CC BY
71
https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-150-164 | Ссс) ]
ХИМИОТЕРАПИЯ ПО ПРОГРАММЕ В КОМБИНАЦИИ
С ЛЕНАЛИДОМИДОМ КАК ТЕРАПИЯ ПЕРВОЙ ЛИНИИ У БОЛЬНЫХ МШ1-ПОЗИТИВНОЙ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМОЙ И ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ЛИМФОМОЙ 3В ЦИТОЛОГИЧЕСКОГО ТИПА
Габеева Н. Г. '*, Королева Д. А.1, Смольянинова А. К.1, Беляева А. В.1, Татарникова С. А.1, Гемджян Э. Г.1, Цыганкова С. В.2, Булыгина Е. С. 2, Расторгуев С. М. 2, Недолужко А. В.2, Нарайкин О. С.2, Бидерман Б. В.1, Судариков А. Б.1, Обухова Т. Н.1, Ковригина А. М.1, Звонков Е. Е.1
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125167 Москва, Россия
2 Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт», 123182, Москва, Россия
BY 4.0
Введение. Диффузная В-крупноклеточная лимфома постгерминального происхождения (АВС-ДВККЛ) и фолликулярная лимфома 3В цитологического типа (ФЛ3В) отличаются агрессивным течением и резистентностью к химиотерапии (ХТ). Оба заболевания характеризуются активацией генов постгерминальной стадии дифференцировки В-клеток и высокой экспрессией транскрипционного белка МиМ1. Леналидомид в комбинации с 1^-СНОР позволил улучшить результаты лечения больных АВС-ДВККЛ, однако около 40 % остаются резистентными к проводимой терапии.
Цель: оценить эффективность и токсичность программы 1^-тЫН1-ВРМ-90 с леналидомидом (Р2-тЫН1-ВРМ-90), а также проанализировать возможные причины резистентности к ХТ больных АВС-ДВККЛ и ФЛ3В. Больные и методы. В период с октября 2016 по декабрь 2018 г. в исследование были включены 8 больных с МиМ1-позитивной ДВККЛ и ФЛ3В. У всех больных проводили цитогенетическое исследование опухолевых образцов, определялся мутационный статус гена ТР53 методом секвенирования по Сэнгеру.
Результаты. Больные получали комбинированную ХТ по программе 1^2-тЫН1-ВРМ-90 с леналидомидом в дозе 25 мг/сут с 1 по 10 день каждого курса. Трем больным в качестве консолидации была проведена трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. После окончания ХТ у всех больных была достигнута полная ремиссия заболевания. Рецидив развился у 1 больного с мутацией в гене ТР53. При сроке наблюдения 11 месяцев (1-23) бессобытийная выживаемость составила 87 %.
Заключение. Программа 1^2-тЫН1-ВРМ-90 продемонстрировала высокую эффективность и приемлемую токсичность у больных АВС-ДВККЛ и ФЛ3В. Наличие мутации в гене ТР53 является фактором крайне неблагоприятного прогноза даже при применении интенсивных программ терапии и диктует необходимость разработки альтернативных подходов к лечению.
Ключевые слова: диффузная В-крупноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома 3В цитологического типа, МиМ-позитивные лимфомы, мутации в гене ТР53
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование: исследование не имело спонсорской поддержки.
Для цитирования: Габеева Н.Г., Королева Д.А., Смольянинова А.К., Беляева А.В., Татарникова С.А., Гемджян Э.Г., Цыганкова С.В., Булыгина Е.С., Расторгуев С.М., Недолужко А.В., Нарайкин О.С., Бидерман Б.В., Судариков А.Б., Обухова Т.Н., Ковригина А.М., Звонков Е.Е. Химиотерапия по программе R-mNHL-BFM-90 в комбинации с леналидомидом как терапия первой линии у больных МиМ1-позитивной диффузной В-крупноклеточной лимфомой и фолликулярной лимфомой 3 В цитологического типа. Гематология и трансфузиология. 2019; 64(2): 150-164. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-150-164
I CHEMOTHERAPY ACCORDING TO THE R-mNHL-BFM-90 PROTOCOL IN COMBINATION WITH LENALIDOMIDE AS THE FIRST LINE THERAPY IN PATIENTS WITH MUM1-POSITIVE DIFFUSIVE LARGE B-CELL LYMPHOMA AND FOLLICULAR LYMPHOMA GRADE 3B
Gabeeva N. G.1*, Koroleva D. A.1, Smolyaninova A. K.1, Belyaeva A. V.1, Tatarnikova C. A.1, Gemdzhian E. G.1, Tsygankova S. V.2, Bulygina E. S.2, Rastorguev S. M.2, Nedoluzhko A. V.2, Naraikin O. C.2, Biderman B. V.1, Sudarikov A. B.1, Obukhova T. N.1, Kovrigina A. M.1, Zvonkov E. E. 1
'National Research Center for Hematology, 125167 Moscow, Russian Federation 2National Research Center «Kurchatov institute», '23182, Moscow, Russian Federation
ABSTRACT
Introduction. Diffuse large B-cell lymphoma of postgerminal origin (ABC-DLBCL) and follicular lymphoma grade 3B (FL3B) are characterised by an aggressive course and resistance to chemotherapy (CT). Both diseases are characterised by the activation of genes of the post-terminal stage of B-cell differentiation and high expression of the MUM1 transcriptional protein. Lenalidomide in combination with R-CHOP improved the results of treatment in patients with ABC-DLBCL; however, about 40 % of them remain resistant to the therapy.
Aim. The aim of the study was to evaluate the efficacy and toxicity of the R-mNHL-BFM-90 protocol with lenalidomide (R2-mNHL-BFM-90), as well as to analyse possible causes of CT resistance in patients with ABC-DLBCL and FL3B. Patients and methods. Over the period from October 2016 to December 2018, 8 patients with MUM1 -positive DLBCL and FL3B were included in the research. All patients underwent a cytogenetic study of tumour samples. A mutational status of the TP53 gene was determined by Sanger sequencing.
Results. Patients received combination chemotherapy according to the R2-mNHL-BFM-90 protocol with lenalidomide at a dose of 25 mg/day, from the 1st to the 10th day of each course. Autologous hematopoietic stem cell transplantation was performed as a consolidation in three patients. After the end of the chemotherapy, a complete remission of the disease was achieved in all patients. Relapse developed in 1 patient with a mutation in the TP53 gene. With a median follow-up period of 11 months (1-23), event-free survival was 87 %.
Conclusions. The R2-mNHL-BFM-90 protocol has demonstrated a high efficacy and acceptable toxicity in patients with ABC-DLBCL and FL3B. The presence of a mutation in the TP53 gene is established to be an extremely unfavourable prognostic factor even provided intensive treatment protocols, thus requiring the development of alternative approaches to the management of such patients.
Keywords: diffuse large B-cell lymphoma, cytological type 3B follicular lymphoma, MUM-positive lymphomas, TP53 gene mutation Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest. Financial disclosure: the study had no sponsorship.
For citation: Gabeeva N.G., Koroleva D.A., Smolyaninova A.K., Belyaeva A.V., Tatarnikova C.A., Gemdzhian E.G., Tsygankova S.V., Bulygina E.S., Rastorguev S.M., Nedoluzhko A.V., Naraikin O.C., Biderman B.V., Sudarikov A.B., Obukhova T.N., Kovrigina A.M., Zvonkov E.E. Chemotherapy according to the R-mN-HL-BFM-90 protocol in combination with lenalidomide as the first line therapy in patients with MUMl-positive diffusive large B-cell lymphoma and follicular lymphoma grade 3B. Russian Journal of Hematology and Transfusiology (Gematologiya i transfuziologiya). 2019; 64(2):150-164 (in Russian). https://doi. org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-150-164
Введение
В 2000 г. A.A. Alizadeh и соавт. [1] объяснили одну из главных причин гетерогенности ответа диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ) на стандартную химиотерапию (ХТ) по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфан, винкристин, доксоруби-цин). Выделенные 2 молекулярных подтипа ДВККЛ герминального (GCB-ДВККЛ) и постгерминально-го происхождения (АВС-ДВККЛ) радикально отличались по показателям беспрогрессивной (БПВ) и общей выживаемости (ОВ) [2]. В 2012 г. С. Visco и соавт. [3], проведя ретроспективный анализ результатов лечения 475 больных ДВККЛ, показали неэффективность ХТ по схемам CHOP/R-CHOP у 40 % больных ДВККЛ. Кроме того, в зависимости от группы риска по международному прогностическому индексу (IPI) [4] и выявленных молекулярных подтипов, у больных GCB-ДВККЛ низкой группы риска (0—1 балл) 5-летняя БПВ составила 86 % против 28 % у больных АВС-ДВККЛ из группы высокого риска (4—5 баллов). Авторы [3] заключили, что включение ритуксимаба в схему СНОР увеличивает БСВ и ОВ только на 10—15 % в общей группе больных ДВККЛ, при еще меньшем эффекте в группах высокого риска.
Повышение эффективности терапии больных АВС-ДВККЛ в группе высокого риска — основная цель большинства исследований, посвященных терапии ДВККЛ. Интенсификация ХТ (R-CHOPE, R-CHOP-14, R-DA-EPOCH, NHL-BFM-90, mega-R-CHOP+Дтрансплантация аутологичных гемопоэтиче-ских стволовых клеток (ауто-ТГСК)), а также интеграция новых таргетных препаратов в схему R-CHOP (эверолимус, бортезомиб, обинутузумаб, ибрути-ниб) не повысили эффективность лечения больных АВС-ДВККЛ из группы высокого риска [5—8]. Поэтому поиск эффективной терапии был продолжен.
В ряде работ показана высокая эффективность применения монотерапии леналидомидом у больных с рецидивом и прогрессией АВС-ДВККЛ [9, 10], а также в качестве первой линии в сочетании с ХТ по схеме
R-CHOP [11-15].
Проведенные в дальнейшем молекулярно-генетиче-ские исследования [16, 17] позволили объяснить такое «селективное» действие леналидомида на опухолевые клетки АВС-ДВККЛ, в отличие от GCB-ДВККЛ. Было установлено, что активация сигнального пути В-клеточного рецептора и в последующем транскрипционного фактора NF-xB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) приводит к стойкой экспрессии белка MUM1 (multiple myeloma 1), который является ведущим медиатором передачи активацион-ных сигналов на поздних этапах постгерминальной дифференцировки В-лимфоцитов АВС-ДВККЛ. Ле-налидомид является не только иммуномодулирующим
препаратом. Он оказывает ингибирующее действие на экспрессию транскрипционного фактора MUM1, реализуя свое цитостатическое действие в В-клетках АВС-ДВККЛ [18]. Непосредственный механизм противоопухолевого воздействия леналидомида основан на его способности связываться с цереблоном — основным белком E3 убиквитин лигазного комплекса. В результате запускается механизм активной убиквитина-ции и протеосомной деградации транскрипционных факторов IKZF1/3 (непосредственных активаторов экспрессии MUM1) [19].
Подобно ДВККЛ, фолликулярная лимфома 3В цитологического типа (ФЛ3В) характеризуется значительной гетерогенностью клинических и морфологических проявлений при схожем с АВС-ДВККЛ иммунофенотипе и профиле экспрессии генов. При отсутствии транслокации t(14;18) и негативности по CD10 для ФЛ3В характерна высокая экспрессия MUM1 [20, 21]. По сравнению с другими цитологическими типами ФЛ прогноз при ФЛ3В хуже, а 5-летняя ОВ не превышает 45 % даже при применении антраци-клинсодержащих курсов ХТ [22, 23]. С целью повышения эффективности терапии ФЛ3В, а также учитывая схожесть с АВС-ДВККЛ в экспрессии белка MUM1, обоснованно включение в схемы ХТ леналидомида.
Опубликованное описание успешного излечения больного АВС-ДВККЛ из группы высокого риска с применением комбинированной ХТ по программе R2-mNHL-BFM-90, что дает основания для интенсификации «базовой» ХТ [24]. Это подтверждается исследованием J. Godfrey и соавт. [25], в котором была показана высокая эффективность интенсифицированной ХТ по схеме R-DA-EPOCH с леналидомидом (R2-DA-EPOCH) у больных double-expressor lymphoma, которая была представлена преимущественно АВС-ДВККЛ. Все 10 больных, получивших терапию, достигли полной ремиссии при медиане наблюдения 24 месяца [25].
В течение длительного времени в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ для лечения агрессивных лим-фом была адаптирована педиатрическая программа R-mNHL-BFM-90. Это позволило улучшить результаты лечения в общей группе, однако большинство неудач в терапии были связаны с АВС-подтипом ДВККЛ в группе высокого риска и ФЛ3В [26—28]. В настоящей статье представлены первые результаты применения интенсивной программы R2-mNHL-BFM-90 в лечении больных с АВС-ДВККЛ и ФЛ3В из группы высокого риска.
Цель работы — оценить эффективность и токсичность программы R-mNHL-BFM-90 с леналидомидом (R2-mNHL-BFM-90), а также проанализировать возможные причины резистентности к химиотерапии больных АВС-ДВККЛ и ФЛ3В.
Больные и методы
В протокол были включены все больные в возрасте от 18 до 70 лет с впервые установленным, по данным гистологического и иммуногистохимического исследований биоптатов опухоли, диагнозом АВС-ДВККЛ (non-GCB-ДВККЛ — в иммуногистохимическом определении) и ФЛ3В цитологического типа, согласно критериям классификации всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [29], из группы промежуточно-высокого и высокого риска по IPI [4]. Не включались больные с лимфатической опухолью в анамнезе, инфицированные вирусом иммунодефицита человека, а также с тяжелой сопутствующей патологией, препятствующей проведению интенсивной ХТ. Помимо протокола обследования, принятого в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ [30], определяли стадию по Ann Arbor и группы риска по IPI [30], перед началом ХТ проводили позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), совмещенную с компьютерной томографией (КТ) (ПЭТ/КТ), выполняли диагностическую люмбальную пункцию, трепанобиопсию с определением В-клеточной клональности методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в костном мозге [30]. Имму-ногистохимическое исследование проводили с использованием антител к CD5, CD20, CD23, CD10, BCL2, BCL6, MUM1, Ki-67. Принадлежность к иммуноги-стохимическому варианту non-GCB-ДВККЛ определялась по алгоритму С. Hans [31].
Всем больным выполнялось стандартное цитогенети-ческое исследование (СЦИ) и флуоресцентная гибридизация in situ (fluorescence in situ hybridization — FISH) на интерфазных ядрах для выявления транслокаций с вовлечением локусов генов c-Myc/8q24, BCL2/18q21, BCL6/3q27 и делеции локуса гена TP53/17p13. Анализ мутаций в 1(2)-11 экзонах гена TP53 проводили в НИЦ «Курчатовский институт» (ДНК из периферической крови и костного мозга выделяли с использованием наборов OIAamp DNA Blood Mini Kit; ДНК из тканей выделяли с помощью обработки протеиназой К при 50° в течение 16—20 часов с последующей очисткой смесью фенолхлороформа; ДНК из парафиновых блоков выделяли с использованием набора Extract DNA FFPE; выравнивание и анализ полученных последовательностей проводили с использованием программы BioEdit v.3) и в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ по протоколам IARC (International Agency for Research on Cancer); ПЦР-продукты секвенировали с использованием набора Big Dye Terminator v1.1 (Thermofisher Scientific, США) на автоматическом анализаторе нуклеиновых кислот «Нанофор 05»; полученные последовательности анализировали на наличие мутаций в онлайн-программе GLASS; вероятную патогенность проверяли в онлайн базах данных мутаций гена IARC, SESHAT и COSMIC) [32-35]. В НИЦ «Курчатовский институт» одному больному было выполнено полно-
экзомное секвенирование на приборе NovаSeq 6000 по 150 нуклеотидов с каждого конца фрагмента. Далее полученные нуклеотидные чтения были картированы на геном человека GRCh38 из базы данных Ensenbl с помощью программного пакета bowtie2, функциональный анализ значимости выявленных однонуклео-тидных полиморфизмов был проведен с помощью программ SIFT и PolyPhen-2.
Все больные подписали информированное согласие перед проведением ХТ.
Протокол лечения включал проведение терапии блоками по программе R2-mNHL-BFM-90 (4—6 курсов, блоки А, В) [24]. Больные получали леналидомид в дозе 25 мг ежедневно с 1 по 10 день каждого цикла. Сопроводительная терапия проводилась согласно протоколам, принятым в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава Росссии, при проведении интенсивной и высокодозной ХТ лимфатических опухолей [30].
Оценку эффективности терапии проводили с применением лабораторных и инструментальных исследований, ПЭТ/КТ, трепанобиопсии и определением В-кле-точной клональности методом ПЦР в костном мозге.
Статистический анализ данных проведен с использованием методов описательной статистики и анализа выживаемости (по методу Каплана — Мейе-ра). Для бессобытийной выживаемости событием являлось развитие рецидива, прогрессии или смерти от любой причины, время отсчитывалось от начала ХТ. Для расчетов использовались статистические программы StatView 4 и SAS 9.4.
Результаты
Терапия по протоколу R2-mNHL-BFM-90 была проведена у 8 больных. Диагноз non-GCB-ДВККЛ был установлен у 3 больных, ФЛ3В цитологического типа — у 5 больных. Средний возраст больных составил 52 года (от 36 до 69 лет). У всех больных определялась 3-4-я стадии заболевания по Ann Arbor (массивные конгломераты внутри- и забрюшинных лимфатических узлов, спленомегалия — 4 больных), экстранодальные очаги поражения (кости, мягкие ткани, миндалины, надпочечники, поджелудочная железа — 4 больных). Поражение костного мозга было выявлено у 1 больного. Повышение сывороточной активности лактатдеги-дрогеназы (ЛДГ) более чем в 2 раза от нормы (от 700 до 3700 ед/л при нормальных значениях 208-378 ед/л) отмечалось у всех 8 больных. Ни у одного больного по результатам исследования ликвора до начала лечения не выявлены патологические изменения клеточного состава. В соответствии с International Prognostic Index (IPI) [36] все больные относились к промежуточно-высокой и высокой группе риска (табл. 1).
В соответствии с алгоритмом С. Hans и соавт. [31], у всех больных ДВККЛ определялся иммунофенотип
Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика больных Table 1. Clinical and laboratory characteristics of patients
№ Пол/ возраст Sex/ age Диагноз Diagnosis Объем поражения Lesion volume ЛДГ ме/л LDH me/L Костный мозг Bone marrow Стадия Stage IPI Ki-67
1 М. 47 ДВККЛ, non-GCB DLBCL, non-GCB Гепатоспленомегалия, bulky забрюшинных и внутрибрюшных лимфоузлов Hepatosplenomegaly, bulky retroperitoneal and intraperitoneal lymph nodes 3700 + IV 4 95 %
2 М. 55 ДВККЛ, non-GCB DLBCL, non-GCB Конгломераты всех групп лимфоузлов, мягкие ткани и миндалина слева Conglomerates of all groups of lymph nodes, soft tissues and tonsil on the left 700 - IV 3 90 %
3 Ж. 69 ФЛ 3В / ДВККЛ bulky забрюшинных лимфоузлов, спленомегалия bulky retroperitoneal lymph nodes, splenomegaly 1400 IV 3 70 %
F. 69 FL3V/ DLBCL
4 М. 65 ФЛ 3В / ДВККЛ FL 3V/ DLBCL Конгломераты лимфоузлов, спленомегалия Conglomerates of lymph nodes, splenomegaly 1500 - IV 4 80 %
5 Ж. 38 ФЛ 3В / ДВККЛ Конгломераты лимфоузлов, миндалины, мягкие ткани Conglomerates of lymph nodes, tonsils, soft tissues 850 IV 3 70 %
F. 38 FL 3V/ DLBCL
6 М. 52 ФЛ 3В FL 3V Конгломераты лимфоузлов, спленомегалия, кости Conglomerates of lymph nodes, splenomegaly 1407 - IV 3 60 %
7 М. 36 ДВККЛ, non-GCB DLBCL, non-GCB Конгломерат забрюшинных лимфоузлов, надпочечники, поджелудочная железа Conglomerate of retroperitoneal lymph nodes, adrenal glands, pancreas 900 - III 3 80 %
8 Ж. 53 F. 53 ФЛ 3В FL 3V Конгломераты всех групп лимфоузлов Conglomerates of all groups of lymph nodes 1000 III 3 80 %
Примечание: ДБККЛ, non-GCB — диффузная В-крупноклеточная лимфома, нетерминальный вариант, ФЛ — фолликулярная лимфома, IPI — международный прогностический индекс, ЛДГ — лактатдегидрогеназа.
Note. DLBCL, non-GCB diffuse large B-cell lymphoma, non-germinal variant, FL-follicular lymphoma, IPI — international prognostic index, LDH — lactate dehydrogenase.
В-клеток постгерминального этапа дифференцировки (non-GCB-ДВККЛ). У 3 из 5 больных ФЛ3В имелись признаки трансформации в ДВККЛ. У всех больных определялась мономорфная ядерная экспрессия белка MUM1 при отсутствии CD10. В 7 из 8 случаев опухолевые клетки были позитивны к BCL6. Экспрессия белка c-Myc определялась у 3 больных, у всех не выше 30 %. Маркер пролиферативной активности Ki67 составлял от 60 до 95 % опухолевых клеток.
СЦИ и/или FISH были проведены всем больным на клеточном субстрате и отпечатках опухолевых образцов. СЦИ исходно было выполнено 5 больным, из них комплексный кариотип с множественными хромосомными поломками был обнаружен у одного. При FISH исследовании у 5 больных выявлялись поломки в ло-кусе гена BCL6/3q27 (делеции, трисомии, дупликации), гена BCL2/18q21 (трисомии, дупликации), у 1 были выявлены дополнительные сигналы от гена c-Myc/8q24. Де-леция 17р13 была обнаружена у 2 больных.
Патогенная мутация в гене TP53 в 7 экзоне, приводящая к замене аргинина в 249 позиции на серин (C.747G>T, p.Arg249Ser), была обнаружена только у одного больного (табл. 2).
Оценку токсичности терапии проводили по шкале токсичности National Cancer Institute — Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) [37]. При проведении лечения гематологическая токсичность III/IV степени наблюдалась у всех 8 больных. Однако время восстановления количества лейкоцитов крови после блока В составило не более 2 дней, после блока А максимальная продолжительность нейтропении составила 15 дней. Продолжительность тромбоцитопении составила от 0 до 6 дней после блока А и от 5 до 12 дней — после блока В.
Тяжелые инфекционные осложнения развились у 2 больных. У одного больного (№ 2) развилась тяжелая плевропневмония. У больной 69 лет (№ 3) после 4 курса (блок А) в период миелотоксического аг-ранулоцитоза развился сепсис смешанной этиологии (Pseudimonas aeruginosa, Staphylococcus epidermidis) и двусторонняя мультифокальная пневмония.
Всем больным для оценки эффективности терапии проводилось ПЭТ/КТ исследование. До начала терапии средний показатель SUVmax (стандартизированный уровень захвата) составил 16 (от 12 до 30). Промежуточная ПЭТ/КТ выполнена 5 больным после 2 блоков: средний SUVmax составил 2,5 (от 1,48 до 3,1).
Таблица 2. Данные СЦИ и FISH исследований биоптатов опухолевой ткани Table 2. Data from SCA and FISH studies of tumour tissue biopsy
№ СЦИ FISH mut
SCA BCL6/3q27 BCL2/18q21 cMYC/ 8q24 ТР53/17р13 TP53
1 Нормальный кариотип Normal karyotype - трисомия? дупликация? trisomy? duplication? - Делеция Deletion -
2 Нормальный кариотип Normal karyotype Транслокация translocation трисомия? дупликация? trisomy? duplication? - - +
3 Клон с дериватом хр 1 и маркерными хромосомами Clone with chr 1 derivative and marker chromosomes Транслокация Translocation трисомия? дупликация? trisomy? duplication? трисомия? дупликация? trisomy? duplication? - -
4 н/д n/d Транслокация Translocation - - Делеция Deletion -
5 н/д n/d - - - - -
Делеция /
6 н/д n/d транслокация теломерной части? Deletion / translocation of the telomeric part? - - - -
7 Нормальный кариотип Normal karyotype - - - н/д n/d -
8 48,XX,del(2)(q21 ),+3,-6, add(7) (p21),-10, der(14), der(18), der(18), +3mar[6]/ 46, XX[14] Комплексный кариотип: делеция длинного плеча хр 2 и трисомия хр 3, моносомия хр 6 и 10, дериваты хр 7, 14, 18 и маркерные хромосомы Complex karyotype: deletion of the chr 2 long arm and chr 3 trisomy, chr 6 and 10 monosomy, chr 7,14,18 derivatives and marker chromosomes трисомия? дупликация? trisomy? duplication? полисомия? дупликация? polysomy? duplication? - - -
Примечание: СЦИ — стандартное цитогенетическое исследование, FISH — флюоресцентная гибридизация in situ, н/д — нет данных.
Note. SCA — Standard Assay, FISH — fluorescent in situ hybridization, n/d — no data.
По окончании лечения средний 8и~Ушах составил 1,78 (от 1,0 до 2,6).
Все больные завершили терапию по протоколу К.2-шМНЕ-ВРМ-90. Шесть больных получили 4 блока, один больной — 6 блоков. У 1 больного в связи с наличием биохимических признаков почечной недостаточности (повышение сывороточных концентраций кре-атинина до 0,247 ммоль/л и мочевины до 14 ммоль/л) из программы ХТ был исключен метотрексат. Одной больной в связи с тяжелой переносимостью ХТ (энте-ропатия, динамическая кишечная непроходимость) и достижением полной ремиссии после 2 блоков было проведено 2 курса К-ЕРОСН с леналидомидом.
Троим из 8 больных (все в возрасте до 55 лет) с консолидирующей целью была проведена трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ау-то-ТГСК). В результате проведенной терапии у всех 8 больных была достигнута полная ремиссия (ПР) заболевания, подтвержденная ПЭТ/КТ (табл. 3).
У одного больного (№ 2) через 2 месяца после завершения лечения развился рецидив. Несмотря на проведение противорецидивной ХТ, больной умер в результате прогрессии заболевания.
Учитывая единственную неудачу в лечении, был проведен кариологический и молекулярно-генетиче-ский анализ образцов опухоли до лечения и в момент развития рецидива. При СЦИ клеток биоптата лимфоузла, взятого до лечения, не было выявлено хромосомных аберраций. Только методом FISH в 30 % ядер определялась транслокация с вовлечением локуса гена BCL6/3q27 и дополнительный сигнал от локуса гена BCL2/18q21. Делеция ТР53/17р13 и моносомия 17 не выявлялись. Во время рецидива при СЦИ был выявлен клон с множеством субклонов, комплексными нарушениями кариотипа (>20), включая дериваты хромосом 3, 14, 17, дицентрическими и маркерными хромосомами. Методом FISH выявлены транслокации с вовлечением локусов генов BCL6/3q27, IGH/14q32, два
Таблица 3. Результаты лечения 8 больных Table 3. Results of treatment of 8 patients
№ TP53 Индукция R2-mNHL-BFM-90 R2-mNHL-BFM-90 induction Консолидация ауто-ТГСК Auto-HSCT consolidation Результат, мес. Result, months
1 WT ВАВАВА + ПР +23 CR +23
2 mut TP53 АВАВ + Рецидив 2 (умер) Relapse 2 (died)
3 WT ВАВА ПР +19 CR +19
4 WT ВАВА ПР +16 CR +16
5 WT ВАВА + ПР +13 CR +13
б WT ВАВА ПР +9 CR +9
7 WT ВАВА ПР +2 CR +2
а WT ВА+2ЕРОСН ПР +1 CR +1
Примечание: ПР — полная ремиссия.
Note. CR — Complete remission.
дополнительных сигнала от локусов гена IGH/14q32, дополнительный сигнал от локуса гена BCL2/18q21 и де-леция ТР53/17р13.
Методом секвенирования по Сэнгеру была выявлена патогенная мутация в 7-м экзоне гена ТР53. При ретроспективной оценке материала, взятого до лечения, также была выявлена мутация в 7-м экзоне гена ТР53. В ходе дальнейшего исследования опухолевого образца данного больного методом полноэкзомного секве-нирования дополнительно были выявлены множественные мутации в генах MLL/KMT2A, ATM и CXCR5. У остальных 7 больных, у которых сохраняется ремиссия заболевания, мутации в гене ТР53 выявлены не были. При среднем сроке наблюдения 11 месяцев (1—23) БСВ составила 87 % (рис. 1).
Обсуждение
В литературе нет информации относительно комбинации интенсивной ХТ и леналидомида у больных АВС-ДВККЛ и ФЛ3В. В настоящей работе впервые была оценена эффективность подобной комбинации. Смертность, связанная с лечением, равна нулю, при максимальном возрасте больных 69 лет. У 7 из 8 больных достигнута ПР заболевания. Пока небольшие сроки наблюдения и число больных недостаточны для окончательных выводов, но, учитывая прогностически неблагоприятную группу включенных в исследование больных, получение 87 % ПР дает основание для продолжения этого исследования.
Высокая экспрессия белка MUM1 при АВС-ДВККЛ и ФЛ3В, вероятнее всего, является «ахиллесовой пятой» для реализации таргетного воздействия леналидомида. При анализе данных литературы из многочисленных
таргетных препаратов именно леналидомид оказался наиболее успешно интегрирован в схему К-СНОР у больных АВС-ДВККЛ. По данным О.8. Nowakowski и соавт. [13], применение леналидомида в комбинации с К-СНОР (Я2-СНОР) в первой линии терапии поп-ОСВ-ДВККЛ позволило улучшить показатели 2-летней БПВ и ОВ по сравнению с больными, получавшими лечение по программе К-СНОР (60 против 28 %, 83 против 46 % соответственно) и даже нивелировать разницу в ОВ в группах ОСВ-ДВККЛ и поп-ОСВ-ДВККЛ. А. Castellino и соавт. [15] опубликовали отдаленные результаты, доказывающие преимущества программы Я2-СНОР, где в группе больных поп-ОСВ-ДВККЛ 5-летняя БПВ и ОВ составили 64,5 и 74,1 %. В анализируемой группе у 88 % была диагностирована III—IV стадии заболевания, у 56 % 1Р1 составил 4—5 баллов. Несмотря на пожилой возраст большинства больных (49 % больных были старше 70 лет), профиль гематологической и негематологической токсичности не отличался от таковых на программе К-СНОР. Таким образом, интеграция леналидомида в схему К-СНОР позволила нивелировать негативное влияние поп-ОСВ подтипа ДВККЛ на прогноз. Однако, несмотря на полученное преимущество, от 20 до 30 % больных АВС-ДВККЛ остались резистентны к ХТ по схеме Я2-СНОР [13].
Поэтому представляется рациональным не только применить леналидомид в первой линии терапии больных АВС-ДВККЛ, но и интенсифицировать ХТ. Была применена модифицированная программа Я-шКНЬ-ВРМ-90, ввиду длительного и успешного опыта ее применения в терапии агрессивных лимфом [26, 27]. В отличие от схемы К-СНОР в данной про-
Рисунок 1. Бессобытийная выживаемость больных ДВККЛ, получивших лечение по программе R2-m-NHL-BFM-90: однолетняя бессобытийная выживаемость составила 87 % (95 % ДИ: 63-100) при медиане наблюдения 11 мес. (1-23)
Figure 1. Event-free survival rates in DLBCL patients having received treatment according to R2-m-NHL-BFM-90 protocol: the one-year event-free survival was 87 % (95 % CL: 63-100) with a follow-up median of 11 months (1-23).
грамме применяется принцип многокомпонентной блоковой терапии с применением сразу нескольких препаратов, различающихся по механизму действия (этопозид, цитарабин, метотрексат) (табл. 4). Влияние на разные фазы клеточного цикла и фракционированный режим введения позволяют достичь максимально быстрой эрадикации опухолевого клона при лимфомах с высокой митотической активностью. В исследование были также включены больные ФЛ3В цитологического типа в связи со схожестью иммуноморфологи-ческих и молекулярно-генетических характеристик с АВС-ДВККЛ [38]. По профилю экспрессии генов, подобно АВС-ДВККЛ, для ФЛ3В также характерна активация генов сигнального пути МР-хБ [39]. ФЛ3В, хотя и занимает «промежуточное» положение между ФЛ и ДВККЛ, клинически обычно имеет агрессивное течение. Даже несмотря на применение более агрессивных курсов ХТ, 5-летняя ОВ больных ФЛ3В неудовлетворительна и не превышает 45 % [40]. Поэтому для лечения ФЛ3В было бы рационально руководствоваться принципами лечения АВС-ДВККЛ.
В исследовании все больные относились к группе промежуточно-высокого или высокого риска по 1Р1: III—IV стадии, повышение активности сывороточной ЛДГ, ЕСОО > 2 [41], наличие экстранодальных очагов поражения. У всех выявлялась экспрессия МиМ1 и отсутствие С010, высокий индекс пролиферативной активности К167 (до 95 %). В отличие от ФЛ 1—2 цитологического типа, при которой частота поражения костного мозга составляет почти 90 %, ни у одного из больных ФЛ3В, включенных в исследование, поражение костного мозга выявлено не было (клиническая особенность, также характерная для ДВККЛ) [42].
Несмотря на имеющиеся в литературе данные о миело-токсическом воздействии леналидомида, гематологическая токсичность у больных при выполнении данного протокола была приемлемой: максимальное время вос-
становления нейтрофилов после блока В составило всего 2 дня, после блока А —— 5 дней. Только у 69-летней больной после 4 курса развился миелотоксический аг-ранулоцитоз продолжительностью 15 дней.
В результате проведенной терапии у всех больных удалось достичь ремиссии заболевания. Только у одного больного развился ранний рецидив, несмотря на то что в качестве консолидации ему была проведена ауто-ТГСК. В поисках возможных факторов прогноза такого резистентного течения заболевания были проанализированы клинико-лабораторные данные, полученные при первичном обследовании. Однако ни по одному из учитываемых параметров (распространенность, локализация, симптомы опухолевой интоксикации, хромосомные поломки) различий по сравнению с другими больными выявлено не было. Единственным фактором неблагоприятного прогноза, выявленным только у данного больного, была мутация в гене ТР53. Вероятнее всего, клональная эволюция опухоли, с появлением нескольких субклонов, на фоне интенсивного цитостатического воздействия произошла именно при «выключенной» функции белка р53.
B. Chapuy и соавт. [43] в результате полногеномного секвенирования опухолевых образцов 304 больных ДВККЛ выделили в отдельный молекулярный кластер (С2) случаи с биаллельной мутацией в гене TP53. Вне зависимости от молекулярного подтипа эти случаи часто сочетались с делецией 17р, генетической нестабильностью и крайне неблагоприятным прогнозом.
При ДВККЛ мутации в гене ТР53 выявляются примерно в четверти случаев, являясь мощным негативным фактором прогноза у больных как GCB-, так и АВС-ДВККЛ [44-49]. Однако при АВС-ДВККЛ они встречаются чаще [50]. Анализ, проведенный среди 506 больных ДВККЛ в MD Anderson Cancer Center [46], показал статистически достоверное снижение ОВ и БРВ (р = 0,0005 и р = 0,0004) при наличии мутаций
Таблица 4. Схема протокола R2-mNHL-BFM-90 Table 4. Scheme of the R2-mNHL-BFM-90 protocol
Препараты Preparations Дозы Doses Дни Days
Предфаза Prephase
Циклофосфамид Cyclophosphamide 200 мг/м2 в/в капельно 200 mg/m2 IV infusion 1-4
Дексаметазон Dexamethasone 10 мг/м2 в/в капельно 10 mg/m2 IV infusion 1-5
Блок R2-A Block R2-A
Леналидомид Lenalidomide 25 мг ежедневно энтерально 25 mg daily enteral 1-10
Ифосфамид Ifosfamide 800 мг/м2 в/в капельно 800 mg/m2 IV infusion 1-5
Метотрексат Methotrexate 1000 мг/м2 в/в капельно в течение 12 часов 1000 mg/m2 IV infusion for 12 hours 1
Винкристин Vincristine 2 мг в/в струйно 2 mg IV bolus 1
Доксорубицин Doxorubicin 50 мг/м2 в/в капельно 50 mg/m2 IV infusion 3
Цитарабин Cytarabine 150 мг/м2 в/в капельно 2 раза в сутки 150 mg/m2 IV infusion 2 times a day 4-5
Этопозид Etoposide 120 мг/м2 в/в капельно 120 mg/m2 IV infusion 4-5
Дексаметазон Dexamethasone 10 мг/м2 в/в капельно 10 mg/m2 IV infusion 1-5
Ритуксимаб Rituximab 375 мг/м2 в/в капельно за 6 часов 375 mg/m2 IV infusion in 6 hours 0
Блок R2-B Block R2-B
Леналидомид Lenalidomide 25 мг ежедневно энтерально 25 mg daily enteral 1-10
Циклофосфамид Cyclophosphamide 200 мг/м2 в/в капельно 200 mg/m2 IV infusion 1-5
Метотрексат Methotrexate 1000 мг/м2 в/в капельно в течение 12 часов 1000 mg/m2 IV infusion for 12 hours 1
Винкристин Vincristine 2 мг в/в струйно 2 mg IV bolus 1
Доксорубицин Doxorubicin 25 мг/м2 в/в капельно 25 mg/m2 IV infusion 4-5
Дексаметазон Dexamethasone 10 мг/м2 в/в капельно 10 mg/m2 IV infusion 1-5
Ритуксимаб Rituximab 375 мг/м2 в/в капельно за 6 часов 375 mg/m2 IV infusion in 6 hours 0
в гене ТР53. Однако важно отметить, что все исследования касались больных, которые получали терапию по программе R-CHOP. Данные о прогностическом влиянии мутаций в гене TP53 на результаты интенсивной ХТ в комбинации с леналидомидом в мировой литературе отсутствуют.
Таким образом, полученные положительные результаты дают основания для продолжения работы, увеличения числа больных, сроков наблюдения, а также лабораторных
данных по детекции мутаций в гене ТР53. В перспективе рационально проведение рандомизированного исследования в группах больных с леналидомидом и без. Для больных ДВККЛ и ФЛ3В с ранней идентификацией мутаций в гене ТР53, а также в случае резистентности к ХТ по программе К2-шКИЬ-ВРМ-90, необходимо рассмотреть возможность проведения трансплантации аллогенных гемо-поэтических стволовых клеток или продолжить поиск других альтернативных схем ХТ.
Литература
1. Alizadeh A.A., Eisen M.B., Davis R.E., et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature. 2000; 403: 503-11. PMID: 10676951
2. Rosenwald A., Wright G., Chan W.C., et al. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002; 346: 1937-47 PMID: 12075054
3. Visco C., Yan Li, Xu-Monette Z.Y., et al. Comprehensive gene expression profiling and immunohistochemical studies support application of immunophenotypic algorithm for molecular subtype classification in diffuse large B-cell lymphoma: A report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Leukemia. 2012; 26(9): 2103-13. DOI: 10.1038/leu.2012.83
4. Shipp M.A., Harrington D.P. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. The international non-Hodgkin's Lymphoma prognostic factors project. N Engl J Med. 1993; 329(14): 987-94. DOI: 10.1056/ NEJM199309303291402
5. Leonard J.P., Kolibaba K.S., Reeves J.A., et al. Randomized Phase II Study of R-CHOP With or Without Bortezomib in Previously Untreated Patients With Non-Germinal Center B-Cell-Like Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2017; 35(31): 3538-46. DOI: 10.1200/Jœ.2017.73.2784
6. Vitolo U., Trnëny M., Belada D.. et al. Obinutuzumab or Rituximab Plus CHOP in Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Final Results from an Open-Label, Randomized Phase 3 Study (GOYA). Blood. 2016; 128: 470. 7 Vitolo U., Trnëny M., Belada D., et al. Obinutuzumab or rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in previously untreated diffuse large B-Cell lymphoma. J Clin Oncol. 2017; 35(31): 3529-37 DOI: 10.1200/|œ.201773.3402
8. Younes A., Sehn L.H., Johnson P., et al. A Global, Randomized, Placebo-Controlled, Phase 3 Study of Ibrutinib Plus Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone (RCHOP) in Patients with Previously Untreated Non-Germinal Center B-Cell-like (GCB) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL). ASH. 2018; 784.
9. Mondello P., Steiner N., Willenbacher W., et al. Lenalidomide in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Is It a Valid Treatment Option? Oncologist. 2016; 21(9): 1107-12. DOI: 10.1634/theoncologist.2016-0103
10. Hernandez-Ilizaliturri F.J., Deeb G., Zinzani P.L., et al. Higher Response to Lenalidomide in Relapsed/ Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma in Nongermi-nal Center B-Cell-Like Than in Germinal Center B-Cell-Like Phenotype. Cancer. 2011; 117(22): 5058-66. DOI: 10.1002/cncr.26135
11. Thieblemont C., Tilly H., Gomes de Silva M., et al. Lenalidomide maintenance compared with placebo in responding elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with first-line rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol. 2017; 35(22): 2473-81. DOI: 10.1200/Jœ.201776984
12. Vitolo U., Chiappella A., Franceschetti S., et al. Lenalidomide plus R-CHOP21 in elderly patients with untreated diffuse large B-cell lymphoma: results of the REAL07 open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014; 15(7): 730-7. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70191-3
13. Nowakowski G.S., LaPlant B., Macon W.R., et al. Lenalidomide combined with R-CHOP overcomes negative prognostic impact of non-germinal center B-cell phenotype in newly diagnosed diffuse large B-Cell lymphoma: a phase II study. J Clin Oncol. 2015; 33(3): 251-7 DOI: 10.1200/Jœ.2014.55.5714
14. Nowakowski G.S., Chiappella A., Witzig T.E., et al. ROBUST: Lenalidomide-R-CHOP versus placebo-R-CHOP in previously untreated ABC-type diffuse large B-cell lymphoma. Future Oncol. 2016; 12(13): 1553-63. DOI: 10.2217/fon-2016-0130
References
1. Alizadeh A.A., Eisen M.B., Davis R.E., et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature. 2000; 403: 503-11. PMID: 10676951
2. Rosenwald A., Wright G., Chan W.C., et al. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002; 346: 1937-47. PMID: 12075054
3. Visco C., Yan Li, Xu-Monette Z.Y., et al. Comprehensive gene expression profiling and immunohistochemical studies support application of immunophenotypic algorithm for molecular subtype classification in diffuse large B-cell lymphoma: A report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Leukemia. 2012; 26(9): 2103-13. DOI: 10.1038/leu.2012.83
4. Shipp M.A., Harrington D.P. A predictive model for aggressive non-Hodg-kin's lymphoma. The international non-Hodgkin's Lymphoma prognostic factors project. N Engl J Med. 1993; 329(14): 987-94. DOI: 10.1056/ NEJM199309303291402
5. Leonard J.P., Kolibaba K.S., Reeves J.A., et al. Randomized Phase II Study of R-CHOP With or Without Bortezomib in Previously Untreated Patients With Non-Germinal Center B-Cell-Like Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2017; 35(31): 3538-46. DOI: 10.1200/Jœ.2017.73.2784
6. Vitolo U., Trnëny M., Belada D.. et al. Obinutuzumab or Rituximab Plus CHOP in Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Final Results from an Open-Label, Randomized Phase 3 Study (GOYA). Blood. 2016; 128: 470.
7. Vitolo U., Trnëny M., Belada D., et al. Obinutuzumab or rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in previously untreated diffuse large B-Cell lymphoma. J Clin Oncol. 2017; 35(31): 3529-37. DOI: 10.1200/JCO.2017.73.3402
8. Younes A., Sehn L.H., Johnson P., et al. A Global, Randomized, Placebo-Controlled, Phase 3 Study of Ibrutinib Plus Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone (RCHOP) in Patients with Previously Untreated Non-Germinal Center B-Cell-like (GCB) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL). ASH. 2018; 784.
9. Mondello P., Steiner N., Willenbacher W., et al. Lenalidomide in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Is It a Valid Treatment Option? Oncologist. 2016; 21(9): 1107-12. DOI: 10.1634/theoncologist.2016-0103
10. Hernandez-Ilizaliturri F.J., Deeb G., Zinzani P.L., et al. Higher Response to Lenalidomide in Relapsed/ Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma in Nonger-minal Center B-Cell-Like Than in Germinal Center B-Cell-Like Phenotype. Cancer. 2011; 117(22): 5058-66. DOI: 10.1002/cncr.26135
11. Thieblemont C., Tilly H., Gomes de Silva M., et al. Lenalidomide maintenance compared with placebo in responding elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with first-line rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol. 2017; 35(22): 2473-81. DOI: 10.1200/Jœ.2017.76984
12. Vitolo U., Chiappella A., Franceschetti S., et al. Lenalidomide plus R-CHOP21 in elderly patients with untreated diffuse large B-cell lymphoma: results of the REAL07 open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014; 15(7): 730-7 DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70191-3
13. Nowakowski G.S., LaPlant B., Macon W.R., et al. Lenalidomide combined with R-CHOP overcomes negative prognostic impact of non-germinal center B-cell phenotype in newly diagnosed diffuse large B-Cell lymphoma: a phase II study. J Clin Oncol. 2015; 33(3): 251-7 DOI: 10.1200/Jœ.2014.55.5714
14. Nowakowski G.S., Chiappella A., Witzig T.E., et al. ROBUST: Lenalido-mide-R-CHOP versus placebo-R-CHOP in previously untreated ABC-type diffuse large B-cell lymphoma. Future Oncol. 2016; 12(13): 1553-63. DOI: 10.2217/ fon-2016-0130
15. Castellino A., Chiappella A., LaPlant B.R., Pederson L.D., et al. Lenalidomide plus R-CHOP21 in newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): long-term follow-up results from a combined analysis from two phase 2 trials. Blood Cancer Journal. 2018; 8: 108. DOI: 10.1038/s41408-01 8-0145-9
16. Davis R.E., Ngo V.N., Lenz G., et al. Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma. Nature. 2010; 463: 88-92.
17. Davis R.E., Brown K.D., Siebenlist U., Staudt L.M. Constitutive nuclear factor kappa B activity is required for survival of activated B Cell-like diffuse large B cell lymphoma cells. J Exp Med. 2001; 194: 1861-74. DOI: 10.1038/nature08638
18. Zhang L.H., Kosek J., Wang M., et al. Lenalidomide efficacy in activated b-cell-like subtype diffuse large B-cell lymphoma is dependent upon IRF4 and cereblon expression. Br J Haematol. 2013; 160(4): 487-502. DOI: 10.1111/b|h.12172
19. Yang Y., Shaffer A.L., Emre N.C., et al. Exploiting synthetic lethality for the therapy of ABC diffuse large B cell lymphoma. Cancer Cell. 2012; 21 (6): 723-37. DOI: 10.1016/j.ccr. 2012.05.024
20. Bosga-Bouwer A.G., van den Berg A., Haralambieva E., et al. Molecular, cytogenetic, and immunophenotypic characterization of follicular lymphoma grade 3B; a separate entity or part of the spectrum of diffuse large B-cell lymphoma or follicular lymphoma? Hum Pathol. 2006; 37: 528-33. DOI: 10.1016/j.hump-ath.2005.12.005
21. Karube K., Guo Y., Suzumiya J., et al. CD10-MUM1 follicular lymphoma lacks BCL2 gene translocation and shows characteristic biologic and clinical features. Blood. 2007; 109(7): 3076-9. DOI: 10.1182/blood-2006-09-045989
22. Wahlin B.E., Yri O.E., Kimby E., et al. Clinical significance of the WHO grades of follicular lymphoma in a population-based cohort of 505 patients with long follow-up times. Br J Haematol. 2012; 156(2): 225-33. DOI: 10.1111Д1365-2141.2011.08942
23. Freedman A. Follicular lymphoma: 201 8 update on diagnosis and management. Am J Hematol. 2018; 93(2): 296-305. DOI: 10.1002/ajh.24937
24. Габеева Н.Г., Звонков Е.Е., Королева Д.А. и др. Успешный опыт терапии больного генерализованной non-GCB-ДВККЛ по протоколу R-mNHL-BFM-90 с леналидомидом: собственное наблюдение и обзор литературы. Терапевтический архив. 2018: 90(7):96-101; DOI: 10.26442/ terarkh201890796-101.
25. Godfrey J.K., Nabhan C., Karrison T., et al. Phase 1 Study of Lenalidomide Plus Dose-Adjusted EPOCH-R in Patients With Aggressive B-Cell Lymphomas With Deregulated MYC and BCL2. Cancer. 2019; 125(11): 1830-6. DOI: 10.1002/cncr.31877
26. Магомедова А.У., Кравченко С.К., Кременецкая A.M. и др. Девятилетний опыт лечения больных диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой. Терапевтический архив. 2011; 83(7): 5-10. PMID: 21894745
27 Звонков Е.Е., Морозова А.К., Кравченко С.К. Лечение взрослых больных первичной диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой желудка по модифицированной программе NHL-BFM-90. Программное лечение заболеваний системы крови. Под ред. Савченко В.Г. М.: Практика; 2012.
28. Пластинина Л.В., Ковригина А.М., Обухова Т.Н. и др. Фолликулярная лимфома 3-го цитологического типа: de novo и трансформированный вари анты заболевания (собственные данные). Клиническая онкогематология. 2017; 10(4): 453-63. DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-453-463
29. Swerdlow S.H., Campo E, Harris N.L., et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Revised 4th edn. IARC. Lyon; 2016.
30. Программное лечение заболеваний системы крови: сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика; 201 8.
31. Hans C.P., Weisenburger D.D., Greiner T.C., et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B cell lymphoma by immunohistochem-
15. Castellino A., Chiappella A., LaPlant B.R., Pederson L.D., et al. Lenalidomide plus R-CHOP21 in newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): long-term follow-up results from a combined analysis from two phase 2 trials. Blood Cancer Journal. 2018; 8: 108. DOI: 10.1038/s41408-018-0145-9
16. Davis R.E., Ngo V.N., Lenz G., et al. Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma. Nature. 2010; 463: 88-92.
17. Davis R.E., Brown K.D., Siebenlist U., Staudt L.M. Constitutive nuclear factor kappa B activity is required for survival of activated B Cell-like diffuse large B cell lymphoma cells. J Exp Med. 2001; 194: 1861-74. DOI: 10.1038/nature08638
18. Zhang L.H., Kosek J., Wang M., et al. Lenalidomide efficacy in activated b-cell-like subtype diffuse large B-cell lymphoma is dependent upon IRF4 and cereblon expression. Br J Haematol. 2013; 160(4): 487-502. DOI: 10.1111/b|h.12172
19. Yang Y., Shaffer A.L., Emre N.C., et al. Exploiting synthetic lethality for the therapy of ABC diffuse large B cell lymphoma. Cancer Cell. 2012; 21 (6): 723-37 DOI: 10.1016/^.2012.05.024
20. Bosga-Bouwer A.G., van den Berg A., Haralambieva E., et al. Molecular, cytogenetic, and immunophenotypic characterization of follicular lymphoma grade 3B; a separate entity or part of the spectrum of diffuse large B-cell lymphoma or follicular lymphoma? Hum Pathol. 2006; 37: 528-33. DOI: 10.1016/|. humpath.2005.12.005
21. Karube K., Guo Y., Suzumiya J., et al. CD10-MUM1 follicular lymphoma lacks BCL2 gene translocation and shows characteristic biologic and clinical features. Blood. 2007; 109(7): 3076-9. DOI: 10.1182/blood-2006-09-045989
22. Wahlin B.E., Yri O.E., Kimby E., et al. Clinical significance of the WHO grades of follicular lymphoma in a population-based cohort of 505 patients with long follow-up times. Br J Haematol. 2012; 156(2): 225-33. DOI: 10.1111Д1365-2141.2011.08942
23. Freedman A. Follicular lymphoma: 2018 update on diagnosis and management. Am J Hematol. 2018; 93(2): 296-305. DOI: 10.1002/a|h.24937
24. Gabeeva N.G., Zvonkov E.E., Koroleva D.A., et al. Successful experience of treatment of a patient with generalized non-GCB- DLBCL using the R-mN-HL-BFM-90 protocol with lenalidomide: case report and review of literature. Terapevticheskii arkhiv. 2018; 90(7): 96-101 (In Russian). DOI: 10.26442/ter-arkh201890796-101
25. Godfrey J.K., Nabhan C., Karrison T., et al. Phase 1 Study of Lenalidomide Plus Dose-Ad|usted EPOCH-R in Patients With Aggressive B-Cell Lymphomas With Deregulated MYC and BCL2. Cancer. 2019; 125(11): 1830-6. DOI: 10.1002/cncr.31877
26. Magomedova A.U., Kravchenko S.K., Kremenetskaya A.M., et al. Nine-year experience in the treatment of patients with diffuse large B-cell lymphosarcoma. Terapevticheskiy arkhiv. 2011: 83(7): 5-10 (In Russian). PMID: 21894745
27. Zvonkov E.A., Morozova A.K., Kravchenko S.K. Treatment of adult patients with primary diffuse large B-cell lymphosarcoma of the stomach according to the modified program NHL-BFM-90. Treatment of diseases of the blood system. Savchenko V.G., ed. Moscow: Practice; 2012 (In Russian).
28. Plastinina L.V., Kovrigina A.M., Obukhova T.N., et al. The Comparison of De Novo Grade 3 Follicular Lymphoma and Transformed Grade 3 Follicular Lymphoma: Own Data. Winicheskaya onkogematologiya. 2017; 10(4): 453-63 (In Russian). DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-453-463
29. Swerdlow S.H., Campo E, Harris N.L., et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Revised 4th edn. IARC. Lyon; 2016.
30. Program treatment of diseases of the blood system: a collection of diagnostic algorithms and protocols for the treatment of diseases of the blood system. Savchenko V.G., ed. Moscow: Praktika; 2018 (In Russian).
31. Hans C.P., Weisenburger D.D., Greiner T.C., et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B cell lymphoma by immunohistochem-
istry using a tissue microarray. Blood. 2004; 103(1): 275-82. DOI: 10.1182/ blood-2003-05-1545
32. http://p53.iarc.fr/Download/TP53_DirectSequencing_IARC.pdf
33. http://station2.arrest.tools/glass/
34. http://vps338341.ovh.net/
35. https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic
36. International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 1993; 329(14): 987-94. DOI: 10.1056/NEJM199309303291402
37 Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0 (CTCAE). 2009. URL: http://ctep.cancer.gov/protocol Development/electronic_applica-tions/docs/ctcaev3.pdf.
38. Horn H., Schmelter C., Leich E., et al. Follicular lymphoma grade 3B is a distinct neoplasm according to cytogenetic and immunohistochemical profiles. Haematologica. 2011; 96(9): 1327-34. DOI: 10.3324/haematol.2011.042531
39. Leich E., Salaverria I., Bea S., et al. Follicular lymphomas with and without translocation t( 14; 1 8) differ in gene expression profiles and genetic alterations. Blood. 2009; 114(4): 826-34. DOI: 10.1182/blood-2009-01-198580
40. Mustafa A.M., Rybicki L., Nomani L., et al. Grade 3 Follicular Lymphoma: Outcomes in the Rituximab Era. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017; 17(12): 797-803. DOI: 10.1016/j.clml.2017.0Z002
41. Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C., et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1982; 5(6): 649-55. PMID: 7165009
42. Park Y., Park B.B., Jeong J.Y., et al. Assessment of bone marrow involvement in patients with lymphoma: report on a consensus meeting of the Korean Society of Hematology Lymphoma Working Party. Korean J Intern Med. 2016; 31 (6): 1030-1041. DOI: 10.3904/kjim.2015.006
43. Chapuy B., Stewart C., Dunford A.J. et al., Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nat Med. 2018; 24(5): 679-90. DOI: 10.1038/s41591 -018-0016-8
44. Zenz T., Kreuz M., Fuge M., et al. TP53 mutation and survival in aggressive B cell lymphoma. Int. J. Cancer. 2017; 141: 1381-88. DOI: 10.1002/ijc.30838
45. Xu-Monette Z.Y., Wu L., Visco C., et al. Mutational profile and prognostic significance of TP53 in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP: report from an International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Blood. 2012; 120(19): 3986-96. DOI: 10.1182/blood-2012-05-433334
46. Xu-Monette Z.Y., Medeiros L.J., Li Y., et al. Dysfunction of the TP53 tumor suppressor gene in lymphoid malignancies. Blood. 2012; 119(16): 3668-83. DOI: 10.1182/blood-2011 -11-366062
47 Levine A.J., Vosburgh E. P53 mutations in lymphomas: position matters. Blood. 2008; 112(8): 2997-8. DOI: 10.1182/blood-2008-07-167718
48. Young K.H., Leroy K., Moller M.B., et al. Structural profiles of TP53 gene mutations predict clinical outcome in diffuse large B-cell lymphoma: an international collaborative study. Blood. 2008; 112(8): 3088-98. DOI: 10.1182/ blood-2008-01 -129783
49. Joerger A.C., Fersht A.R. Structural biology of the tumor suppressor p53. Annu Rev Biochem. 2008; 77: 557-82. DOI: 10.1146/annurev.bio-chem.77060806.091238
50. Sun P., Chen C., Xia Y., et al. Mutation Profiling of Malignant Lymphoma by Next-Generation Sequencing of Circulating Cell-Free DNA. J Cancer. 2019; 10(2): 323-31. DOI: 10.7150/jca.27615
istry using a tissue microarray. Blood. 2004; 103(1): 275-82. DOI: 10.1182/ blood-2003-05-1545
32. http://p53.iarc.fr/Download/TP53_DirectSequencing_IARC.pdf
33. http://station2.arrest.tools/glass/
34. http://vps338341.ovh.net/
35. https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic
36. International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 1993; 329(14): 987-94. DOI: 10.1056/NEJM199309303291402
37. Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0 (CTCAE). 2009. URL: http://ctep.cancer.gov/protocol Development/electronic_applica-tions/docs/ctcaev3.pdf.
38. Horn H., Schmelter C., Leich E., et al. Follicular lymphoma grade 3B is a distinct neoplasm according to cytogenetic and immunohistochemical profiles. Haematologica. 2011; 96(9): 1327-34. DOI: 10.3324/haematol.2011.042531
39. Leich E., Salaverria I., Bea S., et al. Follicular lymphomas with and without translocation t( 14; 18) differ in gene expression profiles and genetic alterations. Blood. 2009; 114(4): 826-34. DOI: 10.1182/blood-2009-01-198580
40. Mustafa A.M., Rybicki L., Nomani L., et al. Grade 3 Follicular Lymphoma: Outcomes in the Rituximab Era. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017; 17(12): 797-803. DOI: 10.1016/j.clml.2017.0Z002
41. Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C., et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1982; 5(6): 649-55. PMID: 7165009
42. Park Y., Park B.B., Jeong J.Y., et al. Assessment of bone marrow involvement in patients with lymphoma: report on a consensus meeting of the Korean Society of Hematology Lymphoma Working Party. Korean J Intern Med. 2016; 31(6): 1030-1041. DOI: 10.3904/kjim.2015.006
43. Chapuy B., Stewart C., Dunford A.J. et al., Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nat Med. 2018; 24(5): 679-90. DOI: 10.1038/s41591-018-0016-8
44. Zenz T., Kreuz M., Fuge M., et al. TP53 mutation and survival in aggressive B cell lymphoma. Int. J. Cancer. 2017; 141: 1381-88. DOI: 10.1002/ijc.30838
45. Xu-Monette Z.Y., Wu L., Visco C., et al. Mutational profile and prognostic significance of TP53 in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP: report from an International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Blood. 2012; 120(19): 3986-96. DOI: 10.1182/blood-2012-05-433334
46. Xu-Monette Z.Y., Medeiros L.J., Li Y., et al. Dysfunction of the TP53 tumor suppressor gene in lymphoid malignancies. Blood. 2012; 119(16): 3668-83. DOI: 10.1182/blood-2011-11-366062
47 Levine A.J., Vosburgh E. P53 mutations in lymphomas: position matters. Blood. 2008; 112(8): 2997-8. DOI: 10.1182/blood-2008-07-167718
48. Young K.H., Leroy K., Moller M.B., et al. Structural profiles of TP53 gene mutations predict clinical outcome in diffuse large B-cell lymphoma: an international collaborative study. Blood. 2008; 112(8): 3088-98. DOI: 10.1182/ blood-2008-01-129783
49. Joerger A.C., Fersht A.R. Structural biology of the tumor suppressor p53. Annu Rev Biochem. 2008; 77: 557-82. DOI: 10.1146/annurev.bio-chem.77060806.091238
50. Sun P., Chen C., Xia Y., et al. Mutation Profiling of Malignant Lymphoma by Next-Generation Sequencing of Circulating Cell-Free DNA. J Cancer. 2019; 10(2): 323-31. DOI: 10.7150/jca.27615
Информация об авторах
Габеева Нэлли Георгиевна*, кандидат медицинских наук, врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии лимфом с круглосуточным и дневным стационарами ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: dr.gabeeva@gmail.com, тел.:+7(495) 612-4382, доб. 16-97; 125167 г. Москва, Новый Зыковский проезд, 4. ORCID: https//orcid.org/0000-0001-5171-0414
Королева Дарья Александровна, врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии лимфом с круглосуточным и дневным стационарами ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
e-mail: koroleva_12-12@mail.ru;
ORCID: https//orcid.org/00 00-0001-5762-8294
Смольянинова Анна Константиновна, кандидат медицинских наук, врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии лимфом с круглосуточным и дневным стационарами ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail anmo8@mail.ru;
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0591-2589
Беляева Анастасия Валерьевна, врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии лимфом с круглосуточным и дневным стационарами ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
e-mail: dr.belyaeva.a@gmail.com;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4913-2245
Татарникова Светлана Андреевна, врач-гематолог отделения
интенсивной высокодозной химиотерапии лимфом с круглосуточным
и дневным стационарами ФГБУ «Национальный медицинский
исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения
Российской Федерации,
e-mail: lana.tatarnikova.89@mail.ru;
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8803-1079
Гемджян Эдуард Георгиевич, старший научный сотрудник информационно-аналитического отдела ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: edstat@mail.ru;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8357-977X
Цыганкова Светлана Валерьевна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории палео- и этногенетики Курчатовского комплекса НБИКС-природоподобных технологий НИЦ «Курчатовский институт»,
e-mail: svetlana.tsygankova@gmail.com; ORCID: https//orcid.org/0000-0003-1065-3702
Information about the authors
Nelli G. Gabeeva*, Cand. Sci. (Med.), Hematologist, Intensive High-dose Chemotherapy of Lymphomas Department with a 24-hour Hospital, National Research Centre for Hematology,
e-mail: dr.gabeeva@gmail.com, tel.:+7(495) 612-4382, ext. 16-97; 125167 Moscow, Novyy Zykovskiy proezd, 4. ORCID: https//orcid.org/0000-0001 -5171-0414
Daria A. Koroleva, Hematologist, Intensive High-dose Chemotherapy of Lymphomas Department with a 24-hour Hospital, National Research Centre for He-matology,
e-mail:koroleva_12-12@mail.ru;
ORCID: https//orcid. org/0000-0001 -5762-8294
Anna K. Smolyaninova, Cand. Sci. (Med.), Hematologist, Intensive High-dose Chemotherapy of Lymphomas Department with a 24-hour Hospital, National Research Centre for Hematology, e-mail anmo8@mail.ru;
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0591-2589
Anastasia V. Belyaeva, Hematologist, Intensive High-dose Chemotherapy of Lymphomas Department with a 24-hour Hospital, National Research Centre for Hematology,
e-mail:dr.belyaeva.a@gmail.com;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4913-2245
Svetlana A. Tatarnikova, Hematologist, Intensive High-dose Chemotherapy of Lymphomas Department with a 24-hour Hospital, National Research Centre for Hematology,
e-mail: lana.tatarnikova.89@mail.ru;
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8803-1079
Eduard G. Gemdzhyan, Senior Researcher, Information and Analytical Department, National Research Centre for Hematology, e-mail: edstat@mail.ru;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8357-977X
Svetlana V. Tsygankova, Cand. Sci. (Biol.), Senior Researcher, Laboratory of Paleo- and Ethnogenetics, Nature-Like Technologies Kurchatov Complex, National Research Centre "Kurchatov Institute", e-mail: svetlana.tsygankova@gmail.com; ORCID: https//orcid.org/0000-0003-1065-3702
Булыгина Евгения Станиславовна, кандидат биологических наук, ведущий
научный сотрудник ресурсного центра молекулярно-клеточной биологии
Курчатовского комплекса НБИКС-природоподобных технологий НИЦ
«Курчатовский институт»,
e-mail: eugenia.bulygina@gmail.com;
ORCID: https//orcid.org/0000-0003-3795-0571
Расторгуев Сергей Михайлович, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории палео- и этногенетики Курчатовского комплекса НБИКС — природоподобных технологий НИЦ «Курчатовский институт»,
e-mail: rastorgueff@gmail.com;
ORCID: https//orcid.org/0000-0002-0095-0255
Недолужко Артем Валерьевич, кандидат биологических наук, руководитель лаборатории палео- и этногенетики Курчатовского комплекса НБИКС — природоподобных технологий НИЦ «Курчатовский институт», e-mail: nedoluzhko@gmail.com; ORCID: https//orcid.org/0000-0001 -7040-0892
Нарайкин Олег Степанович, доктор технических наук, профессор, член-корреспондент РАН, заместитель директора по научной работе и связям с органами государственной власти НИЦ «Курчатовский институт».
Бидерман Белла Вениаминовна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной гематологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: bella_biderman@mail.ru; ORCID: https//orcid.org/0000-0002-6253-3334
Судариков Андрей Борисович, доктор медицинских наук, заведующий
лабораторией молекулярной генетики ФГБУ «Национальный медицинский
исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения
Российской Федерации,
е-mail: a.sudarikov@blood.ru;
ORCID: https://orcid.org/0000-0001 -9463-9187
Ковригина Алла Михайловна, доктор биологических наук, заведующая
патологоанатомическим отделением ФГБУ «Национальный медицинский
исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения
Российской Федерации,
e-mail: kovrigina.alla@gmail.com;
ORCID: https//orcid.org/0000-0002-1082-8659
Обухова Татьяна Никифоровна, кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией кариологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: obukhova_t@mail.ru; ORCID: https//orcid.org/0000-0003-1613-652X
Evgeniya S. Bulygina, Cand. Sci. (Biol.), Leading Researcher, Resource Centre of
Molecular Cell Biology, Nature-Like Technologies Kurchatov Complex, National
Research Centre "Kurchatov Institute",
e-mail: eugenia.bulygina@gmail.com;
ORCID: https//orcid.org/0000-0003-3795-0571
Sergey M. Rastorguev, Cand. Sci. (Biol.), Senior Researcher, Laboratory of Paleo- and Ethnogenetics, Nature-Like Technologies Kurchatov Complex, National Research Centre "Kurchatov Institute", e-mail: rastorgueff@gmail.com; ORCID: https//orcid.org/0000-0002-0095-0255
Artyom V. Nedoluzhko, Cand. Sci. (Biol.), Head of the Laboratory of Paleo-and
Ethnogenetics, Nature-Like Technologies Kurchatov Complex, National Research
Centre "Kurchatov Institute",
e-mail: nedoluzhko@gmail.com;
ORCID: https//orcid.org/0000-0001-7040-0892
Oleg S. Naraikin, Dr. Sci. (Tech.), Prof., RAS Corresponding Member, Deputy Director for Research and Relations with Government Agencies, National Research Centre "Kurchatov Institute".
Bella V. Biderman, Cand. Sci. (Biol.), Senior Researcher, Laboratory of Molecular Hematology, National Research Centre for Hematology, e-mail: bella_biderman@mail.ru; ORCID: https//orcid.org/0000-0002-625 3-3334
Andrey B. Sudarikov, Dr. Sci. (Med.), Head of the Laboratory of Molecular Genetics, National Research Centre for Hematology, e-mail: a.sudarikov@blood.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9463-9187
Alla M. Kovrigina, Dr. Sci. (Biol.), Head of the Pathology Department, National
Research Centre for Hematology,
e-mail:kovrigina.alla@gmail.com;
ORCID: https//orcid.org/0000-0002-1082-8659
Tatyana N. Obukhova, Cand. Sci. (Med.), Head of the Karyology Laboratory,
National Research Centre for Hematology,
e-mail: obukhova_t@mail.ru;
ORCID: https//orcid.org/0000-0003-1613-652X
Звонков Евгений Евгеньевич, доктор медицинских наук, заведующий отделением интенсивной высокодозной химиотерапии лимфом с круглосуточным и дневным стационарами ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: dr.zvonkov@gmail.com; ORCID: https//orcid.org/0000-0002-2639-7419
Evgeny E. Zvonkov, Dr. Sci. (Med.), Head of the Department of Intensive Highdose Chemotherapy of Lymphomas with a 24-hour Hospital, National Research Centre for Hematology, e-mail:dr.zvonkov@gmail.com; ORCID: https//orcid. org/0000-0002-2639-7419
* Автор, ответственный за переписку
Поступила: 20.02.2019 Принята к печати: 14.05.2019
* Corresponding author
Received 20 Feb 2019 Accepted 14 May 2019
