CC BY
20Физиология
УДК 615.9:015.35:211.032
ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСЬ И КУМУЛЯЦИЯ УЛЬТРАКАИНА Д-С ФОРТЕ ПРИ РАЗНЫХ ПУТЯХ ВВЕДЕНИЯ
© 2016 А.А. Матиас1, Т В. Гарипов1 1Казанская государственная академия ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана
В работе изложены результаты изучения острой токсичности и кумулятивных свойств ультракаина при разных путях введения у мышей. В ходе эксперимента установлено, что максимально переносимая доза ультракаина Д-С Форте для мышей при внутрибрюшном введении составляет 240 мг/кг, ЛД16 = 253,24; средняя смертельная доза ЛД50 = 266,67 ± 2,76, абсолютно летальная доза - 290 мг/кг, а коэффициент кумуляции Кк = 5,48. Максимально переносимая доза при внутримышечном введении у мышей составляет 150 мг/кг, ЛД16 = 203 мг/кг, ЛД50 = 255 ± 21,71мг/кг, а ЛД100 - 400мг/кг.
Ключевые слова: ультракаин Д-С форте, острая токсичность, кумулятивные свойства, мышь.
Множество случаев, когда лекарственные препараты, предназначенные для медицинских целей без основания начинают применять в ветеринарной медицине. В то же время множество препаратов в ветеринарную практику пришло из медицины [2, 3, 4]. Исходя из этого, было решено изучить влияние ультракаина Д-С Форте на организм лабораторных животных при разных путях введения и разработать методы и способы их применения в ветеринарии. В настоящее время в медицинской стоматологии активно применяется артикаин, содержаший препарат ультракаин Д-С Форте [1]. Однако в доступной литературе очень скудны сведения о его применении в ветеринарии. Исходя из этого, мы решили изучить ответную реакцию организма мышей на нагрузку ультракаином Д-С Форте при различных путях введения, и установить его максимально переносимую, среднесмертельную и абсолютно смертельную дозы и кумулятивные свойства.
Цель и задачи исследования: изучить острю токсичность ультракаина Д-С Форте при внутримышечном и внутрибрюшном введении, и установить его максимально переносимую, среднесмертельную и абсолютно смертельную дозы.
Материалы и методы исследования. В первой части экспериментов изучили острую токсичность ультракаина Д-С Форте при внутрибрюшном введении на 36 клинически здоровых белых беспородных мышах обоего пола живой массой 22,0-26,0 г. Животные были разделены на 6 групп по 6 особей в каждой. Животным каждой группы, начиная с первой по шестой групп, однократно вводили в брюшную полость ультракаин в виде 4 %-го раствора (ультракаина Д-С Форте 1/100000) в дозах от 240 до 290 мг/кг соответственно с разницей в дозах 10 мг/кг. Наблюдение за состоянием мышей, а также оценку клинической картины отравления и летальность определяли в течение 14 дней с момента введения препарата. На основании полученных результатов вычисляли среднесмертельную, абсолютно смертельную и
максимально переносимую дозы ультракаина Д-С Форте. Результаты приведены в табл. 1. Всех павших мышей подвергали патологоанатомическому вскрытию.
Таблица 1
Число погибших и выживших мышей после введения ультракаина в брюшную полость
Доза (мг/кг) 240 250 260 270 280 290
Выжило 06 05 04 02 02 00
Пало 00 01 02 04 04 06
Ъ 00 0,5 1,5 3 4 5
Б 10 10 10 10 10 10
Ъ.Б 00 05 15 30 40 50
ЦЪ.Б) 140
Вторая часть опытов посвящена изучению острой токсичности ультракаина при внутримышечном введении. Исследование проведено на 30 белых беспородных мышах обоего пола живой массой 22,0-26,0 г разделенных на 6 групп по 5 особей в каждой. Животным каждой группы с первой по шестой однократно вводили ультракаин внутримышечно в дозах от 150 до 400 мг/кг соответственно. Разница между вводимыми дозами составляла 50 мг/кг. Наблюдение за животным вели аналогично предыдущему эксперименту. Результаты исследование внесены в табл. 2.
Таблица 2
Количество павших и выживших мышей после внутримышечного введения ультракаина
Доза (мг/кг) 150 200 250 300 350 400
Выжило 05 03 02 02 01 00
Пало 00 02 03 03 04 05
Ъ 00 01 2,5 3 3,5 4,5
Б 50 50 50 50 50 50
Ъ.Б 0 50 125 150 175 225
Е(Ъ.Б) 725
В третей части экспериментов изучили кумулятивные свойства ультракаина Д-С Форте при внутрибрюшном введении на 20 клинически здоровых белых беспородных мышах обоего пола со средней живой массой тела 22,0 г по методу Лим и соавт (1961). Животных фиксировали в положении вниз головой и инъекционной иглой вводили в брюшную полость расчетный объем препарата. Первоначальная доза, вводимая в течение первых 4 дней, составляла 0,1 часть от ЛД50 при внутрибрюшинном введении (27 мг/кг). В последующие каждые 4 дня вводимую дозу увеличивали в 1,5 раза. Наблюдали за подопытными животными каждый день в течение всего опыта и при этом обращали внимание на клиническую картину интоксикации, учитывали количество павших мышей и ряд других показателей. Коэффициент кумуляции определяли по отношению ЛД50 при многократном введении (ЛД50п) к ЛД50 при однократном внутрибрюшном введении. Результаты эксперимента представлены в табл. 3 и 4.
Таблица 3
Продолжительность и вводимые дозы ультракаина
Вводимая доза Дни введения
1-4 5-8 9-12 13-16 17-20 21-24 25-26
Ежедневная, в частях от ЛД50 острого 0,1 0,15 0,225 0,33 0,50 0,75 1,14
Вводимая доза (мг/кг) 27 40 58,74 90,25 133,5 202,92 304,32
Суммарная доза за 4 дня, и 2 последние дни мг/кг 108 160 234,96 361 534 811,68 608,64
Суммарная доза по периодам введения (мг/кг) 108 268 502,96 863,96 1397,96 2209,64 2818,28
Таблица 4
Расчет суммарной летальной дозы ультракаина Д-С Форте при введении в брюшную полость
День опыта Суммарная доза Количество животных Z d Z.d
мг/кг всего павших
1-й 27,00 20 0 - - -
2-й 54,00 20 1 0,5 27,00 13,50
3-й 81,00 20 2 1,5 27,00 40,50
10-й 385,48 20 3 2,5 304,48 761,20
12-й 502,96 20 4 3,5 117,48 411,18
13-й 593,21 20 5 4,5 90,25 406,13
18-й 1130,96 20 6 5,5 537,75 2957,63
21-й 1600,88 20 10 8,0 469,92 3759,36
22-й 1803,80 20 11 10,5 202,92 2130,66
23-й 2006,72 20 14 12,5 202,92 2536,50
24-й 2209,64 20 15 14,5 202,92 2942,34
25-й 2513,96 20 19 17,0 304,32 5173,44
26-й 2818,28 20 20 19,5 304,32 5934,24
Ц Z. d) = 27066,67
Результаты исследования. Клиническая картина отравления у всех животных была одинаковой. В первые минуты после введения раствора ультракаина наблюдались: нарушение дыхания, интенсивные и беспорядочные движения с подпрыгиванием, потеря равновесия, опрокидывание головы назад. Отмечались тетанические сокращения мышц разгибателей и сгибателей тазовых конечностей. Смерть наступила от остановки дыхания.
В среднем через 5мин после однократного внутрибрюшинного введения ультракаина в дозе 290 мг/кг наступила гибель всех животных группы. После введения препарата в дозах 280 и 270 мг/кг гибель 2 особей из каждой из этих групп наступала через 5-6 мин. От доз 260 и 250 мг/кг отмечена гибель двух и одной мыши соответственно. Препарат в дозе 240 мг/кг оказался не смертельной для всех 6-ти подопытных мышей. В условиях нашего эксперимента восстановление общего состояния у выживших мышей наблюдалось через 30 мин. Установлено, что максимально переносимая доза ультракаина Д-С Форте для мышей при внутрибрюшинном введении составляет 240 мг/кг, ЛД16 = 253,24 мг/кг; ЛД50 = 266,67 ± 2,76 мг/кг, а абсолютно летальная доза - 290 мг/кг.
На вскрытии обнаружено - в брюшной полости - остаточный объем введенного препарата, кровенаполнение брыжеечных сосудов, легкие воздушные, у большинства животных желудочки сердца пустые.
После внутримышечного введения препарата в дозе 150 мг/кг наблюдалось выживание всех животных, а при дозе 200 мг/кг погибли 2 особы через 1-5 мин. Через 5-12 мин после введения ультракаина в дозе 250 мг/кг наступила гибель 3-х мышей. После введения ультракаина в дозе 300 мг/кг погибли три мыши в течение 3-30 мин. Число павших мышей при дозе 350 мг/кг составило 4. Доза 400 мг/кг оказалась летальной для всех животных этой группы, и их гибель наступила через 1-9 мин. Результаты представлены в табл. 2.
Внутримышечное введение ультракаина мышам сопровождается следующими признаками: активное возбуждение, которое выражается сильными прыжками, не координированными движениями, затем животные падают набок с тетаническим сокращением дорсальных мышц шеи, дыхание учащенное. Гибель животных наступает в основном на 3-10-й минуте с полной релаксацией скелетных мышц. Постепенное восстановление общего состояния выживших мышей происходит в течение 30-50 мин. Установлено, что ЛД50 и ЛД100 ультракаина при внутримышечном введении для мышей составляют 255 ± 21,71 мг/кг и 400 мг/кг соответственно. ЛД16 составляет 203,55 мг/кг, а ЛД84 - 346,46 мг/кг.
Сведения об изучении кумулятивных свойствах ультракаина представлены в табл. 3 и 4. На 26 день введения ультракаина пали все мыши от общей дозы 2818,28 мг/кг массы тела. ЛД50п = ЛД100п - Е (Z-d)/n; n - количество животных, d - разница между дозами. ЛД50п = 2818,28-1353,33 = 1464,95.
Таким образом, ЛД50 при многократном внутрибрюшном введении ультракаина Д-С Форте для мышей составляет 1464,95 мг/кг, коэффициент кумуляции (Кк) - 5,48 .
Заключение. 1. Установлено, что максимально переносимая доза ультракаина Д-С Форте для мышей при внутрибрюшном введении составляет 240 мг/кг, ЛД16 = 253,24 мг/кг; средняя смертельная доза ЛД50 = 266,67 ± 2,76 мг/кг, абсолютно летальная доза - 290 мг/кг, а коэффициент кумуляции Кк = 5,48.
2. Максимально переносимая доза ультракаина Д-С Форте при однократном внутримышечном введении для мышей составляет 150 мг/кг, ЛД16 = 203,55 мг/кг; ЛД50 = 255 ± 21,71 мг/кг; абсолютно летальная доза - 400 мг/кг.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Анисимова Е.Н., Олейникова Е.В. Обоснование использования 4 % артикаина без вазоконстриктора в детской стоматологической практике // Новые технологии в стоматологии 22-24 мая 2007 г.: сб. XII международная конференция челюстно-лицевых хирургов и стоматологов. - СПб., 2007. - С. 12.
2 Гарипов Т.В., Нишемезве Ж. Эффективность маркаиновой надплевральной блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов при внутрибрюшном введении различных раздражителей // Материалы международной научной практической конференции в рамках XXIII международной специализованной выставки «АГР0-К0МПЛЕКС-2003». - Уфа, 2013. - С. 239-241.
3 Нишемезве Ж. Фармакотоксикологические свойства бупивакаина гидрохлорида (маркаин) и его применение в ветеринарии: дис. ... канд. вет. наук 06.02.03. - Казань, 2013. - 120 с.
4 Эль-окал О.С., Гарипов Т.В. К вопросу о противовоспалительном действии ропивакаина гидрохлорида (наропин®) и надплевральной ропивакаиновой блокады // Ученые записки Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана. - 2011. - Т. 206. - С. 297-301.
Рукопись получена: 23 августа 2016 г. Принята к публикации: 2 сентября 2016 г.
