CC BY
281
УДК 611.81.013: 611.811.013
П. А. Зыкин, Е. И. Краснощекова, К. Н. Федосеева, Л. А. Ткаченко, А. А. Николаев,
И. Н. Покусаева, Т. Ю. Смолина
ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ КОРЫ ПОЛУШАРИЙ КОНЕЧНОГО МОЗГА ЧЕЛОВЕКА В ТЕЧЕНИЕ 16-20 НЕДЕЛЬ ГЕСТАЦИИ (ГИСТОЛОГИЧЕСКОЕ, ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)*
Введение. В последнее десятилетие в нашей стране отмечается неуклонное снижение показателей перинатальной и ранней неонатальной смертности. К сожалению, на этом фоне резко возрастает заболеваемость детей младшего возраста, это связано с тем, что благодаря современным методам выхаживания и интенсивной терапии увеличивается количество выживших новорожденных, родившихся с тяжелой перинатальной патологией и глубоконедоношенных. Одно из первых мест в структуре инвалидизации детей занимает гестационная патология ЦНС [7]. Вместе с тем современные, научно обоснованные технологии прогнозирования, диагностики и лечения врожденных нервно-психических заболеваний разработаны недостаточно. В первую очередь это связано с неполным знанием закономерностей пренатального развития мозга и прежде всего коры полушарий конечного мозга.
На ранних стадиях онтогенеза, в зависимости от того, на каком сроке гестации плод подвергается влиянию тератогенных факторов, риск развития той или иной патологии мозга будет различным. Перечень психоневрологических расстройств, обусловленных пренатальными повреждениями головного мозга, чрезвычайно широк, начиная с минимальной мозговой дисфункции и заканчивая тяжелыми формами детского церебрального паралича и аутизма [24, 41]. Представлением о массовом дисторофическом перерождении нейронов мозга, и прежде всего коры полушарий, как причине врожденной неврологической патологии, далеко не всегда можно объяснить подобные отклонения. Кроме широко известных и тщательно изученных причин такая патология может быть обусловлена иным, отличным от нормы, направлением развития неокортекса.
Начальным этапом становления коры полушарий конечного мозга является процесс формирования препластинки или примордиального плексиформного слоя [32]. На 7-8-й постовуляционной неделе у человека нейробласты корковой пластинки расщепляют препластинку на маргинальную зону и субпластинку [15, 48]. При этом маргинальную зону образуют реелин-позитивные клетки Кахаля-Ретциуса, а субпластинка состоит из реелин-негативных интерстициальных нейронов [31, 33, 34]. В дальнейшем маргинальная зона образует слой I дефинитивной коры, последовательные волны миграции нейробластов образуют закладку слоев корковой пластинки, субпластинка представляет собой эмбриональную структуру, которая присутствует только в развивающемся мозге млекопитающих [22, 29, 35, 36].
* Работа выполнена при финансовой поддержке РГНФ (грант № 07-06-00679а)
© П. А. Зыкин, Е. И. Краснощекова, К. Н. Федосеева и др., 2009
Клетки корковой пластинки, первыми мигрирующие из вентрикулярной зоны, являются закладкой «эфферентного» комплекса коры — кортикоспинальных, кортикотек-тальных, кортикобульбарных, кортикоталамических проекционных нейронов слоев V-VI [10, 23, 37, 38]. Нейробласты следующих генераций мигрируют из субвентрикуклярной зоны, формируя «ассоциативный» комплекс коры — слои ПЛП и IV [10]. Миграция нейро-бластов к поверхности коры происходит с помощью отростков радиальной глии, при этом известно, что реелин-позитивные клетки Кахаля-Ретциуса регулируют этот процесс [17, 40]. В мозге человека вплоть до 16-й недели гестации поперечник корковой пластинки расширяется именно за счет миграционных процессов, а дальнейшие этапы кортикогенеза связаны с процессами дифференцировки нейронов в ее составе [14].
С формированием мозга и обеспечением его функций связано более трети всех генов млекопитающих [2]. Для выяснения значения гена или кодируемого им белка в процессе кортикогенеза широко применяются методы постранскрипционного ген-сайленсинга, т. е. сравнение развития определенных типов нейронов у интактных и ноль-мутантных по изучаемому гену животных. Дифференцировка матричной зоны на вентрикулярную (VZ) и субвентрикулярную (SVZ) с выделением двух популяций нейробластов, которые в дальнейшем образуют классы проекционных и вставочных нейронов, регулируется Z-специфичным геном Otx1 и SVZ-специфичным геном Svet1 [21, 49]. Дифференциров-ка постмитотических нейронов коры также происходит в разное время и регулируется несколькими генами, что установлено в модельных экспериментах на животных с использованием нокаутных особей [20]. В частности, в мозге мыши проекции аксонов пирамидных нейронов к стволовым центрам, спинному мозгу и корковым территориям противоположного полушария регулируется генами Ctip2 и Fezl [13, 38].
В последнее десятилетие при изучении онтогенеза неокортекса млекопитающих пристальное внимание обращают на развитие и функцию субпластинки в его составе [41, 43, 44]. Субпластинка, обнаруженная в эмбриональной коре всех млекопитающих, в зависимости от длительности периода гестации и видовой специфичности претерпевает более или менее полную, генетически запрограммированную редукцию [31, 45, 47]. Нейроны этой структуры устанавливают первую систему связей с таламусом, которая отличается от зрелой отсутствием модальной специфичности [11, 30]. Повышенный интерес к изучению субпластинки обусловлен следующим: у плодов и новорожденных, перенесших гипоксию, генетически запрограммированный процесс гибели нейронов субпластинки не происходит, следствием чего являются последующая аномалия развития коры и, как результат, дефицит моторных, когнитивных функций, врожденные неврологические заболевания [12, 16, 19, 46]. Несмотря на широкий интерес к данной проблеме, этапы дифференцировки субпластинки в коре мозга человека изучены слабо, что во многом объясняется тем, что ее нейроны лишены нейрохимической специфичности [14, 25, 44].
В исследованиях, выполненных нами ранее, были выявлены определенные закономерности развития корковой пластинки и субпластинки височной области коры мозга человека в течение второго и третьего триместров гестации [5, 6]. Было показано, что по мере развития мозга происходит утолщение коры, причем в период с 16-й по 26-ю недели преимущественно за счет нижних слоев корковой пластинки, т. е. «эфферентного» комплекса, а с 27-й по 36-ю недели — за счет верхних, т. е. «ассоциативного» комплекса. В течение указанного периода наблюдается переход от эмбрионального расслоения коры к типичному, характерному для зрелого мозга. Для объективной оценки онтогенетических преобразований неокортекса был разработан количественный критерий дифференци-ровки субпластинки в его составе, а именно положительно коррелирующие показатели
изменения клеточной плотности наружной каймы корковой пластинки (слоя eII) и верхней зоны субпластинки (spj. Было высказано предположение, что дифференцировка «эфферентного» комплекса коры происходит в присутствии субпластинки и незначительно зависит от ее состояния. Слои II и IV, основная составляющая «ассоциативного» комплекса дефинитивной коры, начинают дифференцироваться усиленным темпом только после апоптоза нейронов субпластинки и опережают становление «эфферентного» комплекса начиная с 27-й недели гестации [4, 5]. Используя разработанный критерий, а также особенности соотношения клеток, иммунопозитивных к разным кальций-связывающим белкам, установили, что первичное проекционное поле 41-е, вторичное — 22-е и ассоциативное поле — 37-е достигают дефинитивного строения гетерохронно. На этом основании выдвинуто предположение, что повышенная уязвимость перечисленных корковых территорий и, следовательно, наибольшая вероятность возникновения патологий, при наличии повреждающих факторов, приходится для этих функционально различающихся и территориально разнесенных полей коры на разные сроки гестации [4, 6]. Кроме того, не исключено, что в составе коры «ассоциативный» и «эфферентный» комплексы, становление которых в разной степени зависит от элиминации нейронов субпластинки, проходят критические периоды пренатального онтогенеза в разное время. Принимая во внимание диагностическое значение структурных признаков, характеризующих последовательные этапы кортикогенеза, целью настоящей работы было изучение особенностей развития территориально разнесенных и функционально различающихся областей коры полушарий конечного мозга человека во втором триместре гестации.
Материал и методика исследования. Материалом исследования явились фронтальные срезы левого и правого полушарий мозга четырех плодов человека обоих полов в возрасте 16-20 недель гестации, всего 6 полушарий. При идентификации области исследования руководствовались цитоархитектоническими картами Г. И. Полякова [9] для мозга плодов разного срока гестации. Исследовался мозг плодов, которые по предварительному заключению патологоанатома не имели неврологической патологии.
Мозг фиксировали в 4%-м растворе параформальдегида на 0,1М фосфатном буфере, рН 7,4. Выделенные блоки коры заливали в парафин, полученные срезы толщиной 12 мкм окрашивали крезиловым фиолетовым по Нисслю, флуоресцентным красителем DAPI для клеточных ядер.
Иммуногистохимическая идентификация нейронов проводилась с использованием антител к структурному белку нейротрубочек МАР2. Использовали первичные моноклональные антитела мыши производства Sigma, клон HM2, вторичные антитела лошади против иммуноглобулина мыши (легкая и тяжелая цепь), коньюгированные с флуорес-цином (FITC) производства Vector Labs. Для снижения автофлуоресценции препаратов была проведена адаптация стандартного метода исследования, которая заключалась в предварительной обработке депарафинированных срезов 1 %-ным раствором хлорного железа. Далее препараты обрабатывали по стандартному протоколу и исследовали на конфокальном микроскопе Leica TCS SPE. FITC и DAPI обладают разными спектрами испускания и поглощения света. Использование лазеров с разной длиной волны позволило раздельно регистрировать эти флуорохромы: синюю окраску ядер DAPI и зеленые МАР2-позитивные нейроны.
Измеряли оптическую плотность отдельных цитоархитектонических слоев и по результатам строили графики. Проводили измерение толщины коры, количества МАР2-позитивных нейронов. При статистической обработке результатов измерения использовали критерий Стьюдента. Оценка значимости достоверных различий определялась прир < 0,05.
Результаты исследования. Исследование проведено на материале, охватывающем промежуток с 16-й по 20-ю недели гестации. В сравнительном плане изучались особенности развития неокортекса прецентральной, постцентральной и верхней височной извилин, которые являются корковыми центрами моторной (прецентральная), соматосенсорной (постцентральная) и слуховой (верхняя височная) систем зрелого мозга. Анатомически данные области коры характеризуются тем, что уже к 16-й неделе достаточно четко намечены закладки борозд (центральной, пре- и постцентральных, латеральной, верхней височной), которые отграничивают их от прилежащих корковых территорий.
При анализе препаратов мозга 16-17-недельных плодов, окрашенных по методу Ниссля, обнаружено, что кора всех исследованных областей мозга цитоархитектонически подразделяется на маргинальную зону (слой eI), корковую пластинку (ср) и субпластинку (sp). Корковая пластинка в этом возрасте не разделяется на слои. Формации препластинки удается выделить по признаку более высокой плотноклеточности верхней зоны субпластинки (spj, и сниженной клеточной плотности маргинальной зоны. При этом в верхней височной подобласти и в центральной части прецентральной извилины плотность верхней зоны субпластинки несколько выше, чем в остальных изученных областях коры, что подтверждают графики оптической плотности. Ширина коры во всех изученных областях варьировала в пределах от 510 ±12 до 545 ± 22 мкм.
Препараты, окрашенные DAPI, демонстрируют сходные c цитоархитектоническими характеристики коры во всех исследованных областях, т. е. на них также возможно выделение маргинальной зоны, корковой пластинки и субпластинки, которые различаются по плотности расположения ядер клеток в их составе. Анализ препаратов полушарий мозга 16-недельных плодов, обработанных иммуноцитохимически, свидетельствует об отсутствии МАР2-позитивных нейронов в корковой пластинке всех изученных областей.
В период с 18-й по 20-ю недели отмечено усложнение стратификации коры всех изученных областей. Строение поперечника коры в это время характеризуется следующими особенностями:
• маргинальная зона (слой eI) по-прежнему четко отделена от формаций корковой пластинки и отличается сравнительной редкоклеточностью;
• слой eII (наружный край корковой пластинки) дифференцируется четко, благодаря очень высокой плотности клеток;
• слой eIII по сравнению со слоем eII менее густоклеточный;
• середину поперечника корковой пластинки образует самый широкий в этот период онтогенеза слой eIV+eV, который, по сравнению с выше и ниже лежащими слоями, характеризуется небольшим повышением плотности клеток;
• слой eVI менее густоклеточен по сравнению со слоем eIV+eV и подлежащей субпластинкой;
• субпластинку можно дифференцировать от слоя eVI корковой пластинки, благодаря сравнительно высокой плотноклеточности ее верхней зоны spu (рис. 1).
Кора прецентральной и постцентральной извилин, не обнаруживая цитоархитекто-нических различий в дифференцировке поперечника корковой пластинки, неодинакова по толщине. Измеренная на фронтальных срезах мозга она имеет толщину 1100 ± 31 мкм в дорзо-латеральной части, 900 ± 27 мкм — в медиальной и 750 ± 14 мкм — в вентро-латеральной, ближе к стенке латеральной борозды.
Верхняя височная подобласть демонстрирует такой же характер стратификации коры, как те области, которые описаны выше, а ее ширина изменяется в каудо-ростральном
и вентро-латеральном направлениях. Наибольшую толщину имеет поперечник коры, образующей вентральную стенку латеральной борозды — 1200 ± 25 мкм на латеральной поверхности, в центральной части верхней височной извилины — 970 ± 31 мкм, в каудальной части — 860 ± 19 мкм.
Анализ препаратов, окрашенных DAPI, показал такую же закономерность в чередовании более и менее густоклеточных слоев коры, как при окраске по Нисслю во всех перечисленных областях.
Иммуногистохимическое исследование коры пре-, постцентральной и верхней височной извилин продемонстрировало наличие МАР2-позитивных нейронов, которые уверенно можно отнести к классу пирамидных (см. рис. 1).
В коре пре- и постцентральной извилин по количественному соотношению нейронов, принадлежащих разным размерным классам, по ширине зоны, которую они занимают в пределах слоя е1У+еУ, можно выделить три постепенно переходящие друг в друга области.
Рис. 1. Локализация МАР2-позитивных нейронов и цитоархитектоника коры прецентральной извилины мозга 18-недельного плода человека
а — фронтальный срез прецентральной извилины, окраска по Нисслю; б — распределение МАР2-позитивных нейронов по областям прецентральной извилины; в — цитоархитектоника областей прецентральной извилины и графики оптической плотности; FPv, FPm, FPs — цитоархитектонические области прецентральной извилины; еі, еІІ, еІІІ, еІУ+еУ, еУІ, SPu — слои коры. Масштабная линейка для гистологических изображений — 100 мкм.
Самая вентральная область коры, занимающая примерно 1/5 поверхности обеих извилин, содержит единичные иммунопозитивные клетки треугольной формы, у которых изредка прослеживается тонкий апикальный дендрит. В соответствии с цитоархитектони-ческой картой Г. И. Полякова [9] для мозга плодов человека в возрасте 18,5 недель гестации мы обозначили эти области как FPv для прецентральной и Рсу для постцентральной извилин. Поперечник зоны, занятой МАР2-позитивными клетками, составляет 193,8 мкм. Дифференцировка нейронов по размеру профильного поля показала, что их можно разделить на классы мелких (45-90 мкм2), средних (91-190 мкм2) и крупных (191-380 мкм2) клеток. При этом большинство МАР2-позитивных нейронов областей FPv и Рсу принадлежит к классу средних (рис. 2)
Медиальная область пре- и постцентральных извилин отличается заметным увеличением количества МАР2-позитивных нейронов и расширением зоны поперечника, которую они занимают в корковой пластинке до 249,3 мкм. Все иммунопозитивные нейроны являются пирамидными, их апикальные дендриты удается проследить вплоть до слоя еП. Анализ количества нейронов, относящихся к каждому из трех размерных классов показал, что по сравнению с областями FPv и Рсу возрастает число средних и крупных клеток. При этом если средние и мелкие клетки равномерно распределены по поперечнику зоны иммунопозитивных нейронов, то крупные приурочены только к ее внутренней части. В соответствии с цитоархитектонической картой Г. И. Полякова эти области обозначены как FPm в прецентальной и Рст в постценральной извилинах.
Корковая пластинка дорзальной части пре- и постцентральных извилин характеризуется наиболее широким поперечником зоны МАР2-позитивных нейронов (437,8 мкм), внутри которой формируются два отчетливо различимых уровня. Нижний уровень
437,8 мкм
180
160
140
120
100
80
60
40
20
Ширина зоны МАР2-позитивных клеток
Р„
Рст
Рс.
Рис. 2. Гистограмма распределения количества МАР2-позитивных нейронов разных размерных классов для областей Рсу, Рст, Рс. верхней височной коры мозга 18-недельного плода человека
Темно-серый — мелкие нейроны, светло-серый — средние нейроны, белый — крупные нейроны. Штриховкой отмечена доля клеток, расположенных в нижней половине слоя МАР2-позитивных нейронов. Сверху представлен график ширины слоя МАР2-позитивных нейронов для соответствующих областей.
0
образуют средние, крупные и очень небольшое количество мелких нейронов, а верхний — средние и мелкие пирамидные клетки. Причем крупные пирамиды присутствуют только на нижнем уровне, а их число заметно возрастает, по сравнению с областями, которые описаны выше. Два уровня клеток разделены промежутком со сниженной плотностью иммунопозитивных нейронов. В соответствии с цитоархитектонической картой Г. И. Полякова дорзальные области пре-центральной и постцентральной извилин обозначены как FPs и Рс. соответственно.
Анализ распределения МАР2-позитивных клеток в пределах верхней височной подобласти показал, что:
• на вентральной стенке верхней височной борозды такие нейроны, расположенные достаточно редко, лежат на одном уровне по внутренней границе слоя еГУ+еУ;
• постепенно, вдоль латеральной поверхности верхней височной извилины с переходом на дорзальную стенку латеральной борозды количество МАР2-позитивных клеток возрастает, при этом расширяется поперечник зоны, которую они образуют, с 250 до 450 мкм;
• в каудальных отделах верхней височной подобласти иммунопозитивные нейроны не обнаружены.
В соответствии с цитоархитектонической картой Г. И. Полякова для мозга плодов человека второго триместра гестации мы обозначили эти области как Т1У, Т1 и Та (рис. 3). Все иммунопозитивные клетки являются пирамидными, в соответствии с площадью профильного поля их можно отнести к одному из трех размерных классов.
Применение двух флуоресцентных красителей позволяет исследовать раздельно особенности цитоархитектоники (окраска DAPI, синий цвет) и распределение МАР2-позитивных нейронов (зеленый цвет) в одном и том же участке коры. Последующее совмещение таких изображений дает возможность локализовать МАР2-позитивные клетки в пределах определенного цитоархитектонического слоя (рис. 4). В результате было установлено, что в областях FPv и Рсу и Т1у иммунопозитивные пирамидные нейроны располагаются в нижней трети слоя еГУ+еУ. В областях FPs, Рс. и Та нижний уровень иммунопозитивных нейронов совпадает с внутренней границей слоя еГУ+еУ, а верхний проходит по наружной границе этого слоя. Области FPm и Рст и Т1 демонстрируют переходный от вентральных к дорзальным областям характер распределения иммунопозитивных клеток.
Обсуждение результатов исследований. Исследование развития неокортекса, проведенное на материале, охватывающем промежуток от 16-й до 20-й недели гестации, позволило выявить определенные закономерности кортикогенеза в этом периоде. Совокупность архитектонических признаков и структурно-функциональных показателей дифференцировки нейронов указывают на то, что в первые недели второго триместра, вплоть до 17-й, кора представляет собой единое целостное образование, в котором можно выделить корковую пластинку и формации препластинки (маргинальную зону, субпластинку). К середине триместра на 18-20-й неделях гестации происходит первичное расслоение корковой пластинки и намечается дифференцировка отдельных областей, коренным образом отличная от ареальной, известной для зрелого мозга. По-видимому, такое развитие коры отражает принцип радиарности, описанный Г. И. Поляковым [9], как характерный для кортикогенеза во втором триместре гестации.
Результаты, полученные при помощи комплексного использования флуоресцентного красителя клеточных ядер фАРГ) и иммуноцитохимического маркера (антител к белку МАР2), указывают на то, что цитоархитектоника коры в начальном периоде ее становления
Рис. 3. Локализация МАР2-позитивных нейронов и цитоархитектоника височной коры мозга
18-недельного плода человека а — фронтальный срез височной коры, окраска по Нисслю; б — распределение МАР2-позитивных нейронов по областям верхней височной подобласти; в — цитоархитектоника верхней височной подобласти и графики оптической плотности; FPV, FPm, FPS — цитоархитектонические области; еі, еІІ, еІІІ, еІУ+еУ, еУІ, SPU — слои коры. Масштабная линейка для гистологических изображений — 100 мкм.
определяется особенностями развития «эфферентного» комплекса, образованного рано созревающими пирамидными нейронами. В процессе развития все нейроны проходят стадию экспрессии белка МАР2, ассоциированного с микротрубочками цитоскелета [40]. Поскольку нейробласты очень слабо эксперессируют этот белок, иммуногистохимическое маркирование с использованием антител к МАР2 позволяет выявить относительно зрелые нейроны коры. По данным литературы, начало экспрессии этого белка приходится на стадию развития клетки, которая характеризуется усиленным ростом и формированием специфического рисунка дендритного древа, при этом белок обнаруживается только в соме, дендритах, но не в аксоне нейрона [18]. Экспрессия этого белка фактически маркирует усложнение организации нейронов в направлении дифференцировки морфотипа, и таким образом полученные в настоящем исследовании результаты указывают на опережающее, по сравнению с другими типами нейронов, созревание пирамидных клеток корковой пластинки, которые обнаружены в составе эмбрионального слоя еІУ+еУ.
В модельных экспериментах на животных установлено, что функциональная специализация пирамидных нейронов на кортикоспинальные, кортикотектальные,
Рис. 4. Микрофотография областей FPm и FPs прецентральной области коры мозга 18-недельного плода
человека
а — особенности цитоархитектоники, окраска DAPI; б — МАР2-иммуномозитивные нейроны; в — совмещение двух предыдущих микрофотографий, слева отмечены выделяемые слои. Масштабная линейка — 100 мкм.
кортикоталамические, кортикокортикальные регулируется несколькими генами. У животных, ноль-мутантных по какому-либо из них, нарушается нормальное формирование таких клеток и соответствующего цитоархитектонического слоя [20]. В свете этих данных, которые указывают на общие закономерности онтогенеза неокортекса, полученные нами результаты о трех размерных классах МАР2-позитивных нейронов, их специфической приуроченности к определенным уровням поперечника корковой пластинки можно интерпретировать как свидетельство гетерохронной дифференцировки функционально специализированных подтипов пирамидных клеток и соответствующих слоев коры. По-видимому, выделенные по этому признаку области прецентральной, постцентральной и верхней височной извилин, которые различаются как по количеству, так и по ширине зоны МАР2-позитивных пирамидных клеток, находятся на разных этапах пренатального становления.
В целом полученные результаты подтверждают высказанное ранее предположение, что «эфферентный» комплекс коры формируется в присутствии субпластинки, независимо от процессов ее элиминации [6]. Из этого следует, что критические периоды развития, характеризующиеся повышенной уязвимостью ткани к повреждающим антенатальным факторам приходятся для нейронов «эфферентного» и «ассоциативного» комплексов на разные сроки гестации. Как известно, в ходе онтогенеза зрелые нейроны имеют более узкую норму реакции и поэтому повышенно уязвимы по сравнению с нейробластами при наличии тератогенных факторов [3]. Эти данные подтверждены экспериментально. Пренатальная нормобарическая гипоксия, которой подвергаются эмбрионы крысы на 14-й день гестации, приводит к избирательной дегенерации крупных пирамидных нейронов в коре. Такое же воздействие, но на иных сроках развития подобного эффекта не дает [1].
Подводя итог обсуждению результатов исследования, можно предположить, что установленный факт раннего созревания пирамидных нейронов неокортекса мозга человека может иметь важное значение для понимания некоторых типов патогенеза коры. Селективная дегенерация пирамидных нейронов, которая наблюдается в некоторых случаях гипоксически-ишемической энцефалопатии, не исключено, что обусловлена воздействием повреждающих антенатальных факторов в течение второго триместра пренатального периода [49]. В свою очередь гибель клеток «эфферентного» комплекса коры с последующей дегенерацией их аксонов, которые формируют нисходящие кортикофугальные тракты, может приводить к такой распространенной патологии, как перивентрикулярная лейкомаляция белого вещества полушарий конечного мозга.
Выводы. 1. На протяжении 16-17-й недель гестации кора прецентральной, постцентральной и верхней височной извилин полушарий мозга человека имеет однородное строение с цитоархитектоническим выделением формаций препластинки (маргинальная зона, субпластинка) и корковой пластинки. 2. На протяжении 18-20-й недель гестации происходит первичное расслоение корковой пластинки и дифферен-цировка в пределах прецентральной, постцентральной и верхней височной извилин корковых областей, отличающихся по топографии от полей зрелого мозга. 3. Первичные процессы расслоения корковой пластинки и дифференцировки цитоархитектони-ческих областей связаны с созреванием и дифференцировкой пирамидных нейронов, которые возможно визуализировать по экспрессии структурного цитоплазматического белка MAP2.
Литература
1. Васильев Д. С. Формирование конечного мозга крыс после нарушения эмбрионального развития, вызванного пренатальной гипоксией: автореф. дис. ... канд. биол. наук. СПб., 2007. 24 с.
2. Дыгало Н. Н. Методология анализа молекулярно-генетических основ физиологии мозга — функциональная нейрогеномика // Успехи физиологических наук. 2007. Т. 38, № 1. С. 3-13.
3. Жаботинский Ю. М. Нормальная и патологическая морфология нейрона. Л., 1965.
4. Краснощекова Е. И., Смирнов А. Г., Иванов Д. О., Иовлева Н. Н., Мануйлова С. В, Кощав-цев А. Г. Медико-биологические проблемы прогнозирования и диагностики гестационной патологии мозга плода человека // Материалы конгресса «Здоровье нации — проблемы демографии». М., 2006. С.109-111.
5. Краснощекова Е. И., Федосеева К. Н., Самарина А. С., Смолина Т. Ю. Пренатальный онтогенез височной области коры мозга человека // Рос. физиол. журн. 2007. № 7. С. 762-768.
6. Краснощекова Е. И., Федосеева К. Н., Самарина А. С., Смолина Т. Ю. Развитие височной области коры мозга человека в средний и поздний периоды пренатального онтогенеза // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 3. 2007. Вып. 3. С. 108-116.
7. Пальчик А. Б. Эволюционная неврология. СПб., 2002.
8. Пальчик А. Б., Шабалов Н. П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. М., 2006.
9. Поляков Г. И. Ранний и средний онтогенез коры большого мозга человека. М., 1937.
10. Abdel-Mannan O., Cheung1 A. F. P., Molnar Z. Evolution of cortical neurogenesis // Brain Research Bulletin. 2008. Vol. 75. P. 398-404.
11. Allendoerfer K. L., Shatz C. J. The subplate, a transient neocortical structure: its role in the development of connections between thalamus and cortex // Annu. Rev. Neurosci. 1994. N 17. P. 185-218.
12. Andres M., Veronique M., Andre V M., Nguyen S. Human cortical dysplasia and epilepsy: an ontogenetic hypothesis based on volumetric MRI and NeuN neuronal density and size measurements // Cerebral Cortex. 2005. Vol. 15, N 2. P. 194-210.
13. Arlotta P., Molyneaux B. J., Chen J., Inoue J., Kominami R., Macklis J. D. Neuronal Subtype-Specific Genes that Control Corticospinal Motor Neuron Development In Vivo // Neuron. 2005. Vol. 45, N 20. P. 207-221.
14. Bayatti N., Moss J. A., Sun Li, Ambrose P., Ward J. F H., Lindsay S., Clowry G. J. A Molecular Neuroanatomical Study of the Developing Human Neocortex from 8 to 17 Postconceptional Weeks Revealing the Early Differentiation of the Subplate and Subventricular Zone / Epub ahead of print. Apr. 25. 2008.
15. Bayer S. A., Altman J. Development of layer I and the subplate in the rat neocortex // Exp Neurol. 1990. Vol. 107, N 1. C.48-62.
16. Cepeda C., Andre V M., Levine M. S., Salamon N., Miyata H., Vinters H. V., Mathern G. W. Epi-leptogenesis in pediatric cortical dysplasia: The dysmature cerebral developmental hypothesis // Epilepsy and Behavior. 2006, N 9. P. 219-235.
17. Cheung A. F. P., Pollen A. A., Tavare A., DeProto J., Molnar Z. Comparative aspects of cortical neurogenesis in vertebrates // J. Anat. 2007. Vol. 211. P. 164-176.
18. Dehmelt L., Halpain S. The MAP2/Tau family of microtubule-associated proteins // Genome Biology. 2004. Vol. 6, N 1. P. 1-10.
19. Eastwood S. L., Harrison P. J. Interstitial white matter neuron density in the dorsolateral prefrontal cortex and parahippocampal gyrus in schizophrenia// Schizophrenia Research. 2005. Vol. 79. P. 181-188.
20. Fishell G., Hanashima C. Pyramidal Neurons Grow Up and Change Their Mind // Neuron. 2008. Vol. 57, N 7. P. 333-337.
21. Frantz G. D., Weimann J. M., Levin M. E., McConnell S. K. Otx1 and Otx2 define layers and regions in developing cerebral cortex and cerebellum // J. Neurosci. 1994. Vol. 14. P. 5725-5740.
22. Ghosh A., Antonini A., McCornell S. K., Schatz C. J. Requirement for subplate neurons in the formation of thalamocortical connections // Nature. 1990. Vol. 347. P. 179-181.
23. Haubensak W., Attardo A., Denk W., Huttner W. B. Neurons arise in the basal neuroepithelium of the early mammalian telencephalon: a major site of neurogenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101. P. 3196-3201.
24. Hutsler J., Love T., ZhangH. Histological and Magnetic Resonance Imaging Assessment of Cortical Layering and Thickness in Autism Spectrum Disorders // Biol. Psychiatry. 2007. Vol. 61. P. 449-457.
25. Innocenti G. M., Price D. J. Exuberance in the development of cortical networks // Neurosci. 2005. Vol. 6. P. 955-965.
26. Jones E. G. Viewpoint: the core and matrix of thalamic organization // Neurosci. 1998. Vol. 85. P. 238-261.
27. Jones E. G. The thalamic matrix and thalamocortical synchrony // TINS. 2001. Vol. 24. P. 595-601.
28. Kanold P. O., Shatz C. J. Subplate neurons regulate maturation of cortical inhibition and outcome of ocular dominance plasticity // Neuron. 2006. Vol. 51, N 7. P. 627-638.
29. Kostovic I., Rakic P. Developmental history of the transient subplate zone in the visual and somatosensory cortex of the macaque monkey and human brain // J. Comp. Neurol. 1990. Vol. 297, N 3. P. 441-470.
30. Lopez-Bendito G., Molnar Z. Thalamocortical development: how we are going to get there // Neurosci. 2003. Vol. 4. P. 276-289.
31. Luskin M. L., Shatz C. J. Studies of the earliest generated cells of the cat’s visual cortex: Cogeneration of subplate and marginal zones // J. Neurosci. 1985. Vol. 5. P. 1062-1075.
32. Marin-Padilla M. Early prenatal ontogenesis of the cerebral cortex (neocortex) of the cat (Felis
domestica). A Golgi study // Z. Anat. Entwickl-Gesch. 1971. Vol. 134. P. 117-145.
33. Marin-Padilla M. Cajal-Retzius cells and the development of the neocortex // Trends Neurosci.
1998. Vol. 21. P. 64-71.
34. Meyer G., Schaaps J. P., Moreau L., Goffinet A. M. Embryonic and early fetal development of the human neocortex // J. Neurosci. 2000. Vol. 20. P. 1858-1868.
35. McQuillen P. S., Sheldon R. A., Shatz C. J., Ferriero D. M. Selective vulnerability of subplate neurons after early neonatal hypoxia-ischemia // J. Neurosci. 2003. Vol. 23. P. 3308-3315.
36. McQuillen P. S., Ferriero D. M. Perinatal Subplate Neuron Injury: Implications for Cortical Development and Plasticity // Brain Pathol. 2005. Vol. 15. P. 250-260.
37. Molyneaux B. J., Arlotta P., Menezes J. R., Macklis J. D. Neuronal subtype specification in the
cerebral cortex // Nat. Rev. Neurosci. 2007. Vol. 8. P. 427-437.
38. Molyneaux B. J., Paola A., Hirata T., Hibi M., Macklis J. D. Fezl Is Required for the Birth and
Specification of Corticospinal Motor Neurons // Neuron. 2005. Vol. 47, N 15. P. 817-831.
39. Moore J. K., Linthicum F. H. Auditory system // The human nervous system. New York, 2006. P. 1241-1279.
40. Nomura T., Takahashi M., Hara Y., Osumi N. Patterns of Neurogenesis and Amplitude of Reelin Expression Are Essential for Making a Mammalian-Type Cortex // PLoS ONE. 2008. Vol. 3, N 1. a.1454. P. 1-11.
41. Perkins L., Hughes E., Srinivasan L., Allsop J., Glover A., Kumar S., Fisk N., Rutherford M. Exploring cortical subplate evolution using magnetic resonance imaging of the fetal brain // Dev Neurosci. 2008. Vol. 30. P. 211-220.
42. Panda D., Samuel J., Massie M., Feinstein S., Wilson L. Differential regulation of microtubule dynamics by three- and four-repeat tau: Implications for the onset of neurodegenerative disease // PNAS. 2003. Vol. 100, N 5. P. 9548-9553.
43. Rajakumar B., Chang J., Rajakumar R. Disrupted development of thalamocortical fibres leads to imbalance in excitation: inhibition ratio in adult cerebral cortex // Int. J. Dev. Neuroscience. 2006. Vol. 24. P. 495-603.
44. Rakic P. A century of progress in corticoneurogenesis: from silver Impregnation to genetic engineering // Cerebral Cortex. 2006. Vol. 16. P. 3-17.
45. Rakic S., Davis C., Molnar Z., Nikolic M., Parnavelas J. Role of p35/Cdk5 in preplate splitting in the developing cerebral cortex // Cerebral Cortex. 2006. Vol. 16. P. 35-45.
46. Reep R. L. Cortical layer VII and persistent subplate cells in mammalian brains // Brain Behav. Evol. 2000. Vol. 56, N 4. P. 212-234.
47. Sbarbati A., Pizzini F., Fabene P., Nicolato E., Marzola P., Calderan L., Simonati A., Longo L., Os-culati A., Beltramello A. Cerebral cortex three-dimensional profiling in human fetuses by magnetic resonance imaging// J. Anat. 2004. Vol. 204. P. 465-474.
48. Shatz C. J., Chun J. J. M., Luskin M. B. The role of the subplate in the development of the mammalian telencephalon // Cerebral cortex. 1988. Vol. 7. P. 35-58.
49. Smart I. H. M., Dehay C., GiroudP., BerlandM., Kennedy H. Unique morphological features of the proliferative zones and postmitotic compartments of the neural epithelium giving rise to striate and extrastriate cortex in the monkey // Cerebral Cortex. 2002. Vol. 12. P. 37-53.
50. Tarabykin V., Stoykova A., Usman N., Gruss P. Cortical upper layer neurons derive from the subven-tricular zone as indicated by Svet1 gene expression// Development. 2001. Vol. 28. P. 1983-1993.
