orthop. 1994;18(3):180-3. doi: 10.1007/bf00192476.
28. Govi S, Christie D, Messina C, et al. The clinical features, management and prognostic effects of pathological fractures in a multicenter series of 373 patients with diffuse large B-cell lymphoma of the bone. Ann Oncol. 2013;25(1):176-81. doi: 10.1093/annonc/mdt482.
29. Pilorge S, Harel S, Ribrag V, et al. Primary bone diffuse large B-cell lymphoma: a retrospective evaluation on 76 cases from French institutional and LYSA studies. Leuk Lymphoma. 2016;57(12):2820-6. doi: 10.1080/10428194.2016.1177180.
30. Christie DR, Barton MB, Bryant G, et al. Osteolymphoma (primary bone lymphoma): An Australian review of 70 cases. Australasian Radiation Oncology Lymphoma Group (AROLG). Aust N Z J Med. 1999;29(2):214-9. doi: 10.1111/j.1445-5994.1999.tb00686.x.
31. Santini D, Vincenzi B, Hannon RA, et al. Phase II trial evaluating the palliative benefit of second-line zoledronic acid in breast cancer patients with either a skeletal-related event or progressive bone metastases despite first-line bisphosphonate therapy. J Clin Oncol. 2006;24(30):4895-900. doi: 10.1200/ JCO.2006.05.9212.
32. Shoji H, Miller TR. Primary reticulum cell sarcoma of bone: Significance of clinical features upon the prognosis. Cancer. 1971;28(5):1234-44. doi: 10.1002/1097-0142(1971)28:5<1234::aid-cncr2820280522>3.0.co;2-l.
33. Hayase E, Kurosawa M, Suzuki H, et al. Primary Bone Lymphoma: A Clinical Analysis of 17 Patients in a Single Institution. Acta Haematol. 2015;134(2):80-5. doi: 10.1159/000375437.
34. Tao R, Allen PK, Rodriguez A, et al. Benefit of consolidative radiation therapy for primary bone diffuse large B-cell lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015;92(1):122-9. doi: 10.1016/j.ijrobp.2015.01.014.
35. Ali SM, Demers LM, Leitzel K, et al. Baseline serum NTx levels are prognostic in metastatic breast cancer patients with bone-only metastasis. Ann Oncol. 2004;15(3):455-9. doi: 10.1093/annonc/mdh089.
36. Doll C, Wulff B, Rossler J, et al. Primary B-cell lymphoma of bone in children. Eur J Pediatr. 2001;160(4):239-42. doi: 10.1007/s004310000711.
37. Dosoretz DE, Murphy GF, Raymond AK, et al. Radiation Therapy for Primary Lymphoma of Bone. Cancer. 1983;51(1):44-6. doi: 10.1002/1097-0142(19830101)51:1<44::aid-cncr2820510111>3.0.co;2-d.
38. Kransdorf MJ. Malignant soft-tissue tumors in a large referral population: distribution of diagnoses by age, sex, and location. Am J Roentgenol. 1995;164(1):129-34. doi: 10.2214/ajr.164.1.7998525.
39. Wang CC. Treatment of primary reticulum-cell sarcoma of bone by radiation. N Engl J Med. 1968;278(24):1331-2. doi: 10.1056/NEJM196806132782407.
40. Jacobs AJ, Michels R, Stein J, et al. Socioeconomic and demographic factors contributing to outcomes in patients with primary lymphoma of bone. J Bone Oncol. 2015;4(1):32-6. doi: 10.1016/j.jbo.2014.11.002.
41. Dos Santos TM, Zumarraga JP, Reaes FM, et al. Primary bone lymphomas: retrospective analysis of 42 consecutive cases. Acta Ortop Bras. 2018;26(2):103-7. doi: 10.1590/1413-785220182602185549.
42. Wu H, Zhang L, Shao M, Sokol L, et al. Prognostic Significance Of Soft Tissue Involvement, International Prognostic Index In Primary Bone Lymphoma: A Single Institutional Experience. Br J Haematol. 2014;166(1):60-8. doi: 10.1111/ bjh.12841.
43. Zhang HY, Zhu J, Song YQ, et al. Clinical characterization and outcome of primary bone lymphoma: a retrospective study of 61 Chinese patients. Sci Rep. 2016;6(1):28834. doi: 10.1038/srep28834.
44. Alencar A, Pitcher D, Byrne G at al. Primary bone lymphoma - the University of Miami Experience. Leuk Lymphoma. 2009;51(1):39-49. doi. 10.3109/10428190903308007.
45. Kim SY, Shin DY, Lee SS. Clinical characteristics and outcomes of primary bone lymphoma in Korea. Korean J Hematol. 2012;47(3): 213-8. doi: 10.5045/ kjh.2012.47.3.213.
46. Held G, Zeynalova S, Murawski N, et al. Impact of rituximab and radiotherapy on outcome of patients with aggressive B-cell lymphoma and skeletal involvement. J Clin Oncol. 2013;31(32):4115-22. doi: 10.1200/JC0.2012.48.0467.
47. Zhu Y, Yue C, Wu B, et al. Clinical characteristics and outcomes of 31 patients with primary bone lymphoma. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2013;33(3):444-7.
48. Barbieri E, Cammellin C, Mauro F et al. Primary Non-Hodgkin lymphoma of the bone: treatment and analysis of prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;59(3):760-4. doi: 10.1016/j.ijrobp.2003.11.020.
49. Fairbanks RK, Bonner JA, Inwards CY, et al. Treatment stage 1E primary lymphoma of bone. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994;28(2):363-72. doi. 10.1016/0360-3016(94)90059-0.
50. Marshall DT, Amdur RJ, Scarborough MT, et al. Stage 1E primary non Hodgkin's lymphoma of bone. Clin Orthop Rel Res. 2002;405:216-22. doi: 10.1097/00003086-200212000-00028.
51. Remier RR, Chabner BA, Yong RC, et al. Lymphoma Presenting in Bone. Results of Histopathology, Staging, and Therapy. Ann Intern Med. 1977;87(1):50-5. doi: 10.7326/0003-4819-87-1-50.
52. Singh Т, Satheesh С, Lakshmaiah С, et al. Primary bone lymphoma: A report of two cases and review of the literature. J Cancer Res Ther. 2010;6(3):296-8. doi: 10.4103/0973-1482.73366.
53. Coley BL, Higinbotham NL, Groesbeck HP. Primary reliculum-cell sarcoma of bone. Radiology. 1950;55(5):641-58. doi: 10.1148/55.5.641.
54. Francis KC, Higinbotham NL, Coley BL. Primary reticulum cell sarcoma of bone; report of 44 cases. Surg Gynecol Obstet. 1954;99(2):142-6.
55. Badoo S, Sidhu GS. Primary Bone Lymphoma (PBL): Impact Of Novel Treatment On Need For Radiation Therapy (RT), a Population Based Study. Blood. 2013;122(21):3059.
56. Гаврилина О.А., Звонков Е.Е., Паровичникова Е.Н. и др. Лечение больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой с факторами неблагоприятного прогноза по протоколу R-DA-EPOCH/R-HMA: первые результаты российского пилотного многоцентрового исследования. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 1):38.
[Gavrilina OA, Zvonkov EE, Parovichnikova EN, et al. Treatment of diffuse large B-cell lymphoma patients with poor prognosis factors using R-DA-EPOCH/R-HMA regimen: first results of the Russian pilot multi-center trial. Gematologiya i trans-fuziologiya. 2016;61(1, Suppl 1):38. (In Russ)]
57. Meignan M, Barrington S, Itti E, et al. Report on the 4th international workshop on positron emission tomography in lymphoma held in Menton, France, 3-5 October 2012. Leuk Lymphoma. 2014;55(1):31-7. doi: 10.3109/10428194.2013.802784.
58. Rigacci L, Kovalchuk S, Berti V, et al. The use of Deauville 5-point score could reduce the risk of false-positive fluorodeoxyglucose-positron emission tomography in the posttherapy evaluation of patients with primary bone lymphomas. W J Nucl Med. 2018;17(3):157-65. doi: 10.4103/wjnm.WJNM_42_17.
59. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-67. doi: 10.1200/JCO.2013.54.8800.
60. Reddy N, Greer JP. Primary bone lymphoma: a set of unique problems in management. Leuk Lymphoma. 2009;51(1):1-2. doi: 10.3109/10428190903470877.
61. Borst AJ, States LJ, Reilly AF, et al. Determining response and recurrence in pediatric B-cell lymphomas of the bone. Pediatr Blood Cancer. 2013;60(8):1281-6. doi: 10.1002/pbc.24523.
62. Ferreri AJ, Reni M, Ceresoli GL, et al. Therapeutic management with adriamycin-containing chemotherapy and radiotherapy of monostotic and polyostotic primary non-Hodgkin's lymphoma of bone in adults. Cancer Invest. 1998;16(8):554-61. doi: 10.3109/07357909809032885.
63. Messina C, Christie D, Zucca E, et al. Primary and secondary bone lymphomas. Cancer Treat Rev. 2015;41(3):235-46. doi: 10.1016/j.ctrv.2015.02.001.
64. Tomita N, Yokoyama M, Yamamoto W, et al. Central nervous system event in patients with diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era. Cancer Sci. 2012;103(2):245-51. doi: 10.1111/j.1349-7006.2011.02139.x.
65. Seymour JF. Extra-nodal lymphoma in rare localisations: bone, breast and testes. Hematol Oncol. 2013;31(Suppl 1):60-3. doi: 10.1002/hon.2081.
66. Guirguis HR, Cheung MC, Mahrous M, et al. Impact of central nervous system (CNS) prophylaxis on the incidence and risk factors for CNS relapse in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era: a single center experience and review of the literature. Br J Haematol. 2012;159(1):39-49. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09247.x.
67. Dosoretz DE, Raymond AK, Murphy GF, et al. Primary lymphoma of bone. The relationship of morphologic diversity to clinical behavior. Cancer. 1982;50(5):1009-14. doi: 10.1002/1097-0142(19820901)50:5<1009::aid-cncr2820500532>3.0.co;2-0.
68. Rathmell AJ, Gospodarowicz MK, Sutcliffe SB, et al. Localised lymphoma of bone: prognostic factors and treatment recommendations. The Princess
Margaret Hospital Lymphoma Group. Br J Cancer. 1992;66(3):603-6. doi: 10.1038/ bjc.1992.322.
69. Dubey P, Ha CS, Besa PC, et al. Localized primary malignant lymphoma of bone. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;37(5):1087-93. doi. 10.1016/S0360-3016(97)00106-5.
70. Gianelli U, Patriarca C, Moro A, et al. Lymphomas of the bone: a pathological and clinical study of 54 cases. Int J Surg Pathol 2002;10(4):257-66. doi: 10.1177/106689690201000403.
71. Zinzani PL, Carrillo G, Ascani S, et al. Primary bone lymphoma: experience with 52 patients. Haematologica. 2003;88(3):280-5.
72. Bayrakci K, Yildiz Y, Saglik Y, et al. Primary lymphoma of bones. Int Orthop. 2001;25(2):123-6. doi: 10.1007/s002640100224.
73. Horsman JM, Thomas J, Hough R, Hancock BW. Primary bone lymphoma: a retrospective analysis. Int J Oncol. 2006;28(6):1571-5. doi: 10.3892/ijo.28.6.1571.
74. Catlett JP, Williams SA, O'Connor SC, et al. Primary lymphoma of bone: an institutional experience. Leuk Lymphoma. 2008;49(11):2125-32. doi: 10.1080/10428190802404030.
75. Heyning FH, Hogenndoorn PC, Kramer MH, et al. Primary lymphoma of bone: extranodal lymphoma with favourable survival independent of germinal centre, post-germinal centre or indeterminate phenotype. J Clin Pathol. 2009;62(9):820-4. doi: 10.1136/jcp.2008.063156.
76. Jawad MU, Schneiderbauer MM, Min ES, et al. Primary Lymphoma of Bone in Adult Patients. Cancer. 2010;116(4):871-9. doi: 10.1002/cncr.24828.
77. Nasiri MR, Varshoee F, Mohtashami S, et al. Primary bone lymphoma: a clinicopathological retrospective study of 28 patients in a single institution. J Res Med Sci. 2011;16(6):814-20.
78. Christie DR, Dear K, Le T, et al. Limited chemotherapy and shrinking field radiotherapy for Osteolymphoma (primary bone lymphoma): results from the trans-Tasman Radiation Oncology Group 99.04 and Australasian Leukaemia and Lymphoma Group LY02 prospective trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;80(4):1164-70. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.03.036.
79. Cai L, Stauder MC, Zhang YJ, et al. Early-stage primary bone lymphoma: a retrospective, multicenter rare cancer network (RCN) study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;83(1):284-91. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.06.1976.
80. Ventre BM, Ferreri AJM, Gospodarowicz M, et al. Clinical features, management, and prognosis of an international series of 161 patients with limited-stage diffuse large B-cell lymphoma of the bone (the IELSG-14 study). Oncologist. 2014;19(3):291-8. doi: 10.1634/theoncologist.2013-0249.
81. Jamshidi K, Jabalameli MD, Hoseini MG, et al. Stage IE Primary Bone Lymphoma: Limb Salvage for Local Recurrence. Arch Bone Jt Surg. 2015;3(1):39-44.
82. Ayed BC, Laabidi S, Said N, et al. Primary bone lymphoma: tunisian multicentric retrospective study about 32 cases. Tunis Med. 2018;96(5):269-72.
