CC BY
8Л. С. Страчунский// Клин. микробиология и антимикроб. химиотерапия. 2001. № 3. С. 54-68.
7. Чучалин А. Г. Болезни органов дыхания / Мед. газ. 2000. № 43.
8. Чучалин А. Г. Внебольничная пневмония у взрослых: Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике: Пос. для врачей/ А. Г. Чучалин, А. И. Синопальников, С. В. Яковлев // Клин. микробиология и антимикроб. химиотерапия. 2003. № 5. С. 198-224.
9. Antibiotic timing and diagnostic uncertainty in medicare patients with pneumonia/ M. L. Metersky, T. A. Sweeney [et al.]// Chest. 2006. № 130. P. 16-21.
10. Bone R. C. Toward an epidemiology and natural history of SIRS/ JAMA. 1992. № 268. Р. 3452-3455.
11. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of seventy, antimicrobial thera-
py, and prevention// Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. № 163. P. 1730-1754.
12. Infectious Diseases Society of America. Misuse of pneumonia guidelines raises concerns// IDSA News. 2006. № 15. P. 1-16.
13. Marrie T. J. Factors influencing in-hospital mortality in community-acquired pneumonia: a prospective study of patients not initially admitted to the ICU/ T. J. Marrie, L. Wu// Chest. 2005. № 127. P. 1260-1270.
14. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Infectious Diseases Society of America/ J. G. Bartlett [et al.] // Clin. Infect. Dis. 2000. № 31. P. 347382.
15. Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults / L. A. Mandell [et al.] // CID. 2003. № 37. P. 1405-1433. ■
Остеопороз при идиопатическом фиброзирующем альвеолите: механизмы развития, профилактика и лечение
Илькович Ю. М., Улитина А. С., Новикова Л. Н., Дзадзуа Д. В., Дубина М. В.
Идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА) является актуальной проблемой в пульмонологии, что обусловлено ростом заболеваемости и высокой летальностью. Препаратами выбора для лечения ИФА являются глюкокортикостероиды (ГКС). Одно из наиболее частых и тяжелых осложнений длительной терапии ГКС — остеопороз. Предотвращение развития остеопороза и его осложнений является важной медицинской и экономической задачей.
Обзор посвящен вопросам патогенеза, методам диагностики, принципам профилактики и лечения стероидного остеопороза у больных ИФА. Показано, что антирезорбтивные средства высокоэффективны в лечении этого осложнения у больных ИФА, в том числе у лиц с генетически обусловленным повышенным риском развития остеопороза.
Ключевые слова: идиопатический фиброзирующий альвеолит, ИФА, глюкокортикостероиды, ГКС, остеопороз, генотипирование.
Osteoporosis in idiopathic pulmonary fibrosis: pathogenesis, prevention and treatment
Ilkovich Y. M., Ulitina A. S., Novikova L. N., Dzadzua D. V., Dubina M. V.
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is an important problem in respiratory medicine due to increasing incidence and high mortality. Corticosteroids (CSs) are the most effective therapy for IPF. Osteoporosis is one of the most frequent and serious complications of long-term CSs use. Prevention of osteoporosis and decrease of fracture risk are important public health problems.
This review discusses pathogenesis, diagnosis, principles of prevention and treatment of steroid osteoporosis in patients with IPF. It is shown that antiresorptive agents are highly effective in the treatment of this complication in patients with IPF, including individuals with genetic predisposition to osteoporosis.
Key words: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), CSs, osteoporosis, genotyping.
Идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА) представляет собой патологический процесс в легких, клинически характеризующийся нарастающей дыхательной недостаточностью вследствие развития прогрессирующего пневмофиброза. В англоязычной литературе более распространен термин «идиопатический легочный фиброз» (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF). ИФА является одним из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных интерстициальных заболеваний легких.
Медицинскую и социальную значимость ИФА обусловливает ряд факторов.
• Рост распространенности заболевания. С начала 60-х гг. XX в. отмечается значительное увеличение числа больных ИФА [22].
• Трудности диагностики. У большинства больных первые жалобы появляются более чем за 6 месяцев до установления правильного диагноза, а в среднем от нача-
ла заболевания до подтверждения диагноза проходят 24 месяца [25]. Уровень диагностики в РФ остается, к сожалению, неудовлетворительным: ошибочные диагнозы при первом обращении больных к врачу регистрируются в 80-85% случаев [3]. Высокая частота потери трудоспособности и инвалиди-зации больных. Несмотря на проводимую терапию, ИФА в подавляющем большинстве случаев является прогрессирующим заболеванием, спонтанные ремиссии не описаны, случаи излечения крайне редки [11, 22]. Качество жизни больных резко снижается из-за нарастающей одышки, к которой присоединяются такие симптомы, как слабость, сухой кашель, тахикардия, субфебрилитет, похудание [10].
Высокая летальность. Медиана выживаемости при ИФА составляет, по данным разных авторов, 3-5 лет после установления диагноза [20, 22].
Этиология ИФА остается неизвестной. По современным представлениям, ИФА является мультифакториальным полигенным заболеванием, на развитие которого могут влиять как факторы внешней среды (бактериальные, вирусные, токсические, аллергические), так и наследственные особенности (полиморфизмы генов, регулирующих воспалительный ответ, синтез и распад компонентов соединительной ткани, структуру сурфактанта, и, возможно, многих других генов, которые еще не изучены) [2, 28, 29]. В основе патогенеза ИФА лежит аномальный ответ легочной ткани на действие неизвестного повреждающего фактора. Дезорганизация клеток, составляющих структурную основу альвеол (альвеолоциты, эндотелий капилляров, интерстициальные клетки), приводит к коллаби-рованию альвеол и изменению химического состава сурфактанта. Нельзя исключить и роль аутоиммунных процессов в патогенезе ИФА [25, 29]. При этом в ходе хронического воспаления происходят перестройка (ремоделирование) паренхимы легких и развитие прогрессирующего пневмо-фиброза [7, 27].
Основным средством лечения ИФА является назначение глюкокортикостероидов (ГКС). При недостаточной эффективности ГКС к ним добавляются препараты других групп: иммуносупрессанты, цитостатики, антифиброзные средства, антиоксиданты, ингибиторы протеаз и др. [11, 15, 19]. С точки зрения доказательной медицины четких доказательств несомненной эффективности применения ГКС при ИФА не получено [16]. Ощутимый положительный ответ на терапию отмечается лишь у 23% больных [18]. Тем не менее эти препараты могут замедлять прогрессирование заболевания благодаря их антиэкссудативному эффекту и способности ингибировать иммунологические реакции. Более обнадеживающие результаты лечения получены в тех случаях, когда при назначении ГКС учитываются стадия заболевания (отек, альвеолит, фиброз) и ее морфологические проявления (десквамативный вариант, муральный вариант), а также степень вовлечения аутоиммунных механизмов [3, 7]. На каждом этапе развития заболевания целесообразно использовать препараты, в наибольшей степени воздействующие на патогенетические звенья. Так, при интерстициальном отеке и альвеолите наиболее эффективны ГКС, обладающие выраженным антиэкссудативным эффектом. При переходе патологического процесса в стадию интерстициального фиброза показано назначение препаратов, оказывающих антифибро-тическое действие. При аутоиммунных нарушениях (повышенный титр противолегочных аутоантител, рост содержания ревматоидного и антинуклеарного фактора в сыворотке крови), которые чаще выявляются на стадии альвеолита, оправданно применение иммуносупрессантов [3].
Помимо мощного противовоспалительного действия, ГКС влияют практически на все виды обмена. В связи с этим проблемой назначения высоких доз гормональных препаратов является большое число побочных эффектов. Чаще всего развиваются метаболические и эндокринные осложнения: стероидный сахарный диабет, остеопороз, подавление функции надпочечников, нарушение водного и электролитного обмена, пептические язвы желудка, задняя субкапсулярная катаракта, миопатия. Побочные эффекты терапии отмечаются у 90% больных ИФА, принимающих преднизолон [11]. Одним из наиболее частых осложнений длительного приема ГКС является развитие остеопении и остеопороза.
Остеопороз — тяжелое прогрессирующее поражение скелета, которое характеризуется снижением массы кости и нарушением структуры костной ткани, что приводит к повышению хрупкости костей и увеличению риска переломов. Прочность костей скелета определяется сочетанием двух характеристик: количественной — минеральной плотностью костной ткани (МПКТ) и качественной — микроархитектоникой кости. Для остеопороза характерны нетравматические (возникающие после минимальной травмы или даже без видимых причин) переломы позвоночника, дистального отдела лучевой кости и шейки бедра. У больных остеопорозом чаще возникают переломы и других локализаций: костей таза, проксимального отдела плечевой кости, дистального отдела бедренной кости, ребер и др. Остеопоретические переломы сопровождаются хроническими болями, снижающими качество жизни, а нередко и приводящими к инвалидности. Наиболее серьезное последствие остеопоро-за — переломы шейки бедра, после которых треть больных становятся инвалидами, а каждый пятый умирает в течение года после травмы [6].
Различают первичный остеопороз (постменопаузаль-ный, сенильный, ювенильный, идиопатический) и вторичный остеопороз, который развивается как осложнение другого заболевания (синдрома Кушинга, тиреотоксикоза, гипогонадизма, ревматоидного артрита и др.) или лекарственной терапии (ГКС, тиреоидными гормонами и др.). Стероидный остеопороз — наиболее частый вид вторичного остеопороза, уступающий по распространенности только постменопаузальному и развивающийся у 95% пациентов, которые длительно получают ГКС [14, 26]. Длительный прием даже минимальных (2,5 мг/сут. преднизолона) доз ГКС отрицательно влияет на метаболизм костной ткани, причем «альтернирующий» (через день) режим назначения ГКС не имеет преимуществ перед «стандартным» (ежедневным) режимом в отношении снижения риска развития остеопороза [5, 13, 14]. Индуцированная ГКС потеря МПКТ развивается быстро — в течение первых 3-6 месяцев кор-тикостероидной терапии [5]. Уже на протяжении первого года приема ГКС больные могут терять до 30% МПКТ. Для стероидного остеопороза прежде всего характерны поражение костей осевого скелета — тел позвонков, ребер, костей таза и свода черепа, — развитие асептического некроза головки бедренной кости. При этом переломы костей скелета (чаще позвоночника и ребер) развиваются у 25-50% больных [5]. У больных, получающих ГКС, относительный риск переломов повышен более чем вдвое, а риск переломов шейки бедра — втрое в сравнении с общепопу-ляционным [21].
Механизм развития стероидного остеопороза многокомпонентен (рис. 1). С одной стороны, ГКС оказывают прямое подавляющее действие на функцию остеобластов: замедляется их дифференцировка, ингибируется стимулирующий эффект простагландинов и ростовых факторов и усиливается ингибирующее действие паратиреоидного гормона на зрелые остеобласты. Это ведет к замедлению костеобразования. С другой стороны, избыток ГКС оказывает непрямое стимулирующее влияние на костную резорбцию. Они замедляют абсорбцию кальция в кишечнике, уменьшают реабсорбцию кальция в почках, приводят к отрицательному балансу кальция в организме и транзиторной гипокальциемии, что сти-
Рис. 1. Механизм развития стероидного остеопороза
мулирует секрецию паратиреоидного гормона и усиливает резорбцию костной ткани.
Клинически остеопороз проявляется, как правило, только при наличии переломов (чаще тел позвонков), сопровождающихся болевым сидромом. Больные остеопорозом могут предъявлять жалобы на постоянные боли в спине, усиливающиеся при статических нагрузках и уменьшающиеся после отдыха в положении лежа [8]. Компрессионные переломы тел позвонков проявляются уменьшением роста больного и искривлением позвоночника (грудной кифоз и/или поясничный гиперлордоз) [9]. Однако жалобы при остеопорозе обычно скудны, даже остеопоретические переломы позвоночника могут протекать бессимптомно. Поэтому основное значение имеют объективные методы диагностики.
Диагностика стероидного остеопороза
Поскольку риск переломов напрямую зависит от абсолютных значений МПКТ, для диагностики остеопороза необходимо применение количественных методов определения этого параметра, к которым относятся фотонная абсорбцио-метрия, моно- и двухэнергетическая рентгеновская абсорб-циометрия (single and dual energy X-ray absorptiometry, SEXA and DEXA), количественная компьютерная томография (ККТ), ультразвуковая костная денситометрия [4]. Сравнительная характеристика методов определения плотности костной ткани приведена в таблице 1. Ключевое значение в диагностике остеопороза принадлежит рентгеновской абсорбцио-метрии — денситометрии. Следует помнить, что выявление
остеопороза на рентгенограмме свидетельствует о поздней диагностике остеопении: рентгенологические признаки остеопороза появляются поздно, когда потеряно уже 20-35% костной массы.
Важнейшим параметром для оценки результатов денситометрии является Т-критерий, который выражается в средне-квадратических отклонениях (standart deviation, SD) МПКТ больного от референтной нормы (МПКТ здоровых лиц в возрасте 30-35 лет, определенной в ходе популяционных исследований) [9]. Установлено, что при снижении МПКТ позвоночника на каждое 1,0 SD относительный риск переломов увеличивается на 85% [1]. Необходимо учитывать, что при стероидном остеопорозе переломы костей могут развиваться при более высокой МПКТ, чем при первичных формах остеопороза, так как ГКС вызывают не только количественные, но и качественные негативные изменения в костной ткани [21]. Поэтому диагноз стероидного остеопороза следует ставить уже при Т-критерии -1,5 SD (табл. 2). Значение T-критерия -1,5 SD у больного, принимающего ГКС, является «порогом переломов»: при Т-критерии ниже -1,5 SD становятся возможными нетравматические переломы. Определение МПКТ (денситометрию методом DEXA или ККТ) необходимо выполнять перед назначением ГКС и затем не реже чем 1 раз в 6 месяцев на протяжении всего периода гормональной терапии.
Лабораторные исследования крови и мочи менее информативны, чем денситометрия, поскольку на их результаты может влиять целый ряд посторонних факторов (питание,
№ 6 (57) — 2010 год
1/
65
физическая нагрузка, менструальный цикл и др.). Кроме того, изменение показателей костного метаболизма не является патогномоничным для остеопороза и может происходить при опухолях костей, почечной остеодистрофии, болезни Педжета и других заболеваниях. Однако в ряде случаев лабораторные тесты имеют диагностическое значение как для выявления нарушений ремоделирования кости, так и для мониторинга эффективности терапии остеопороза (табл. 3).
Принципы профилактики и лечения стероидного остеопороза
Основными задачами при лечении стероидного остеопороза у больных ИФА являются:
• нормализация процессов костного ремоделирования:
— ингибирование повышенной резорбции кости;
— стимуляция сниженного костеобразования;
— оптимизация скорости цикла ремоделирования;
• предотвращение возникновения новых переломов;
• улучшение клинического состояния:
— уменьшение болевого синдрома;
— увеличение двигательной активности;
— улучшение качества жизни пациентов.
При проведении профилактики и лечения стероидного остеопороза целесообразно придерживаться алгоритма, представленного на рисунке 2. Пациентам с Т-критерием выше -1,5 SD необходимо выполнение всего комплекса мероприятий, направленных на профилактику остеопороза (табл. 4). Больным старше 65 лет, имеющим переломы костей в анамнезе, а также лицам с Т-критерием не превышающим -1,5 SD, кроме профилактических мероприятий необходимо назначение фармакотерапии остеопороза.
Лекарственные препараты для патогенетической терапии остеопороза условно разделяют на три группы:
1) препараты, преимущественно снижающие резорбцию костной ткани: бисфосфонаты, кальцитонин, эстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов;
Таблица 1 Сравнительная характеристика методов определения минеральной плотности костной ткани
Параметр Рентгенография костей скелета Ультразвуковая денси-тометрия (костная уль-трасонометрия) DEXA ККТ
Особенности метода Качественная (визуальная) оценка губчатого и компактного вещества кости Исследованию доступны только кости периферического скелета. Результаты исследования зависят от многих субъективных факторов: от усилия, с которым прижимается датчик, состояния кожи больного, температуры и др. Измерение степени ослабления костной тканью узкого пучка рентгеновского излучения. Количественная оценка суммарной плотности губчатого и компактного вещества кости (г/см2) Измерение поглощения рентгеновского излучения в объеме среза компьютерной томограммы. Единственный метод, позволяющий определить истинную плотность губчатого вещества кости (г/см3)
Информативность Низкая Низкая Высокая Очень высокая
Применение метода Рекомендуется использовать только для диагностики переломов костей (рентгеноморфометрия тел позвонков и др.) и для дифференциальной диагностики заболеваний скелета. При выявлении признаков снижения МПКТ больного следует направить на DEXA или ККТ Не рекомендуется использовать для количественной оценки МПКТ. Результаты исследования не могут служить основанием для назначения терапии остеопороза и контроля ее эффективности «Золотой стандарт» определения МПКТ, сочетающий высокую информативность с безопасностью (очень низкая лучевая нагрузка на больного) Наиболее информативный метод определения МПКТ. Применение метода пока ограниченно вследствие высокой стоимости оборудования и более высокой лучевой нагрузки на больного, чем при DEXA
Таблица 2
Критерии диагностики остеопороза по результатам денситометрии
Диагноз Т-критерий (sd)
Стероидный остеопороз Первичный остеопороз
Норма До -1,0 До -1,0
Остеопения От -1,0 до -1,5 От -1,0 до -2,5
Остеопороз Ниже -1,5 Ниже -2,5
Тяжелый остеопороз Ниже -1,5 + переломы Ниже -2,5 + переломы
2) препараты, преимущественно усиливающие костеобра-зование: фториды, терипаратид, препараты стронция, анаболические стероиды, андрогены;
3) препараты, оказывающие многоплановое действие на костную ткань и на оба процесса костного ремоделиро-вания: витамин Д и его активные метаболиты.
Учитывая гетерогенность и многофакторность патогенеза остеопороза, а также физиологию костной ткани, в которой на протяжении всей жизни происходят неразрывно связанные между собой процессы костного формирования и костной резорбции, в терапии остеопороза представляется целесообразным сочетанное использование препаратов,
Таблица 3
Лабораторные методы оценки метаболизма в костной ткани
Оцениваемый параметр Лабораторный тест Субстрат
Фосфорно-кальциевый обмен Кальций общий Кровь
Кальций ионизированный Кровь
Фосфор Кровь
Суточная экскреция кальция Моча
Суточная экскреция фосфора Моча
Костеобразование Щелочная фосфатаза общая Кровь
Щелочная фосфатаза, костный изофермент Кровь
Остеокальцин Кровь
Пропептид человеческого коллагена 1-го типа Кровь
Костная резорбция Тартрат-резистентная кислая фосфатаза Кровь
С-телопептид Кровь
Экскреция пиридинолина Моча
Экскреция дезоксипиридинолина Моча
Экскреция ^концевого телопептида коллагена 1-го типа Моча
Экскреция оксипролина Моча
Таблица 4
Принципы профилактики остеопороза
Направление профилактики Рекомендации
Питание Пища с высоким содержанием кальция и витамина Д (молочные продукты) и пониженным содержанием поваренной соли (поскольку хлорид натрия подавляет кишечную абсорбцию кальция)
Устранение факторов риска развития остеопороза Максимальное ограничение курения, употребления алкоголя и кофеина, тяжелых физических нагрузок
Физические упражнения Особенно полезны упражнения для мышц спины и брюшной стенки, дыхательная гимнастика, упражнения на координацию движений, ходьба, плавание. Следует избегать чрезмерных сгибаний и ротаций позвоночника, прыжков и других ударных нагрузок
Соли кальция и витамин Д Общее суточное количество (из пищи и лекарственных препаратов) витамина Д должно составлять 800 МЕ, а элементарного кальция — 1500 мг. Рекомендуется применять совместно друг с другом, поскольку прием препаратов кальция без добавления витамина Д не оказывает положительного влияния на МПКТ. Комбинация этих препаратов должна назначаться всем больным, начавшим прием системных ГКС
Снижение риска переломов Оценка и изменение домашней обстановки (дополнительные опоры и поручни, противоскользящие покрытия), использование трости при ходьбе, ношение протекторов бедра. Эти организационные мероприятия особенно важны для пожилых больных с нарушением координации движений
влияющих на разные упомянутые процессы костного ремоде-лирования [23].
В лечении стероидного остеопороза среди препаратов первой группы применяют бисфосфонаты (алендроновая, ризедроновая и золедроновая кислоты) и кальцитонин. Бисфосфонаты являются наиболее мощными ингибиторами костной резорбции [8]. Клинически терапевтический эффект бисфосфонатов проявляется достоверным уменьшением частоты вертебральных и невертебральных переломов, биохимически — снижением содержания маркеров костной резорбции в сыворотке крови, морфологически — восстановлением трабекулярной сети кости и повышением МПКТ. Максимальная скорость роста МПКТ отмечается в течение первых 12 месяцев лечения, когда лакуны резорбции заполняются костной тканью (фаза репарации). Во время последующих фаз (6-36 месяцев — фаза восстановления, 2460 месяцев — фаза поддержки костной ткани) увеличение МПКТ не столь заметно, поскольку в этот период восстанавливаются структура трабекулярной ткани и ширина трабекул. Оптимальная продолжительность лечения бисфосфонатами составляет 3-5 лет [8]. Особенности метаболизма бисфос-фонатов, в частности длительность их прочного соединения с костной тканью, позволяют применять их в более удобных, чем ежедневное введение, режимах (1 таблетка раз в неделю или раз в месяц; внутривенные введения раз в 3 месяца или раз в год). Бисфосфонаты достаточно хорошо переносятся, имеют мало побочных эффектов. Их необходимо с осторожностью применять у больных с почечной недостаточностью, поскольку эта группа препаратов практически полностью метаболизируются почками. Кроме того, надо учитывать, что на фоне длительной терапии ГКС возрастает риск язвенно-некротических поражений желудка и пищевода, связанный с приемом пероральных форм бисфосфонатов [8].
Кроме бисфосфонатов, к антирезорбтивным агентам, применяющимся при лечении стероидного остеопороза, относится кальцитонин. Это пептидный гормон, антагонист паратиреоидного гормона, совместно с ним участвующий в регуляции обмена кальция в организме. Наряду с анти-остеопоретической, кальцитонин обладает выраженной анальгетической активностью, что делает его применение еще более обоснованным у пациентов с хроническими болями в позвоночнике, связанными с остеопоретическими переломами. Прием кальцитонина, как правило, хорошо переносится и не сопровождается развитием тяжелых побочных явлений [9].
Среди препаратов, усиливающих костеобразование, в лечении стероидного остеопороза применяются фториды и анаболические стероиды, однако эффективность их не является несомненно доказанной.
Обязательным компонентом комплексной терапии осте-опороза является прием препаратов кальция и витамина Д. Из солей кальция целесообразно использовать карбонат, цитрат и трифосфат. Прием глюконата кальция неэффективен ввиду низкого содержания в нем элементарного кальция и его низкой усвояемости. Витамин Д может назначаться как в нативной форме (колекальциферол, эргокаль-циферол), так и в форме активных метаболитов (альфа-кальцидол, кальцитриол). Последние более эффективны, чем нативный витамин Д, в отношении снижения риска вертебральных переломов у пациентов, принимающих ГКС [1]. Активные метаболиты витамина Д достаточно хорошо переносятся, однако при длительном их назначении обязателен регулярный контроль уровня кальция в сыворотке крови и в моче в связи с риском развития гиперкальциемии и гиперкальциурии, повышающих вероятность камнеобра-зования [8].
Генетическая предрасположенность к остеопорозу у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом
На развитие остеопороза влияют как внешние факторы (в частности, прием ГКС), так и генетическая предрасположенность. МПКТ зависит от активности нескольких десятков генов-кандидатов. В патогенезе остеопороза большое значение имеет недостаточная или несбалансированная работа этих генов, однако точная роль каждого гена в этиологии заболевания определена еще недостаточно четко [17]. Изучение влияния генетического полиморфизма, обусловленного наличием нескольких альтернативных вариантов существования генов-кандидатов, на клиническую картину остеопороза и эффективность антирезорб-тивной терапии является актуальной задачей современной медицины.
НИИ пульмонологии СПбГМУ им. академика И. П. Павлова совместно с отделом молекулярно-генетических технологий СПбГМУ проведено комплексное генетическое обследование больных ИФА, получавших базисную терапию ГКС, а также антирезорбтивные препараты. Обследовано 84 пациента с ИФА в возрасте от 23 до 80 лет (средний возраст — 56,5 ± 10,9 года), из них 68 (81%) женщин и 16 (19%) мужчин. У больных определялась суммарная доза ГКС (произведение средней суточной дозы ГКС на длительность приема), уточнялось наличие переломов костей в анамнезе. Обследование включало в себя денситометрию (определение МПКТ методом DEXA) и молекулярно-генетическое исследование образцов ДНК методами ПЦР и рестрикцион-ного анализа.
Из венозной крови больных ИФА были выделены образцы ДНК и выполнен анализ четырех полиморфных сайтов в трех генах: 1377C/T в гене CALCR, кодирующем структуру рецептора кальцитонина (rs1801197), 2046G/T в гене COL1A1, кодирующем структуру коллагена 1-го типа (rs1800012), и двух сайтов в гене VDR, кодирующем структуру рецептора витамина Д: 10438141C/T (rs1544410) и 10416201A/G (rs10735810). Полученные частоты генотипов и аллелей (табл. 5) примерно соответствовали таковым в других европейских популяциях [17].
Определены влияние полиморфизма rs10735810 гена VDR на МПКТ (p = 0,018) и влияние суммарной дозы ГКС на частоту переломов (p = 0,001); эти результаты согласуются с вывода-
ми других авторов [12, 24]. Анализ множественной регрессии выявил сочетанное влияние полиморфизмов гб10735810, гб1800012 и гб1801197 на МПКТ (р < 0,01), однако по своей значимости средовые факторы (прием антирезорбтивных препаратов) превалировали над генетическими = 0,122). Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что назначение антирезорбтивных препаратов является эффективным методом профилактики и лечения стероидного остеопороза у больных ИФА, в том числе у лиц с генетически обусловленным повышенным риском развития остеопороза.
Заключение
Остеопороз — широко распространенное мультифакто-риальное заболевание, являющееся важной медико-социальной и экономической проблемой. Больные идиопатическим фиброзирующим альвеолитом — одна из категорий населения, для которых проблема остеопороза особенно актуальна, поскольку ко всем стандартным рискам развития этого заболевания добавляется такой весомый фактор, как необходимость длительного приема глюкокортикостероидов. Генотипирование показало, что частота полиморфных вариантов генов рецепторов кальцитонина, витамина Д и коллагена 1-го типа у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом не отличается от общепопуляционной.
Одна из главных проблем остеопороза — отсутствие своевременной диагностики. Патологические изменения в костях развиваются исподволь и часто не вызывают жалоб у больных, поэтому диагноз остеопороза нередко ставится только после возникновения переломов, т. е. с большим опозданием. Таким образом, чрезвычайно важным является активное наблюдение за больными, получающими глюкокортикостеро-иды, в частности регулярная костная денситометрия (определение минеральной плотности костной ткани).
Организация профилактики и лечения стероидного остеопороза — задача непростая, во многом зависящая от активности самого больного и его готовности к усилиям по нормализации образа жизни, поддержанию физической активности и длительной фармакотерапии. Решение этой задачи требует от врача и больного взаимопонимания и терпения, поскольку только в таком случае можно достичь успеха: максимального улучшения качества жизни и увеличения продолжительности жизни больного идиопатическим фиброзирующим альвеолитом.
Таблица 5 Распределение генотипов и аллелей у 84 больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом, обследованных на базе СПбГМУ им. академика И. П. Павлова
Ген и полиморфизм Частоты генотипов Частоты аллелей
VDR rs1544410 Bb = 0,393 Bb = 0,464 BB = 0,143 b = 0,625 B = 0,375*
VDR rs10735810 FF = 0,333 Ff = 0,512 Ff = 0,155 F = 0,589 f = 0,411*
COL1A1 rs1800012 SS = 0,655 Ss =0,321 ss = 0,024 S = 0,815 s = 0,185*
CALCR rs1801197 CC = 0,095 CT = 0,369 TT = 0,536 C = 0,280 T = 0,720*
* Аллель, носительство которого ассоциировано с повышенным риском развития остеопороза.
ÄV
bom^jp.Pij № 6 (57) - 2010 Г°Д
Литература
1. Белова К. Ю. Глюкокортикоидный остеопороз: диагностика и лечение / К. Ю. Белова, О. Б. Ершова, Н. И. Коршунов// Рус. мед. журн. 2007. Т. 15. № 6. С. 546-549.
2. Геном человека и «гены предрасположенности» / B. C. Баранов [и др.]// Введение в предиктивную медицину. СПб.: Интермедика, 2000. 272 с.
3. Илькович М. М. Идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА) / М. М. Илькович, Л. Н. Новикова// Интерстициальные заболевания легких/ Под ред. М. М. Ильковича, А. Н. Кокосова. СПб.: Нордмедиздат, 2005. С. 127-182.
4. Казначеева Т. В. Современные методы определения минеральной плотности костной ткани/ Т. В. Казначеева, А. А. Осипова// Проблемы репродукции. 2007. № 6. С. 57-61.
5. Насонов Е. Л. Глюкокортикоидный остеопороз: современные рекомендации// Consilium Medicum. 2002. Т. 4. № 8. С. 321329.
6. Насонов Е. Л. Остеопороз: стандарты диагностики и лечения // Consilium Medicum. 2001. Т. 3. № 9. С. 366-372.
7. Новикова Л. Н. Критерии благоприятного прогноза идио-патического фиброзирующего альвеолита / Л. Н. Новикова, М. М. Илькович// Учен. зап. СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. 2001. Т. 8. № 1. С. 82-84.
8. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение: Клинические рекомендации / Под ред. Л. И. Беневоленской, О. М. Лесняк. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 176 с.
9. Роль и место Миакальцика в лечении остеопороза / С. В. Долгих [и др.] // Рус. мед. журн. 2007. Т. 15. № 22. С. 1669-1676.
10. Шмелев Е. И. Идиопатический фиброзирующий альвеолит // М.: Атмосфера. 2004. № 1. С. 3-8.
11. A critical assessment of treatment options for idiopathic pulmonary fibrosis / R. Nirav [et al.] // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2005. Vol. 22. № 3. P. 167-174.
12. Association between bone mineral density and polymorphisms of the VDR, ERalpha, COL1A1 and CTR genes in Spanish postmenopausal women / E. Band^s [et al.] // J. Endocrinol. Invest. 2005. Vol. 28. № 4. P. 312-321.
13. Civitelli R. Epidemiology of glucocorticoid-induced osteoporosis / R. Civitelli, K. Ziambaras //J. Endocrinol. Invest. 2008. Vol. 31. № 7. P. 2-6.
14. Clowes J. Glucocorticoid-induced osteoporosis/ J. Clowes, N. Peel, R. Eastell// Curr. Opin. Rheumatol. 2001. Vol. 13. Iss. 4. P. 326-332.
15. Colchicine versus Prednisone in the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. A Randomized Prospective Study /
W. W. Douglas [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. Vol. 158. № 1. P. 220-225.
16. Corticosteroids for idiopathic pulmonary fibrosis / L. Richeldi [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. 2010. Iss. 2.
17. Giguure Y. The genetics of osteoporosis: complexities and difficulties / Y. Giguure, F. Rousseau// Clin. Genet. 2000. Vol. 57. № 3. P. 161-169.
18. Gross T. J. Idiopathic pulmonary fibrosis / T. J. Gross, G. W. Hunninghake // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345. № 7. P. 517525.
19. Kim R. Therapies for interstitial lung disease: past, present and future/ R. Kim, K. Meyer// Ther. Adv. Respir. Dis. 2008. Vol. 2. № 5. P. 319-338.
20. Lynch J. P. 3rd Corticosteroids in idiopathic pulmonary fibrosis/ J. P. Lynch 3rd, E. White, K. Flaherty// Curr. Opin. Pulm. Med. 2001. Vol. 7. Iss. 5. P. 298-308.
21. Mcllwain H. H. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis, diagnosis, and management // Prev. Med. 2003. Vol. 36. Iss. 2. P. 243-249.
22. Meltzer E. B. Idiopathic pulmonary fibrosis / E. B. Meltzer, P. W. Noble // Orphanet J. Rare Dis. 2008. Vol. 3. № 8.
23. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorti-coid-induced osteoporosis// Arthritis Rheum. 2001. Vol. 44. № 7. P. 1496-1503.
24. Relationship among VDR (BsmI and Fokl), COLIA1, and CTR polymorphisms with bone mass, bone turnover markers, and sex hormones in men / V. Braga [et al.] // Calcif. Tissue Int. 2002. Vol. 70. № 6. P. 457-462.
25. Selman M. Idiopathic pulmonary fibrosis: prevailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy/ M. Selman, T. E. Jr. King, A. Pardo// Ann. Intern. Med. 2001. Vol. 134. № 2. P. 136-151.
26. Serefoglu E. Effcacy and safety of zoledronic acid in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis / E. Serefoglu, Z. Tandogdu // Ther. Clin. Risk Manag. 2010. Vol. 6. P. 219-223.
27. Usual interstitial pneumonia: pathogenesis of UIP/ J. P. Lynch 3rd [et al.] // Semin. Respir. Crit. Care Med. 2001. Vol. 22. № 4. P. 357-386.
28. Vannella K. Viruses as co-factors for the initiation or exacerbation of lung fibrosis / K. Vannella, B. Moore // Fibrogenesis Tissue Repair. 2008. Vol. 1. № 2.
29. Wilson M. S. Pulmonary fibrosis: pathogenesis, etiology and regulation / M. S. Wilson, T. A. Wynn// Mucosal. Immunol. 2009. Vol. 2. № 2. P. 103-121. ■
Список сокращений
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека М-ЭХО
ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения НПВС
ГАМК — у-аминомасляная кислота
ГБО — гипербарическая оксигенация ОРВИ
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота ОРЗ
ЖЕЛ — жизненная емкость легких ОФВ
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ПЦР
ИЛ, К — интерлейкин СОЭ
ЛФК — лечебная физическая культура ЦНС
МПК — минимальная подавляющая концентрация 1д
эхоэнцефалоскопия
нестероидные противовоспалительные
средства
острая респираторная вирусная инфекция острое респираторное заболевание объем форсированного выдоха полимеразная цепная реакция скорость оседания эритроцитов центральная нервная система иммуноглобулин
