CC BY
67
УДК 619:616.3+619:615.3
ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ И ВОЗМОЖНЫЕ ОТДАЛЕННЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ЛЕВОСУЛЬФАЦИНА Сарыгина А.А., Муртазина Г.Х.*, Макаев Х.Н.
ФГУ «Федеральный центр токсикологической и радиационной безопасности животных», г.Казань ФГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет»*
Ключевые слова: токсикология, антибактериальный препарат.
Key words: toxicology, bactericidal preparation.
Анализ современного состояния этиотропного лечения молодняка сельскохозяйственных животных при желудочно-кишечных болезнях констатирует актуальность проблемы изыскания и внедрения в лечебную практику новых антимикробных препаратов, сочетающих высокую активность в отношении этиологических агентов болезней и не оказывающих отрицательного действия на механизмы защиты организма животного.
Исходя из этого в процессе изыскания эффективных химиотерапевтических средств для лечения животных при желудочнокишечных заболеваниях нами разработана рецептура лекарственного средства левосульфацин, включающая в своем составе антимикробные, иммуномодулирующие и обезболивающие препараты (1).
Ранее проведенными исследованиями установлено, что левосульфацин обладает бактерицидной активностью в отношении патогенных грамположительных и грамотрицательных бактерий -возбудителей желудочно-кишечных болезней животных, а при однократной подкожной инъекции белым мышам и внутрижелудочном введении кроликам согласно ГОСТу 12.1.007-76 относится к III классу опасности - веществам умеренно опасным (2, 3).
Целью данных исследований являлась определить острую токсичность левосульфацина в опыте на белых крысах, изучить кумулятивные свойства и возможные отдаленные последствия при многократном внутрижелудочном введении его лабораторным животным.
Материалы и методы. В опытах использовали 30 белых крыс массой 200-220г. и 28 кроликов массой 2-2,5 кг. Перед началом опытов проводили взвешивание подопытных животных, группы формировали по принципу аналогов. В период проведения экспериментов поддерживали одинаковые условия кормления и содержания животных в соответствии с зоотехническими нормами. За подопытными животными вели ежедневное наблюдение в течение 30-60 суток в зависимости от цели опыта, учитывая
клиническую картину интоксикации, количество павших и выживших с момента введения препарата и результаты патологоанатомического вскрытия животных, павших и умерщвленных в разные сроки опыта.
Острую токсичность левосульфацина изучали на 30 белых крысах, разделенных на 6 групп по 5 в каждой. Препарат вводили в нативном виде в дозах 10; 15; 20; 30 и 40 мл/кг.
Оценку кумулятивных свойств левосульфацина проводили с использованием 10 кроликов по методу Ьішш (1961), используя тест «субхронической токсичности». Начальная доза вводимого препарата составляла 1/10 ЛД50 при однократном введении.
Изучение возможного влияния левосульфацина на спермо- и
овогенез, эмбриотоксического, тератогенного и гонадотоксического действия провели на 18 самках и 6 самцах кроликов согласно
«Методическим указаниям по определению токсических свойств
препаратов применяемых в ветеринарии и животноводстве» и «Методическим указаниям по изучению общетоксического действия фармакологических веществ» (4, 5). При этом испытуемое соединение задавали перорально в дозе 1/10 ЛД50 один раз в день в течение 15 суток 9 самкам и 3 самцам кроликов, а контрольные животные (9 самок и 3 самца) получали обычный корм. По истечении этого времени самок подсаживали к самцам. Учитывали количество осемененных и небеременных самок, как в опытной, так и контрольной группах. В последующем беременным самкам опытной группы продолжали вводить внутрижелудочно
левосульфацин в дозе 1/10 ЛД50 один раз в течение 15 суток с первого дня беременности. Беременным животным контрольной группы (9 животных) вводили адекватное количество дистиллированной воды.
Эмбриотоксическое действие левосульфацина изучали после эвтаназии на 15 и 28 сутки беременных крольчих опытных и контрольных групп подсчетом в матке плодов и желтых тел в яичнике. С целью определения влияния препарата на развитие плодов проводили морфометрическую оценку. После оценки показателей эмбриональной гибели все плоды осматривали на наличие внешних аномалий и вариаций развития, определяли краниокаудальный размер и диаметр плаценты. Выборочно у 1/3 части плодов оценивали аномалии развития внутренних органов.
Статистическую обработку результатов исследований проводили с использованием пакетов программ Біаіївііса.
Результаты исследований. Данные по изучению острой токсичности левосульфацина при внутрижелудочном введении белым крысам обобщены и представлены в таблице 1.
1. Результаты определения острой токсичности левосульфацина для
белых крыс
Г руппа Кол-во животных Объем вводимого препарата (мл/гол) Доза левосульфацина (мл/кг) Результаты
пало выжило
1 5 2 10 0 5
2 5 3 15 0 5
3 5 4 20 0 5
4 5 5 25 1 4
5 5 7 35 3 2
6 5 8 40 5 0
Клиническими наблюдениями установлено, что при введении белым крысам левосульфацина в дозе 10, 15 и 20 мл/кг в объеме, соответственно 2, 3 и 4 мл/гол, отклонений в общем состоянии не регистрировали. При введении препарата в объеме 5 и 7 мл/гол, соответственно 25 и 35 мл/кг, в первые часы отмечали учащенное, затрудненное дыхание, а через 18-24 часа регистрировали снижение реакции на внешние раздражители (свет, шум). В последующем наблюдали мышечный тремор, агрессивность, постоянный писк. У одного животного из 4-й и у трех из пятой группы пищевой рефлекс отсутствовал, угнетены, шерсть взъерошена, наступала адинамия, паралич задних конечностей, и они пали на 3-4 сутки после введения левосульфацина. При патологоанатомическом вскрытии обнаруживали отечность легких, увеличение в объеме желудка, гиперемия его слизистой. В кишечнике метеоризм, геморрагическое воспаление слизистой. Желчный пузырь переполнен густой желчью. В печени макроскопических изменений не наблюдали. Мочевой пузырь растянут и переполнен мочой, в почках кровонаполненность клубочков и гиперемия стенки почечной лоханки.
У белых крыс, которым ввели в желудок 8 мл левосульфацина из расчета 40 мл/кг массы признаки интоксикации (мышечный тремор, затрудненное дыхание и адинамия) наблюдали через 2-3 часа после введения препарата. В дальнейшем наступало угнетение, отсутствие реакции на внешние раздражители и позыва к корму. Животные часто тянулись к воде. Постоянно издавали писк. В течение суток все белые крысы этой группы пали. При вскрытии обнаружили обильный выпот в грудной и брюшной полостях, отечность легких, увеличение в объеме желудка, наполненного светло-коричневым раствором (левосульфацином). Слизистая желудка гиперемирована, в кишечнике метеоризм и гиперемия слизистой. Желчный пузырь увеличен, наполнен густой желчью. В печени и селезенке макроскопических изменения не обнаружили.
Расчетами по Керберу установили, что ЛД50 левосульфацина для
белых крыс при внутрижелудочном введении составляет 31,5 мл/кг, при этом суммарное количество активнодействующих антимикробных препаратов, входящих в состав левосульфацина, составляло 4755 мг/кг массы.
Схема опыта по определению кумулятивных свойств левосульфацина при внутрижелудочном введении кроликам представлена в таблице 2.
2. Схема опыта по изучению кумулятивных свойств левосульфацина на
кроликах
Доза Дни введения
1-4 5-8 9-12 13-16 17-20 21-24 25-28
Ежедневно вводимая доза в частях от ЛД50 (мл/кг) 0,1 0,15 0,225 0,337 0,506 0,759 1,14
Ежедневно вводимая доза (мл/кг) 3,5 5,2 7,8 11,8 17,7 26,5 39,7
Суммарная доза за 4 дня (мл/кг) 14 20,8 31,2 47,2 70,8 106,0 158,8
Суммарная доза по периодам введения (мл/кг) 34,8 66,0 113,2 184 290 448,8
ЛД50 = 35,1 мл/кг
В процессе опыта клинические признаки интоксикации подопытных животных регистрировали на 25-26 сутки при внутрижелудочном введении левосульфацина в дозе 39,7 мл/гол (суммарная доза 369,4 мл/кг). При этом наблюдали отказ от корма, однако много пили воду, мышечный тремор, снижение реакции на раздражители. В последующем у двух животных регистрировали угнетение, парезы конечностей, адинамию. Через 3 и 4 сутки эти животные пали. На 28 сутки пали еще 2 кролика после получения суммарной дозы 448,8 мл/кг. Остальные животные, переболев в течение 4-5 суток выжили. При вскрытии павших кроликов регистрировали отечность легких, соломенного цвета выпот в грудной и брюшной полостях. В желудке отсутствие корма, гиперемия слизистой оболочки, в кишечнике геморрагическое воспаление. Желчный пузырь переполнен густой желчью, печень кровонаполнена. У остальных животные через 3-5 дней после прекращения введения левосульфацина общее состояние нормализовалось и они выжили.
Расчетами установили, что коэффициент кумуляции равен 5,04. Следовательно левосульфацин обладает слабовыраженным кумулятивным свойством.
При проверке влияния левосульфацина на спермо- и овогенез после подсадки крольчих опытной и контрольной групп к самцам, получавшим левосульфацин и плацебо, все самки обеих групп оказались беременными.
Следовательно, левосульфацин при длительном поступлении в организм в дозе 1/10 ЛД5о не оказывал отрицательного действия на овогенез и спермогенез.
В дальнейшем беременным самкам опытной группы, разделенным на 3 подгруппы по 3 в каждой, продолжали вводить левосульфацин в тех же дозах в течение 15 суток. В процессе опыта по 3 беременных самки из обеих групп умерщвляли на 15-й и 28-й день беременности, а часть оставили до родов.
Изучение влияния левосульфацина на организм и течение беременности у кроликов показало, что препарат при 15 кратном введении в дозе 1/10 ЛД50 (острая) не оказывал влияния на общую поведенческую активность беременных самок, потребление ими корма, воды. Животные хорошо переносили беременность и в течение всего эксперимента отмечалось постепенное нарастание их массы тела. К концу опыта прирост массы тела опытных и контрольных беременных самок достоверных различий не имели. Обобщенные данные по изучению развития эмбрионов и плодов крольчих на 15 и 28 сутки беременности представлены в таблице
3.
3. Показатели эмбриогенеза у крольчих на 15 и 28 сутки беременности
Показатель Г руппа
контрольная опытная
на 15 сутки беременности на 28 сутки беременности
Количество животных 3/3 3 3
Суммарная доза левосульфацина, полученная одной самкой (мл/кг) без препарата 52,5 52,5
Количество желтых тел в яичниках 8,8±0,17 8,6±0,2 9,0±0,28 8,7±0,27
Количество эмбрионов и плодов Всего живых на 1 самку 23/ 24 7,6/ 8 24 8 22 7,3
Средняя масса эмбрионов, плодов (г) 10,99±0,3 52,34±0,4 10,7±0,5 50,67±0,43
Средняя длина эмбрионов и плодов (см) 3,5±0,1 11,67±0,33 3,22±0,17 11,33±0,38
Средний вес плаценты (г) 3,43±0,2 12,72±0,11 3,54±0,17 12,62±0,14
Примечание: в контроле - в числителе на 15 сутки, в знаменателе на 28 сутки беременности
Ни в одной из сопоставляемых групп не было зарегистрировано наличие мертвых плодов и отсутствие полной резорбции эмбрионов. В яичниках опытных и контрольных животных не выявлено различий числа
желтых тел. Места ранней и поздней резорбции были обнаружены в матках как опытных, так и контрольных кроликов, но их число статистически не было значимым. Левосульфацин не оказывал существенного влияния на массу и диаметр планцеты, а также массу и длину плодов. При осмотре плодов животных обеих групп внешних признаков, указывающих на наличие каких-либо нарушений строения головы, шеи, тела, конечностей не было обнаружено.
На 30-32 сутки у остальных самок наступали роды. Потомство развивалось нормально, хорошо развито «чувство обрыва» и «ориентация в пространстве», сохранность составила 100% как в опытных, так и контрольных группах.
Следовательно, в эксперименте на кроликах установлено, что левосульфацин при пероральном поступлении в организм в дозе 1/10 ЛД50 (острая) в течение 15 суток не оказывает отрицательного влияния на спермо- и овогенез, и не обладает гонадотоксическим, эмбриотоксическим и тератогенным действием.
Заключение. Анализ результатов проведенных экспериментов по определению токсикологических параметров левосульфацина с использованием белых крыс и возможных отдаленных последствий после его применения в опытах на кроликах дает основание утверждать, что препарат согласно ГОСТу 12.1.007-76 относится к III классу опасности -веществам умеренно опасным, обладает слабовыраженным мутагенным свойством, не влияет на спермо- и овогенез, не проявляет эмбриотоксическое, тератогенное, гонадотоксическое действия.
Полученные доклинические данные показывают перспективность дальнейшего изучения свойств левосульфацина для возможного использования его в качестве лечебного средства при инфекционных заболеваниях бактериальной этиологии.
ЛИТЕРАТУРА: 1. Патент РФ №2326656 С2 от 20.06.2008. 2. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности ГОСТ ССБТ 12.1.007-76. - М. - 1976. 3. Сарыгина, А.А. Бактерицидная активность и токсикологические параметры левосульфацина /А.А. Сарыгина //Матер.междунар.науч.-практич.конф. «Биотехнология:
токсикологическая, радиационная и биологическая безопасность», Казань, 2010. - С.126-129. 4. Методические указания по определению токсических свойств препаратов, применяемых в ветеринарии и животноводстве. М., 1988. - С.140-257. 5. Методические указания по изучению
общетоксического действия фармакологических веществ. М., 2002. -С.41-54.
ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ И ВОЗМОЖНЫЕ ОТДАЛЕННЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ПРИ
ПРИМЕНЕНИИ ЛЕВОСУЛЬФАЦИНА
Сарыгина А.А., Муртазина Г.Х., Макаев Х.Н.
Резюме
В опытах на лабораторных животных установлено, что левосульфацин согласно ГОСТу 12.1.007-76 относится к веществам III класса опасности, обладает слабовыраженным кумулятивным, эмбриотоксическим, тератогенным и гонадотоксическим действием.
TOXICOLOGICAL PARAMETERS AND POSSIBLE REMOTE CONSEGUENCES OF
LEVOSULPHOCINC
Sarigina A.A., Murtazina G. Kh., Makayev Kh.N.
Summary
The experiments of test animals identified levoculphocinc to have no cumulative, embryotoxic, teratogenuc, gonadotoxic effects and to be refered to substances of 3 rd class hazard according to 12.1.007-76 state standard.
УДК: 655.525.3/.4:654.028.2 ПЕРЕВОД КАК СРЕДСТВО МЕЖЪЯЗЫКОВОЙ КОММУНИКАЦИИ Сатиева Л.Ф.
ФГОУ ВПО «Казанская государственная академия ветеринарной медицины имени Н.Э. Баумана»
Ключевые слова: перевод, татарский язык, овладение неродным языком.
Key words: Translation, Tatar, the learning of innative language.
Распространение искусства слова за пределы той языковой среды, в которой оно создано, а тем самым взаимовлияние и взаимообогащение литератур становятся возможными благодаря переводу - одному из главных проводников культурного обмена между народами. Различные формы взаимовлияния и взаимодействия национальных литератур, тесно связанные с переводом, являются проявлением закономерностей мирового литературного процесса.
Среди многочисленных сложных проблем, которое изучает современное языкознание, важное место занимает изучение
