CC BY
8
УДК 616-092.9-006.699:612.017.12-018 DOI 10.34014/2227-1848-2022-3-129-141
ОСОБЕННОСТИ СОДЕРЖАНИЯ НЕКОТОРЫХ ГОРМОНОВ И РЕЦЕПТОРОВ В ОПУХОЛИ И ПЕРИФОКАЛЬНОЙ ЗОНЕ
У САМОК МЫШЕЙ BALB/C NUDE С ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫМ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМ ПРОЦЕССОМ, РАЗВИВАЮЩИМСЯ НА ФОНЕ ПЕРВИЧНОГО ИММУНОДЕФИЦИТА
Е.М. Франциянц1, В.А. Бандовкина1, И.В. Каплиева1, Е.И. Сурикова1, С.В. Шлык2, И.В. Нескубина1, Ю.А. Погорелова1, Л.К. Трепитаки1, И.М. Котиева2, К.А. Шумарин1
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону, Россия;
2 ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону, Россия
Одной из причин развития первично-множественных злокачественных образований является первичный иммунодефицит.
Цель. Изучение уровня некоторых гормонов и их рецепторов в ткани и перифокальной зоне мела-номы B16/F10 и карциномы легкого Льюиса (LLC) при самостоятельном и сочетанном подкожном росте у самок мышей с Т-клеточным иммунодефицитом.
Материалы и методы. Мыши BALB/c Nude были распределены на группы: интактная; 2 контрольные группы: 1-я - со стандартной подкожной перевивкой меланомы B16/F10, 2-я - с подкожной перевивкой LLC; основная - животные с сочетанной перевивкой LLC и B16/F10 (ПМЗО). Методом ИФА определяли содержание свободной формы тестостерона (Тсв.), эстрона (Е1), пролактина (ПРЛ), рецепторов эстрогенов - REa и RE/J, рецепторов андрогенов (RA) и рецепторов прогестерона (RP4) (Cassabio, Китай). Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере посредством программы STATISTICA 10.0 при помощи параметрического критерия Стьюдента и непараметрического критерия Вилкоксона - Манна - Уитни. Результаты. В основной группе на фоне увеличения объемов меланомы в 1,8 раза и уменьшения LLC в 2,3 раза сокращалась продолжительность жизни. У животных с ПМЗО по сравнению с одиночным вариантом роста в опухолях снижался уровень эстрона, но повышалось содержание свободного тестостерона. Увеличение объема меланомы при ПМЗО сопровождалось повышением уровня пролактина и некоторых рецепторов половых стероидов в ткани опухоли, ее перифокальной зоне и коже, не пораженной злокачественным процессом. Уменьшение размеров карциномы Льюиса у самок основной группы сопровождалось снижением как в опухоли, так и в ее перифокальной зоне содержания практически всех исследованных рецепторов и гормонов.
Выводы. Увеличение объема меланомы, вероятно, связано с высоким содержанием пролактина и рецепторов половых стероидов в непораженной коже как источнике меланоцитов - клеток, из которых развивается данная опухоль.
Ключевые слова: меланома B16/F10, карцинома Льюиса (LLC), первично-множественные злокачественные опухоли (ПМЗО), мыши BALB/c Nude.
Введение. Известно, что у онкологических больных на 10 % повышен риск развития дополнительных первичных злокачественных новообразований других органов [1]. Эти так называемые первично-множественные злокачественные образования (ПМЗО) не являются метастазами, а представляют собой новые первичные опухоли с различным гистогене-
зом [2]. ПМЗО могут быть вызваны различными внутренними, внешними, генетическими и терапевтическими факторами, также ключевую роль может играть общая этиология злокачественных образований [3]. Для пациентов с предшествующим раком в анамнезе определение опухолевого происхождения второго злокачественного поражения имеет
большое прогностическое и терапевтическое значение и по-прежнему представляет собой сложную научную и клиническую проблему [4]. В целом у пациентов с синхронными опухолями выживаемость меньше, чем у пациентов с метахронными опухолями [5]. Механизмы возникновения ПМЗО и коморбидные заболевания, способствующие их развитию, до конца не изучены. Одним из факторов может являться угнетение работы иммунной системы.
Первичный иммунодефицит характеризуется рецидивирующими и часто опасными для жизни инфекциями, аутоиммунитетом и раком и представляет собой серьезную диагностическую и терапевтическую проблему [6]. Хотя наиболее тяжелые формы имеют место в раннем детстве, большинство пациентов поступает в зрелом возрасте, как правило, без явного семейного анамнеза и вариабельного клинического фенотипа широко распространенной иммунной дисрегуляции: около 25 % пациентов имеют аутоиммунное заболевание (преобладает аллергия), до 10 % - злокачественные новообразования [7]. Среди патологий, связанных с первичным иммунодефицитом, особое внимание уделяется раку. Рак при первичном иммунодефиците возникает из-за внутренней неспособности регулировать генетическую нестабильность и трансформацию клеток во время дифференцировки из-за измененного иммунного надзора [8]. Несколько крупных когортных исследований, проведенных в различных частях мира, показали повышенный относительный риск развития рака при первичном иммунодефиците [9].
Иммунодефицитный статус животных-реципиентов является обязательным условием для предотвращения отторжения опухолевого материала другого биологического вида, в связи с чем в настоящее время разработано большое количество линий мышей, характеризующихся различной степенью дефектов иммунной системы [10, 11].
Все больше внимания уделяется роли нейроэндокринной системы в патогенезе различных, не только затрагивающих органы репродуктивной системы, злокачественных опухолей. Так, отмечают гормональный дисбаланс при раке желудка и меланоме кожи [12, 13].
Экспериментальные модели опухолей дают возможность выяснить причины и механизмы опухолевого процесса, разработать методы профилактики и лечения рака [14, 15].
Цель исследования. Изучение уровня пролактина, половых гормонов и их рецепторов в ткани и перифокальной зоне меланомы В16^10 и карциномы легкого Льюиса (LLC) при самостоятельном и сочетанном росте у самок мышей с Т-клеточным иммунодефицитом.
Материалы и методы. Экспериментальные исследования проводили на 8-9-недель-ных самках мышей линий BALB /c Nude и BALB/c массой тела 21-22 г. Все исследования проводились в соответствии с требованиями и условиями, изложенными в Международных рекомендациях по проведению медико-биологических исследований с использованием животных и приказе Минздрава России от 23 августа 2010 г. № 708н «Об утверждении правил лабораторной практики». Работа с животными осуществлялась в соответствии с правилами Европейской конвенции о защите животных, используемых в экспериментах (Директива 2010/63/EU). Протокол экспериментального исследования был одобрен Комиссией по биоэтике ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России от 01.09.2020 (протокол этического комитета № 21/99).
Основной особенностью линии BALB/c Nude является то, что у животных отсутствует вилочковая железа и они не способны продуцировать Т-клетки. Это обусловливается мутацией в гене FOXN1, который является особенно важным для развития тимуса и некоторых иммунных реакций, особенно опосредованных Т-клетками. Животные не могут создавать эффективный иммунный ответ, поэтому данная линия широко используется для изучения различных типов опухолей. Линия является фенотипически безволосой также вследствие мутации в гене FOXN1. Животные были получены из филиала «Андреевка» ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий» ФМБА (Московская область).
В работе использовали мышиную мета-стазирующую в легкие меланому В16/П0 и карциному Льюиса (карцинома легких LLC), полученные из РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (г. Москва).
Животные были распределены на группы: интактные мыши BALB/c Nude (7 шт.); 2 контрольные группы - мыши со стандартной подкожной перевивкой меланомы B16/F10 (7 шт.), мыши с подкожной перевивкой карциномы Льюиса (7 шт.); основная группа - животные с сочетанной перевивкой карциномы Льюиса и меланомы B16/F10 (7 шт.) (ПМЗО).
Самкам мышей линии BALB/c Nude под кожу спины чуть ниже правой лопатки вводили 0,5 мл взвеси опухолевых клеток мышиной меланомы B16/F10 в физиологическом растворе в разведении 1:20, с другой стороны чуть ниже левой лопатки подкожно вводили 0,5 мл опухолевой взвеси LLC, содержащей 0,5 млн опухолевых клеток.
Для исследования через 10 дней роста опухолей проводили забой животных, на льду выделяли первичную опухоль, ее перифокаль-ную зону, кожу, не пораженную злокачественным процессом. Из тканей получали 1 % ци-тозольные фракции, приготовленные на 0,1 М калий-фосфатном буфере рН 7.4, содержащем 0,1 % Твин-20 и 1 % БСА. Методом ИФА в го-
могенатах тканей определяли содержание свободной формы тестостерона (Тсв.), эстрона (Е1), пролактина (ПРЛ), рецепторов эстрогенов - REa и REp, рецепторов андрогенов (RA) и рецепторов прогестерона (RP4) (Cassabio, Китай).
Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере посредством программы Statistica 10.0 с использованием параметрического критерия Стьюдента и непараметрического критерия Вилкоксона - Манна - Уитни. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты. Динамика роста опухоли и продолжительность жизни животных при B16/F10 и LLC в самостоятельном варианте не имели достоверных отличий (табл. 1). При со-четанном варианте меланома имела более агрессивный характер роста по сравнению с самостоятельным: на 15-е сут она была в 2,8 раза больше, на 22-е - в 1,8 раза (р<0,05). LLC при сочетанном варианте, напротив, име ла меньший объем, чем при самостоятельном: на 15-е сут - в 2,2 раза, на 22-е - в 2,3 раза.
Таблица 1 Table 1
Объем опухолей и продолжительность жизни мышей с ПМЗО Tumor volumes and life span of nude mice with MPMTs
Объект исследования Study object Меланома В16^10, n=7 В16^10 melanoma, n=7 Карцинома Льюиса, n=7 Lewis lung carcinoma, n=7 ПМЗО, n=7 MPMT, n=7
Меланома В16^10 В16^10 melanoma Карцинома Льюиса Lewis lung carcinoma
Объем опухолей на 15-е сут, см3 Tumor volume, Day 15, cm3 0,82±0,22 0,94±0,13 2,31±0,54 р1 =0,000000 0,42±0,11 р1 =0,000000 р2=0,000000 р3=0,000000
Объем опухолей на 22-е сут, см3 Tumor volume, Day 22, cm3 3,90±0,86 4,74±0,80 6,89±0,94 р1 =0,000000 2,03±0,21 р1 =0,000000 р2=0,000000 р3=0,000000
Продолжительность жизни, сут Life span, days 26,00±0,58 28,67±0,33 22,67±0,88 р1 =0,005356 р2=0,000007
Примечание. р1 - значимость отличий по сравнению с изолированным ростом меланомы, р2 - значимость отличий по сравнению с изолированным ростом карциномы Льюиса, р3 - значимость отличий карциномы Льюиса от меланомы в модели ПМЗО.
Note. p1 - the differences are significant compared with isolated melanoma growth, p2 - the differences are significant compared with isolated Lewis lung carcinoma growth, p3 - the differences between Lewis lung carcinoma and MPMT-modelled melanoma are significant.
Изучение гормонов и рецепторов в ткани меланомы В16^10 самок при различных вариантах роста показало более высокий уровень Е1 (в 2,2 раза) в ткани опухоли при самостоятельном варианте роста по сравнению с сочетанным (табл. 2). При этом уровень Тсв. и ПРЛ оказались ниже - в 1,5 (р<0,05) и 2,2 раза соответственно. Уровни рецепторов гормонов в ткани меланомы В16/П0 самок не имели достоверных различий при разных вариантах роста опухоли. В перифокальной зоне опухоли при самостоятельном варианте роста мела-номы уровень Е1 был выше в 8,8 раза, чем при сочетанном, уровень ПРЛ и Тсв., напротив,
в 2,3 и 1,5 раза ниже. При этом уровни рецепторов гормонов ЯЕа и ЯЕр не имели значимых отличий в зависимости от варианта роста меланомы, а уровни RA и ЯР4 при самостоятельном варианте были в 2,2 и 2,5 раза выше.
Поскольку меланома является злокачественным новообразованием кожи, мы изучили не пораженную процессом кожу самок мышей при различных вариантах роста. Показатели в ткани непораженной кожи при различных вариантах роста меланомы сравнили не только между собой, но и со значениями в ткани кожи интактной группы (табл. 2).
Показатели Parameters Кожа Skin В16^10 В16/F10+LLC
Интакт-ная Intact В16^10 В16^10+ LLC Опухоль Tumor Перифо-кальная зона Peritumoral area Опухоль В16/Ш В16/Ш tumor Перифо-кальная зона В16/F10 В16/F10 peritumoral area
Е1, пг/г тк. Е1, pg/g of tissue 66,2±7,1 1692,8±153,8 Р1 =0,000000 561,5±49,3 Р1=0,000000 Р2=0,000000 213,1±23,2 517,3±51,1 95,0±8,4 Р2=0,000000 59,1±6,3 Р2=0,000000
Тсв., пг/г тк. Tf, pg/g of tissue 0,2±0,02 0,3±0,046 Р1 =0,000001 0,4±0,055 Р1=0,000000 0,2±0,02 0,2±0,019 0,3±0,031 Р2=0,000000 0,3±0,033 Р2=0,000000
ПРЛ, нг/г тк. PRL, ng/g of tissue 1,3±0,16 0,6±0,07 Р1 =0,000000 6,1±0,5 Р1=0,000000 Р2=0,000000 1,6±0,17 3,2±0,35 3,5±0,42 Р2=0,000000 7,2±0,8 Р2=0,000000
REa, нг/г тк. REa, ng/g of tissue 2,2±0,26 4,4±0,5 Р1 =0,000000 4,8±0,53 Р1=0,000000 3,4±0,37 7,1±0,7 3,2±0,35 6,6±0,8
REp, нг/г тк. REP, ng/g of tissue 2,1±0,23 4,1±0,42 Р1 =0,000000 5,7±0,6 Р1=0,000000 Р2=0,000000 3,6±0,48 6,2±0,68 4,4±0,4 7,6±0,7
RA, нг/г тк. RA, ng/g of tissue 0,2±0,021 1,6±0,18 Р1 =0,000000 1,0±0,1 Р1=0,000000 Р2=0,000033 0,6±0,07 2,4±0,26 0,5±0,043 1,1±0,1 Р2=0,000000
RP4, нг/г тк. RP4, ng/g of tissue 0,2±0,019 1,6±0,14 Р1 =0,000000 2,9±0,3 Р1=0,000000 Р2=0,000000 0,9±0,085 2,7±0,3 1,0±0,09 1,1±0,09 Р2=0,000000
Примечание. Статистически значимые различия по отношению: р1 - к показателю в интактной коже; р2 - к показателю при самостоятельном варианте роста опухоли.
Note. p1 - the differences are statistically significant compared with the index in the intact skin; p2 - the differences are significant compared with the isolated tumor growth variant.
Таблица 2 Table 2
Содержание гормонов и рецепторов в опухоли, перифокальной зоне и коже при росте меланомы В16^10 в самостоятельном и сочетанном с LLC вариантах у самок мышей
Levels of hormones and receptors in the tumor, peritumoral area and skin in female mice
with B16/F10 and B16/F10+LLC
Было установлено, что уровень Е1 превышал показатели в ткани интактной кожи при самостоятельном варианте роста опухоли в 25,6 раза, а при сочетанном варианте - в 8,5 раза, при этом уровень Е1 в ткани кожи, не пораженной опухолевым процессом, при одиночном варианте роста опухоли был в 3 раза выше, чем при сочетанном варианте. Уровень Тсв. при одиночном варианте роста опухоли превышал показатели в ткани интактной кожи в 1,5 раза (р<0,05), при сочетанном варианте -в 2 раза и не имел достоверных отличий при различных вариантах роста меланомы. Уровень ПРЛ при одиночном варианте роста опухоли был в 2,2 раза ниже показателя в ткани интактной кожи, а при сочетанном варианте уровень гормона превышал показатели в ткани интактной кожи и ткани кожи при одиночном варианте роста в 4,7 и 10,2 раза соответственно. Уровень всех рецепторов гормонов в
незатронутой ткани при различных вариантах роста меланомы был выше, чем в ткани ин-тактной кожи: REa при одиночном росте меланомы - в 2 раза, при сочетанном варианте -в 2,2 раза; REP - в 2 и 2,7 раза соответственно; RA - в 8 и 5 раз соответственно; RP4 - в 8 и 14,5 раза соответственно. При этом уровень RA в ткани кожи при одиночном варианте роста меланомы был выше, чем при сочетанном, в 1,6 раза (р<0,05), уровни REP и RP4 были ниже в 1,4 (р<0,05) и 1,8 раза (р<0,05) соответственно, а уровни REa не имели достоверных отличий.
Изучение гормонов и рецепторов в опухоли и перифокальной зоне LLC у самок при различных вариантах роста показало более высокий уровень Е1 (в 3,3 раза, р<0,05), REa (в 1,7 раза, р<0,05), REP (в 1,4 раза, р<0,05) и RP4 (в 3 раза, р<0,05) в ткани опухоли при самостоятельном варианте роста (табл. 3).
Таблица 3 Table 3
Содержание гормонов и рецепторов в опухоли и перифокальной зоне LLC при самостоятельном и сочетанном с меланомой вариантах роста
Levels of hormones and receptors in the tumor and peritumoral area in female mice
with LLC and B16/F10+LLC
Показатели Parameters LLC В16/F10+LLC
Опухоль Tumor Перифокальная зона Peritumoral area Опухоль LLC LLC tumor Перифокальная зона LLC LLC peritumoral area
Е1, пг/г тк. Е1, pg/g of tissue 171,1±21,4 517,0±48,5 51,8±5,3 р!=0,000000 55,9±4,6 р1=0,000000
ТСТ, св. пг/г тк. Tf, pg/g of tissue 0,2±0,018 0,2±0,016 0,3±0,027 р!=0,000000 0,2±0,018
ПРЛ, нг/г тк. PRL, ng/g of tissue 3,0±0,031 12,5±1,4 3,7±0,4 1,6±0,18 р1=0,000000
REa, нг/г тк. REa, ng/g of tissue 2,2±0,25 10,3±1,4 1,3±0,15 р1=0,000002 5,4±0,6 р1=0,000000
REp, нг/г тк. REP, ng/g of tissue 4,6±0,53 12,3±1,5 3,4±0,3 р1=0,000007 7,4±0,6 р1=0,000000
RA, нг/г тк. RA, ng/g of tissue 0,3±0,03 2,5±0,3 0,3±0,026 1,7±0,2 р1=0,000012
RP4, нг/г тк. RP4, ng/g of tissue 0,3±0,032 3,7±0,39 0,1±0,008 р1=0,000000 1,7±0,19 р1=0,000000
Примечание. р1 - статистически значимые различия по отношению к показателю при самостоятельном варианте роста опухоли.
Note. р1 - the differences are significant compared with the isolated tumor growth variant.
При этом уровень Тсв. оказался ниже в 1,5 раза (р<0,05), а уровни ПРЛ и RA не имели значимых отличий.
В перифокальной зоне опухоли при самостоятельном варианте роста LLC уровень Е1 был выше в 9,2 раза, чем при сочетанном, уровень ПРЛ - в 7,8 раза, а показатели Тсв. не имели достоверных отличий. При этом уровень всех рецепторов гормонов при самостоятельном варианте был выше, чем при сочетан-ном: REa - в 1,9 раза (р<0,05), REp - в 1,7 раза (р<0,05), RA - в 1,5 раза (р<0,05) и RP4 -в 2,2 раза (р<0,05).
Обсуждение. Ранее нами было показано, что коморбидная патология может менять характер развития злокачественного процесса в эксперименте [16]. Одним из возможных путей активации роста меланомы B16/F10 и угнетения карциномы Льюиса у самок мышей линии BALB/c Nude при ПМЗО может быть изменение в опухоли и перифокальной зоне гормонального и рецепторного баланса. Торможение роста LLC у самок мышей основной группы сопровождалось снижением уровня ПРЛ в перифокальной зоне карциномы, в то время как увеличение объемов меланомы сопровождалось повышением уровня ПРЛ как в опухоли, так и в перифокальной зоне и непораженной коже. В настоящее время про-лактин рассматривается как многофункциональный полипептид, синтезирующийся не только в гипофизе, но и в различных периферических тканях, а также в опухолях и запускающий пути активации пролиферации, ан-гиогенеза, ответственного за иммунорегуля-цию и дифференцировку клеток [17]. ПРЛ влияет на гомеостаз и метаболизм посредством регуляции ключевых ферментов и транспортеров, связанных с резистентностью к инсулину, гипертонией или коронарным синдромом [18]. Исследования на животных также показывают, что уровень пролактина повышается в ответ на различные стрессор-ные воздействия [19].
Учитывая тот факт, что органом-реципиентом меланомы B16/F10 является кожа, особый интерес представляли изменения исследованных в ней показателей при самостоятельном росте опухоли и при ПМЗО. Обращает на себя внимание значительная, более
чем в 100 раз, разница в содержании пролак-тина в коже при самостоятельном росте меланомы и при сочетанном с карциномой Льюиса. При этом резкое повышение уровня ПРЛ в коже при сочетанном процессе сопровождалось падением в ней содержания эстрона, а низкие концентрации пролактина в коже мышей при самостоятельном росте меланомы сопровождались высокими показателями Е1. Ранее нами показано большое значение эстрона в росте меланомы у мышей линии BLc/6, высокий уровень которого определяли в опухоли, перифокальной зоне (по мере роста меланомы) и непораженной коже [13].
Также увеличение объемов меланомы B16/F10 характеризовалось повышением в непораженной коже уровня Тсв., ERß и RP4, сопровождающимся также высокими концентрациями Тсв. и ПРЛ в опухоли и перифокаль-ной зоне. В то же время уменьшение объемов карциномы Льюиса у самок основной группы сопровождалось снижением концентрации рецепторов стероидных гормонов в опухоли и перифокальной зоне на фоне повышения только в карциноме Льюиса уровня Тсв.
Некоторые иммуногистохимические исследования показали, что в меланоцитарных невусах и злокачественных клетках меланомы присутствуют рецепторы эстрогенов - как REß, так и REa. Было показано, что подавление REa находится под эпигенетическим контролем и, по-видимому, прямо пропорционально прогрессированию заболевания [20]. Напротив, экспрессия REß обратно коррелирует с толщиной опухоли по Бреслоу - наиболее важным и независимым прогностическим маркером меланомы [21]. Суперсемейство ядерных рецепторов также включает рецептор андрогенов, состоящий из a- и ß-изоформ, кодируемых геном, расположенным на X-хромо-соме [22]. RA реагирует на андрогенные гормоны, используя те же геномный и негеномный пути, что и RE, и вызывая аналогичные эффекты [23]. Хотя экспрессия RA является менее изученной, чем экспрессия RE, она была оценена в нескольких клеточных линиях мела-номы и в образцах метастазов человека, где были обнаружены высокие уровни рецепторов [24]. Что касается прогестерона, то на сегодняшний день идентифицированы различные
рецепторы, которые способны активировать как геномные, так и негеномные пути [22].
В исследовании нами установлено, что при самостоятельном росте меланомы B16/F10 и карциномы Льюиса у самок иммунодефи-цитных мышей BALB/c Nude перифокальные зоны содержали более высокие концентрации Е1, ПРЛ и рецепторов всех изученных стероидных гормонов по сравнению с соответствующими им тканями опухолей. Это отличалось от ранее полученных нами результатов в эксперименте с мышами линии Black без нарушений в работе иммунной системы, когда у животных с перевивной меланомой B16/F10 именно опухоль содержала максимальные уровни Е1 и рецепторов стероидных гормонов [13]. Предполагается, что эстрон может неблагоприятно воздействовать на организм человека как «эндокринный разрушитель», оказывая пролифе-ративное действие на клетки рака [25].
Снижение уровня эстрона при ПМЗО может быть обусловлено высоким уровнем метаболизма данного эстрогена, а бурный рост опухоли предполагает метаболизм по направлению образования 16-ОНЕ [26]. В этом случае повышение уровня рецепторов эстрогенов в коже и отсутствие изменения их концентрации в образцах меланомы (в отличие от снижения их уровня в опухолевой ткани карциномы Льюиса в основной группе) может сви-
детельствовать о длительной ковалентной связи, стимулирующей пролиферацию клеток [27].
Непораженная кожа при ПМЗО у самок мышей оказалась наиболее метаболически активной тканью, в которой поддерживалось наиболее высокое содержание не только эст-рона, тестостерона и пролактина, но и рецепторов стероидных гормонов, что, очевидно, благоприятствовало бурному росту меланомы.
Заключение. В настоящем исследовании показано, что в результате одновременного развития перевитых подкожно меланомы B16/F10 и карциномы Льюиса у самок мышей BALB/c Nudе сокращалась продолжительность жизни на фоне увеличения объемов ме-ланомы и сокращения первичных узлов карциномы. При этом у животных с ПМЗО в образцах опухолей резко снижался уровень эст-рона, но повышалось содержание тестостерона. Возможно, существенное увеличение объема меланомы связано с высоким содержанием пролактина и рецепторов половых стероидов в непораженной коже как источнике меланоцитов - клеток, из которых развивается данная опухоль. Малые размеры карциномы Льюиса у самок основной группы сопровождались снижением как в опухоли, так и в ее перифокальной зоне практически всех исследованных рецепторов и гормонов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Литература
1. Xu L.L., Gu K.S. Clinical retrospective analysis of cases with multiple primary malignant neoplasms. Genet. Mol. Res. 2014; 13 (4): 9271-9284.
2. Nyqvist J., Parris T.Z., Helou K., Sarenmalm E.K., Einbeigi Z., Karlsson P., Nasic S., Kovacs A. Previously diagnosed multiple primary malignancies in patients with breast carcinoma in Western Sweden between 2007 and 2018. Breast Cancer Res Treat. 2020; 184 (1): 221-228.
3. De Luca A., Frusone F., Vergine M., Cocchiara R., La Torre G., Ballesio L., Monti M., Amabile M.I. Breast cancer and multiple primary malignant tumors: case report and review of the literature. In vivo. 2019; 33 (4): 1313-1324.
4. Zheng Y, Sun Y, Kuai Y, Fu G., An H., Chen J., Zhu J., Wo Y, Wu Y, Song K., Xu Q., Wu D, Huang D, Wang Q., Pan H. Gene expression profiling for the diagnosis of multiple primary malignant tumors. Cancer Cell Int. 2021; 21 (1): 47.
5. Ly M., Zhang X., Shen Y., Wang F., Yang J., Wang B., Yang J. Clinical analysis and prognosis of synchronous and metachronous multiple primary malignant tumors. Medicine. 2017; 96 (17): e6799.
6. Thaventhiran J., Lango Allen H., Burren O.S., Rae W., Greene D., Staples E., Zhang Z., Farmery J., Simeoni I., Rivers E., Maimaris J., Penkett C.J., Stephens J., Deevi S., Sanchis-Juan A., Gleadall N.S., ThomasM.J., SargurR.B., GordinsP., BaxendaleH.E., Smith K. Whole-genome sequencing of a sporadic primary immunodeficiency cohort. Nature. 2020; 583 (7814): 90-95.
7. Bousfiha A., Jeddane L., Picard C., Ailal F., Bobby Gaspar H., Al-Herz W., Chatila T., Crow Y.J., Cun-ningham-Rundles C., Etzioni A., Franco J.L., HollandS.M., Klein C., Morio T., Ochs H.D., Oksenhendler E., Puck J., Tang M.L.K., Tangye S.G., Torgerson T.R., Casanova J.L., Sullivan K.E. The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. J. Clin. Immunol. 2018; 38: 129-143.
8. Mastio J., Saeed M.B., Wurzer H., Krecke M., Westerber L.S., Thomas C. Higher Incidence of B Cell Malignancies in Primary Immunodeficiencies: A Combination of Intrinsic Genomic Instability and Exo-cytosis Defects at the Immunological Synapse. Frontiers in immunology. 2020; 11: 581119.
9. Mayor P.C., Eng K.H., Singel K.L., Abrams S., Odunsi K., Moysich K.B., Fuleihan R., Garabedian E., Lugar P., Ochs H.D., Bonilla F.A., Buckley R.H., Sullivan K.E., Ballas Z.K., Cunningham-Rundles C., Segal B.H. Cancer in primary immunodeficiency diseases: Cancer incidence in the United States Immune Deficiency Network Registry. J. Allergy Clin. Immunol. 2018; 141 (3): 1028-1035.
10. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К., Андронова Н.В., Гарин А.М. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. Москва: Гриф и К; 2012: 642-657.
11. Kelland L.R. «Of mice and men»: values and liabilities of the athymic nude mouse model in anticancer drug development. Eur. J. Cancer. 2004; 40 (6): 827-836.
12. Кит О.И. Нейроэндокринные, клинические и морфологические аспекты рака желудка. Новочеркасск; 2014.
13. Бандовкина В.А., Франциянц Е.М., Погорелова Ю.А., Черярина Н.Д. Особенности стероидогенеза в опухоли и окружающих тканях при экспериментальной меланоме В16. Молекулярная медицина. 2015; 5: 47-51.
14. Франциянц E^., Каплиева И.В., Бандовкина В.А., Сурикова Е.И., Нескубина И.В., Трипитаки Л.К., Погорелова Ю.А., Черярина Н.Д., Шейко Е.А., Котиева И.М., Шумарин К.А. Моделирование первично-множественных злокачественных опухолей в эксперименте. Южно-Российский онкологический журнал. 2022; 3 (2): 14-21.
15. Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М., Комарова Е.Ф., Погорелова Ю.А., Шихлярова А.И. Патент РФ № 2375758 C1; 2009.
16. Кит О.И., Котиева И.М., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Бандовкина В.А., Нескубина И.В., Сурикова Е.И., Черярина Н.Д., Погорелова Ю.А., Немашкалова Л.А. Влияние хронической нейропатической боли на течение злокачественного процесса меланомы в16/й0 у самцов мышей. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2019; 1 (201): 106-111.
17. Auriemma R.S., Del Vecchio G Scairati R., Pirchio R., Liccardi A., Verde N., Cristina de Angelis, Davide Menafra, Claudia Pivonello, Alessandro Conforti, Carlo Alviggi, Rosario Pivonello, Annamaria Colao. The Interplay Between Prolactin and Reproductive System: Focus on Uterine Pathophysiology. Front Endocrinol (Lausanne). 2020; 11: 594370.
18. Yang H., Lin J., Li H., Liu Z., ChenX., Chen Q. Prolactin Is Associated With Insulin Resistance and Beta-Cell Dysfunction in Infertile Women With Polycystic Ovary Syndrome. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 571229.
19. Studerus E., lttig S., Beck K., Del Cacho N., Vila-Badia R., Butjosa A., Usall J., Riecher-Rossler A. Relation between self-perceived stress, psychopathological symptoms and the stress hormone prolactin in emerging psychosis. J. Psychiatr. Res. 2021; 136: 428-434.
20. Bellenghi M., Puglisi R., Pontecorvi G., De Feo A., Card A., Mattia G. Sex and Gender Disparities in Melanoma. Cancers. 2020; 12 (7): 1819.
21. De Giorgi V., Gori A., Gandini S., Papi F., Grazzini M., Rossari S., Simoni A., Maio V., Massi D. Oestrogen receptor beta and melanoma: A comparative study. Br. J. Dermatol. 2013; 168: 513-519.
22. Contrd V., Basile J.R., Proia P. Sex steroid hormone receptors, their ligands, and nuclear and non-nuclear pathways. AIMS Mol. Sci. 2015; 2: 294-310.
23. Mitkov M., Joseph R., Copland J. III Steroid hormone influence on melanomagenesis. Mol. Cell. Endocrinol. 2015; 417: 94-102.
24. Morvillo V., Luthy I.A., Bravo A.I., Capurro M.I., Portela P., Calandra R.S., Mordoh J. Androgen receptors in human melanoma cell lines IIB-MEL-LES and IIB-MEL-IAN and in human melanoma metastases. Melanoma Res. 2002; 12: 529-538.
25. Xu S., Sun J., Zhang Y., Ji J., SunX. Opposite estrogen effects of estrone and 2-hydroxyestrone on MCF-7 sensitivity to the cytotoxic action of cell growth, oxidative stress and inflammation activity. Ecotoxicol Environ Saf. 2021; 209: 111754.
26. Sawicka E., Saczko J., Roik J., Kulbacka J., Piwowar A. Effect of Interaction between 17p-Estradiol, 2-Methoxyestradiol and 16a-Hydroxyestrone with Chromium (VI) on Ovary Cancer Line SKOV-3. Preliminary Study Molecules. 2020; 25 (21): 5214.
27. Xu Q., Chen J., Wei Z., Brandon T., Zava D., Shi Y., Cao Y. Sex Hormone Metabolism and Threatened. Abortion Med. Sci. Monit. 2017; 23: 5041-5048.
Поступила в редакцию 06.07.2022; принята 13.08.2022.
Авторский коллектив
Франциянц Елена Михайловна - доктор биологических наук, профессор, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63; e-mail: [email protected], ORCID ID: http://orcid.org/0000-0003-3618-6890.
Бандовкина Валерия Ахтямовна - доктор биологических наук, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63; e-mail: [email protected], ORCID ID: http://orcid.org/0000-0002-2302-8271.
Каплиева Ирина Викторовна - доктор медицинских наук, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63; e-mail: [email protected], ORCID ID: http://orcid.org/0000-0002-3972-2452.
Сурикова Екатерина Игоревна - кандидат биологических наук, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63; e-mail: [email protected], ORCID ID: http://orcid.org/0000-0002-4318-7587.
Шлык Сергей Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29; e-mail: [email protected], ORCID ID: http://orcid.org/0000-0003-3070-8424.
Нескубина Ирина Валерьевна - кандидат биологических наук, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63; e-mail: [email protected], ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-7395-3086.
Погорелова Юлия Александровна - кандидат биологических наук, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63; e-mail: [email protected], ORCID ID: http://orcid.org/0000-0002-2674-9832.
Трепитаки Лидия Константиновна - младший научный сотрудник, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63; e-mail: [email protected], ORCID ID: http://orcid.org/0000-0002-9749-2747.
Котиева Инга Мовлиевна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29; e-mail: [email protected], ORCID ID: http://orcid.org/0000-0002-2796-9466.
Шумарин Константин Александрович - аспирант, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63; e-mail: [email protected], ORCID ID: http://orcid.org/0000-0003-4362-9303.
Образец цитирования
Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Каплиева И.В., Сурикова Е.И., Шлык С.В., Нескубина И.В., Погорелова Ю.А., Трепитаки Л.К., Котиева И.М., Шумарин К.А. Особенности содержания некоторых гормонов и рецепторов в опухоли и перифокальной зоне у самок мышей BALB/c Nude с первично-множественным злокачественным процессом, развивающимся на фоне первичного иммунодефицита. Ульяновский медико-биологический журнал. 2022; 3: 129-141. DOI: 10.34014/2227-1848-2022-3-129-141.
LEVELS OF CERTAIN HORMONES AND RECEPTORS IN TUMOR AND PERITUMORAL AREA IN BALB/C NUDE FEMALE MICE WITH MULTIPLE PRIMARY MALIGNANT PROCESS DEVELOPING ON THE BACKGROUND OF PRIMARY IMMUNODEFICIENCY
E.M. Frantsiyants1, V.A. Bandovkina1, I.V. Kaplieva1, E.I. Surikova1, S.V. Shlyk2, I.V. Neskubina1, Yu.A. Pogorelova1, L.K. Trepitaki1, I.M. Kotieva2, K.A. Shumarin1
1 National Medical Research Center for Oncology, Rostov-on-Don, Russia; 2 Rostov State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation,
Rostov-on-Don, Russia
Primary immunodeficiency is one of the reasons for the development of primary multiple malignant tumors. The aim of the study is to examine the levels of certain hormones and their receptors in the tissue and peritumoral area of B16/F10 melanoma and Lewis lung carcinoma (LLC) in case of isolated and combined subcutaneous growth in female mice with T-cell immunodeficiency.
Materials and Methods. BALB/c Nude mice were divided into groups: intact group; 2 control groups (Group 1 with B16/F10 subcutaneous inoculation, Group 2 with LLC subcutaneous inoculation); main group (animals with LLC+B16/F10 inoculation). The ELISA method was used to determine the levels of free testosterone (Tf.), estrone (E1), prolactin (PRL), estrogen receptors (REa and REß), androgen receptors (RA) and progesterone receptors (RP4) (Cassabio, China). Statistical processing of the obtained results was carried out on a personal computer using STATISTICA 10.0, parametric Student's test and nonparametric Wilcoxon-Mann-Whitney test.
Results. In the main group, life expectancy reduced due to melanoma growth by 1.8 times and LLC decrease by 2.3 times. In animals with LLC+B16/F10, compared to those with an only one tumor growth variant, estrone level in tumors decreased, but free testosterone level increased. Melanoma growth in animals with LLC+B16/F10 was accompanied by an increase in prolactin level and some sex steroid receptors in the tumor tissue, its peritumoral area, and skin not affected by the malignant process. A decrease of Lewis carcinoma in females of the main group was accompanied by a decrease of all the studied receptors and hormones both in the tumor and its peritumoral area.
Conclusions. Melanoma growth is probably associated with a high prolactin level and sex steroid receptors in unaffected skin, being a source of melanocytes, the cells from which this tumor develops.
Key words: B16/F10 melanoma, Lewis lung carcinoma (LLC), multiple primary malignant tumors (MPMT), BALB/c Nude mice.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
References
1. Xu L.L., Gu K.S. Clinical retrospective analysis of cases with multiple primary malignant neoplasms. Genet. Mol. Res. 2014; 13 (4): 9271-9284.
2. Nyqvist J., Parris T.Z., Helou K., Sarenmalm E.K., Einbeigi Z., Karlsson P., Nasic S., Kovacs A. Previously diagnosed multiple primary malignancies in patients with breast carcinoma in Western Sweden between 2007 and 2018. Breast Cancer Res Treat. 2020; 184 (1): 221-228.
3. De Luca A., Frusone F., Vergine M., Cocchiara R., La Torre G., Ballesio L., Monti M., Amabile M.I. Breast cancer and multiple primary malignant tumors: case report and review of the literature. In vivo. 2019; 33 (4): 1313-1324.
4. Zheng Y., Sun Y., Kuai Y., Fu G., An H., Chen J., Zhu J., Wo Y., Wu Y., Song K., Xu Q., Wu D., Huang D., Wang Q., Pan H. Gene expression profiling for the diagnosis of multiple primary malignant tumors. Cancer Cell Int. 2021; 21 (1): 47.
5. Ly M., Zhang X., Shen Y., Wang F., Yang J., Wang B., Yang J. Clinical analysis and prognosis of synchronous and metachronous multiple primary malignant tumors. Medicine. 2017; 96 (17): e6799.
6. Thaventhiran J., Lango Allen H., Burren O.S., Rae W., Greene D., Staples E., Zhang Z., Farmery J., Simeoni I., Rivers E., Maimaris J., Penkett C.J., Stephens J., Deevi S., Sanchis-Juan A., Gleadall N.S., Thomas M.J., Sargur R.B., Gordins P., Baxendale H.E., Smith K. Whole-genome sequencing of a sporadic primary immunodeficiency cohort. Nature. 2020; 583 (7814): 90-95.
7. Bousfiha A., Jeddane L., Picard C., Ailal F., Bobby Gaspar H., Al-Herz W., Chatila T., Crow Y.J., Cun-ningham-Rundles C., Etzioni A., Franco J.L., Holland S.M., Klein C., Morio T., Ochs H.D., Oksenhend-ler E., Puck J., Tang M.L.K., Tangye S.G., Torgerson T.R., Casanova J.L., Sullivan K.E. The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. J. Clin. Immunol. 2018; 38: 129-143.
8. Mastio J., Saeed M.B., Wurzer H., Krecke M., Westerber L.S., Thomas C. Higher Incidence of B Cell Malignancies in Primary Immunodeficiencies: A Combination of Intrinsic Genomic Instability and Exo-cytosis Defects at the Immunological Synapse. Frontiers in immunology. 2020; 11: 581119.
9. Mayor P.C., Eng K.H., Singel K.L., Abrams S., Odunsi K., Moysich K.B., Fuleihan R., Garabedian E., Lugar P., Ochs H.D., Bonilla F.A., Buckley R.H., Sullivan K.E., Ballas Z.K., Cunningham-Rundles C., Segal B.H. Cancer in primary immunodeficiency diseases: Cancer incidence in the United States Immune Deficiency Network Registry. J. Allergy Clin. Immunol. 2018; 141 (3): 1028-1035.
10. Treshchalina E.M., Zhukova O.S., Gerasimova G.K., Andronova N.V., Garin A.M. Metodicheskie rekomendatsii po doklinicheskomu izucheniyu protivoopukholevoy aktivnosti lekarstvennykh sredstv [Guidelines for preclinical study of drug antitumor activity]. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovaniy lekarstvennykh sredstv. Ch. 1. Moscow: Grif i K; 2012: 642-657 (in Russian).
11. Kelland L.R. «Of mice and men»: values and liabilities of the athymic nude mouse model in anticancer drug development. Eur. J. Cancer. 2004; 40 (6): 827-836.
12. Kit O.I. Neyroendokrinnye, klinicheskie i morfologicheskie aspekty raka zheludka [Neuroendocrinal, clinical and morphological aspects of stomach cancer]. Novocherkassk; 2014 (in Russian).
13. Bandovkina V.A., Frantsiyants E.M., Pogorelova Yu.A., Cheryarina N.D. Osobennosti steroidogeneza v opukholi i okruzhayushchikh tkanyakh pri eksperimental'noy melanome B16 [Characteristics of steroidogenesis in the tumor and surrounding tissues in experimental B16 melanoma]. Molekulyarnaya meditsina. 2015; 5: 47-51 (in Russian).
14. Frantsiyants E.M., Kaplieva I.V., Bandovkina V.A., Surikova E.I., Neskubina I.V., Tripitaki L.K., Pogorelova Yu.A., Cheryarina N.D., Sheyko E.A., Kotieva I.M., Shumarin K.A. Modelirovanie pervichno-mnozhestvennykh zlokachestvennykh opukholey v eksperimente [Modeling of multiple primary malignant tumors in experiment]. Yuzhno-Rossiyskiy onkologicheskiyzhurnal. 2022; 3 (2): 14-21 (in Russian).
15. Sidorenko Yu.S., Frantsiyants E.M., Komarova E.F., Pogorelova Yu.A., Shikhlyarova A.I. Patent RF № 2375758 C1; 2009 (in Russian).
16. Kit O.I., Kotieva I.M., Frantsiyants E.M., Kaplieva I.V., Trepitaki L.K., Bandovkina V.A., Neskubina I.V., Surikova E.I., Cheryarina N.D., Pogorelova Yu.A., Nemashkalova L.A. Vliyanie khronich-eskoy neyropaticheskoy boli na techenie zlokachestvennogo protsessa melanomy B16/f10 u samtsov myshey [Influence of chronic neuropathic pain on the course of malignant B16/f10 melanoma in male mice]. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy. Severo-Kavkazskiy region. Seriya: Estestvennye nauki. 2019; 1 (201): 106-111 (in Russian).
17. Auriemma R.S., Del Vecchio G Scairati R., Pirchio R., Liccardi A., Verde N., Cristina de Angelis, Davide Menafra, Claudia Pivonello, Alessandro Conforti, Carlo Alviggi, Rosario Pivonello, Annamaria Colao. The Interplay Between Prolactin and Reproductive System: Focus on Uterine Pathophysiology. Front Endocrinol (Lausanne). 2020; 11: 594370.
18. Yang H., Lin J., Li H., Liu Z., Chen X., Chen Q. Prolactin Is Associated With Insulin Resistance and Beta-Cell Dysfunction in Infertile Women With Polycystic Ovary Syndrome. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 571229.
19. Studerus E., Ittig S., Beck K., Del Cacho N., Vila-Badia R., Butjosa A., Usall J., Riecher-Rossler A. Relation between self-perceived stress, psychopathological symptoms and the stress hormone prolactin in emerging psychosis. J. Psychiatr. Res. 2021; 136: 428-434.
20. Bellenghi M., Puglisi R., Pontecorvi G., De Feo A., Care A., Mattia G. Sex and Gender Disparities in Melanoma. Cancers. 2020; 12 (7): 1819.
21. De Giorgi V., Gori A., Gandini S., Papi F., Grazzini M., Rossari S., Simoni A., Maio V., Massi D. Oestrogen receptor beta and melanoma: A comparative study. Br. J. Dermatol. 2013; 168: 513-519.
22. Contra V., Basile J.R., Proia P. Sex steroid hormone receptors, their ligands, and nuclear and non-nuclear pathways. AIMSMol. Sci. 2015; 2: 294-310.
23. Mitkov M., Joseph R., Copland J. III Steroid hormone influence on melanomagenesis. Mol. Cell. Endocrinol. 2015; 417: 94-102.
24. Morvillo V., Luthy I.A., Bravo A.I., Capurro M.I., Portela P., Calandra R.S., Mordoh J. Androgen receptors in human melanoma cell lines IIB-MEL-LES and IIB-MEL-IAN and in human melanoma metastases. Melanoma Res. 2002; 12: 529-538.
25. Xu S., Sun J., Zhang Y., Ji J., Sun X. Opposite estrogen effects of estrone and 2-hydroxyestrone on MCF-7 sensitivity to the cytotoxic action of cell growth, oxidative stress and inflammation activity. Ecotoxicol Environ Saf. 2021; 209: 111754.
26. Sawicka E., Saczko J., Roik J., Kulbacka J., Piwowar A. Effect of Interaction between 170-Estradiol, 2-Methoxyestradiol and 16a-Hydroxyestrone with Chromium (VI) on Ovary Cancer Line SKOV-3. Preliminary Study Molecules. 2020; 25 (21): 5214.
27. Xu Q., Chen J., Wei Z., Brandon T., Zava D., Shi Y., Cao Y. Sex Hormone Metabolism and Threatened. Abortion Med. Sci. Monit. 2017; 23: 5041-5048.
Received 6 July 2022; accepted 13 August 2022.
Information about the authors
Frantsiyants Elena Mikhaylovna, Doctor of Sciences (Biology), Professor, National Medical Research Center for Oncology. 344037, Russia, Rostov-on-Don, 14 Liniya St., 63; e-mail: [email protected], ORCID ID: http://orcid.org/0000-0003-3618-6890.
Bandovkina Valeriya Akhtyamovna, Doctor of Sciences (Biology), National Medical Research Center for Oncology. 344037, Russia, Rostov-on-Don, 14 Liniya St., 63; e-mail: [email protected], ORCID ID: http://orcid.org/0000-0002-2302-8271.
Kaplieva Irina Viktorovna, Doctor of Sciences (Medicine), National Medical Research Center for Oncology. 344037, Russia, Rostov-on-Don, 14 Liniya St., 63; e-mail: [email protected], ORCID ID: http://or-cid.org/0000-0002-3972-2452.
Surikova Ekaterina Igorevna, Candidate of Sciences (Biology), National Medical Research Center for Oncology. 344037, Russia, Rostov-on-Don, 14 Liniya St., 63; e-mail: [email protected], ORCID ID: http://orcid.org/0000-0002-4318-7587.
Shlyk Sergey Vladimirovich, Doctor of Sciences (Medicine), Professor, Rostov State Medical University. 344022, Russia, Rostov-on-Don, Nakhichevansky LN, 29; e-mail: [email protected], ORCID ID: http://orcid.org/0000-0003-3070-8424.
Neskubina Irina Valer'evna, Candidate of Sciences (Biologiy), National Medical Research Center for Oncology. 344037, Russia, Rostov-on-Don, 14 Liniya St., 63; e-mail: [email protected], ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-7395-3086.
Pogorelova Yuliya Aleksandrovna, Candidate of Sciences (Biology), National Medical Research Center for Oncology. 344037, Russia, Rostov-on-Don, 14 Liniya St., 63; e-mail: [email protected], ORCID ID: http://orcid.org/0000-0002-2674-9832.
Trepitaki Lidiya Konstantinovna, Junior Researcher, National Medical Research Center for Oncology. 344037, Russia, Rostov-on-Don, 14 Liniya St., 63; e-mail: [email protected], ORCID ID: http://or-cid.org/0000-0002-9749-2747.
Kotieva Inga Movlievna, Doctor of Sciences (Medicine), Professor, Rostov State Medical University. 344022, Russia, Rostov-on-Don, Nakhichevansky LN, 29; e-mail: [email protected], ORCID ID: http://or-cid.org/0000-0002-2796-9466.
Shumarin Konstantin Aleksandrovich, Post-graduate Student, National Medical Research Center for Oncology. 344037, Russia, Rostov-on-Don, 63 Liniya St., 14; e-mail: [email protected], ORCID ID: http://orcid.org/0000-0003-4362-9303.
For citation
Frantsiyants E.M., Bandovkina V.A., Kaplieva I.V., Surikova E.I., Shlyk S.V., Neskubina I.V., Pogorelova Yu.A., Trepitaki L.K., Kotieva I.M., Shumarin K.A. Osobennosti soderzhaniya nekotorykh gormonov i retseptorov v opukholi i perifokal'noy zone u samok myshey BALB/c Nude s pervichno-mnozhestvennym zlokachestvennym protsessom, razvivayushchimsya na fone pervichnogo immunodefitsita [Levels of certain hormones and receptors in tumor and peritumoral area in BALB/C Nude female mice with multiple primary malignant process developing on the background of primary immunodeficiency]. Ul'yanovskiy mediko-bio-logicheskiy zhurnal. 2022; 3: 129-141. DOI: 10.34014/2227-1848-2022-3-129-141 (in Russian).
